专利名称：作为n-achr的胆碱能配体用于治疗精神病和神经变性疾病的[(1h-吲哚-5基)-杂芳氧基 ...的制作方法
作为N-ACHR的胆碱能配体用于治疗精神病和神经变性疾病的(1H-丐I咮 -5-基)-杂芳氧基1-(1-氮杂-二环[3.3.11壬烷本发明涉及新的1-氮杂-二环壬烷衍生物、其制备方法、其作为药物的 用途和含有它们的药物组合物。更具体而言，本发明的第一方面提供了游离碱形式或酸加成盐形式的 式(I)化合物其中X是氢或羟基，且 Y是以下基团之一:<formula>formula see original document page 5</formula>本发明的优选化合物是下式所示的(4S，5R)-4-[5-(lH-吲哚-5-基)-嘧啶 -2-基氧基1-1-氮杂-二环[3.3.1壬烷。(II)本发明的另 一优选化合物是下式所示的S-口-[(4S，5R)-(l-氮杂-二环 [3.3.1壬-4-基)氧基-嘧咬-5-基}-1，3-二氢-丐|哚-2-酮。本发明的另 一优选化合物是下式所示的(4S，5R)-4-[6-(lH-吲咮-5-基)-吡啶-3-基氧基卜1-氮杂-二环[3.3.1壬烷。<formula>formula see original document page 6</formula>本发明的另 一优选化合物是下式所示的(4S，5R)-4-[5-(lH-吲哚-吡啶-2-基氧基-l-氮杂-二环[3.3.1壬烷。-基)-本发明的另 一优选化合物是下式所示的(4S，5R)-4-[6-(lH-吲哚-5-基)-钛溱-3-基氧基小氮杂-二环[3,3.1壬烷。<formula>formula see original document page 6</formula>本发明的另一优选化合物是下式所示的5-(6-[(4S,5R)-(l-氮杂-二环 [3.3.1壬-4-基)氧基-峻溱-3-基}-1，3-二氢-丐1哚-2-酮。<formula>formula see original document page 7</formula>(vii)式(I)化合物以游离形式或酸加成盐形式存在。在本说明书中，若非另 外说明，诸如"式(I)化合物"等语言应理解为包含任何形式的化合物，例如 游离碱形式或酸加成盐形式的化合物。也包括不适用于药学用途但可用于 例如分离或纯化式(I)化合物的盐例如苦味酸盐或高氯酸盐。治疗应用仅仅 使用可药用盐或游离化合物(在可以以药物制剂形式应用的情况下)，因此 优选这些形式。式(I)化合物可以以各种异构体的形式存在，例如酮-烯醇互变异构体。 在本说明书中，若非另外说明，诸如"式(I)化合物，，等语言应理解为包含任 何形式的化合物，例如酮式或烯醇式化合物或它们的任何混合物。当复数形式用于化合物、盐等时，应理解为意在包括单数化合物、盐等。本发明的另 一方面提供式(I)化合物的制备方法。第一种方法包含以下步骤 i)使其中Y具有上述定义，z是离去基团例如Cl、 Br、 I、曱苯磺酸酯的式 (IX)的化合物与其中R是H、d-C4烷基或两个RO和与其连接的B —起表示杂环基团、 X具有上述定义的式(X)化合物反应，和 ii)回收所得的式(I)化合物。第二种方法包含以下步骤 i)使式(XI)化合物<formula>formula see original document page 8</formula>N (XI) 与其中X和Y具有上述定义且PG是适当的保护基团的式(XII)化合物反 应，ii) 随后将所得化合物去保护，和iii) 回收游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物。当Y是3-吡"定基时，该方法特别合适。原料是已知的或可通过熟知的方法获得。原料的合成描述于例如GB 123456中，该文献引入本文作为参考。以下考虑事项适用于上述的各个反应步骤 a)原料中的一个或多个官能团例如羧基、羟基、氨基或巯基可能需要使用 保护基团保护。使用的保护基团可能已经存在于前体中并且应能保护相关 官能团使之不发生不期望的副反应，例如酰化反应、酯化反应、醚化反应、 氧化反应、溶剂分解反应和类似反应。保护基团的特征之一是容易被除去 而不伴随不期望的副反应，例如通过溶剂分解反应、还原反应、光解反应 或通过酶的作用例如在与生理条件相似的条件下通过酶的作用除去，而且 其不存在于终产物中。本领域技术人员已知或可以容易地确定本文以上或 以下提及的反应中适合使用的保护基团。通过这种保护基团保护官能团、 保护基团本身及其除去反应描述于例如标准参考工具书中例如J. F. W. McOmie， "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973， T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981， "The Peptides";第3巻(编者E. Gross和J. Meienhofer)， Academic Press, London and New York 1981，(XII)"Methoden der organischen Chemie"(有机化学方法)，Houben Weyl，第4 版，第15/I巻,Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974， H.-D. Jakubke和H. Jescheit， "AminosSuren, Peptide, Proteine"(氨基酸、肽、蛋白质)，Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982， 以及Jochen Lehmann， "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (糖化学单糖及衍生物)，Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974。b) 酸加成盐可以根据已知的方法从游离碱制备，反之亦然。或者可以使用 旋光纯的原料。适用于本发明的酸加成盐包括例如盐酸盐。c) 立体异构体的混合物例如非对映体的混合物可以根据本身已知的方式、 通过适当的拆分方法拆分为相应的异构体。例如可通过分级结晶法、色谱 法、溶剂分配法和相似方法将非对映体混合物拆分为单个的非对映体。可 以在原料化合物水平或对式(I)化合物本身进行拆分。可通过形成非对映体 盐拆分对映体(例如与对映体纯的手性酸形成盐)或通过色谱法例如使用带 有手性配体的色i普底物的HPLC进行拆分。或者可使用旋光纯的原料。d) 适用于上述内容的稀释剂尤其包括惰性有机溶剂。具体而言包括脂族、 脂环族或芳族溶剂，任选卣代的烃例如石油精、苯、曱苯、二甲苯、氯苯、 二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯曱烷、氯仿、四氯化碳；醚类例如 二乙醚、二异丙醚、二恶烷、四氢呋喃或乙二醇二曱醚或乙二醇二乙醚； 酮类例如丙酮、丁酮或甲基异丁基酮；腈类例如乙腈、丙腈或丁腈；酰胺 例如N，N-二曱基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基-吡咯酮或六甲基磷酸三酰胺；酯类例如乙酸曱酯或乙酸乙酯、亚砜例如二 甲亚砜、醇类例如曱醇、乙醇、正丙醇或异丙醇、乙二醇一曱醚、乙二醇 一乙醚、二乙二醇一甲醚、二乙二醇一乙醚。另外，可以使用稀释剂的混 合物。取决于原料、反应条件和辅剂，也可以使用水或含水稀释剂。还可 以使用 一种原料同时作为稀释剂。e) 反应温度的变化范围很大。 一般而言，反应在0。C和150。C之间进行， 优选在10°C至120°C下进行。去质子化反应可在相对宽的温度范围内进 行。 一般而言，去质子化在-150。C至+50。C之间进行，优选在-75。C至0。C 之间进行。f) 反应通常在大气压下进行，但是本发明的方法可在升高或降低的压力下 进行， 一般而言在0.1巴至10巴之间进行。g) 原料用量通常为接近等摩尔量。但是可使用相对大大过量的 一种组分。 反应通常在适合的稀释剂中在反应辅剂的存在下进行，反应混合物通常在 所要求的温度下搅拌几个小时。质，因此可用作药物。因此，发现本发明化合物是nAChR的胆碱能配体。此外，本发明的优 选化合物具有oc7-nAChR选择性活性。本发明的化合物可以是该受体的激 动剂、部分激动剂、拮抗剂或别构调节剂。由于本发明化合物的药理学特征，预期其可用于治疗多种疾病或病症， 例如CNS相关疾病、PNS相关疾病、炎症相关疾病、疼痛和滥用4匕学药品 导致的停药综合征。CNS相关疾病或病症包括广泛焦虑症、认知障碍、学 习和记忆缺陷和功能障碍、阿尔茨海默病(AD)、前驱型AD、老年轻度认知 损伤(MCI)、健忘性MCI、年龄相关性记忆损伤、注意力缺陷和多动症 (ADHD)、帕金森病、亨廷顿病、ALS、朊病毒性神经变性性病症例如克雅 二氏病和库鲁病、抽动秽语综合征、精神病、抑郁和抑郁性病症、躁狂、 躁郁症、精神分裂症、精神分裂症中的认知缺陷、强迫症、惊恐病症、进食病症、嗜睡病、伤害性知觉、AIDS-痴呆、老年痴呆、年龄相关性轻度 认知功能障碍、孤独症、诵读困难、迟发性运动障碍、癫痫和惊厥病症、 创伤后精神紧张病症、暂时性缺氧症、假性痴呆、经前期综合征、晚黄体 期综合征、慢性疲劳综合征和时差综合征。此外，本发明化合物还可用于 治疗内分泌病症例如曱状腺毒症、嗜铬细胞瘤、高血压和心律不齐以及心 绞痛、活动过度、早泄和勃起困难。此外，本发明化合物还可用于治疗炎 性病症(Wang等，Nature 2003， 421, 384; de Jonge等，Nature Immunology 2005， 6， 844; Saeed等，JEM 2005， 7， 1113)、包括炎性皮肤病症、类风湿性 关节炎、术后肠梗阻、克罗恩病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、败血病、纤 维肌痛、胰腺炎和腹泻在内的疾病或病症。本发明的化合物还可用于治疗 成瘾性药品例如海洛因、可卡因、烟草、尼古丁、阿片制剂、苯二氮革类 和酒精停用造成的停药综合征。最后，本发明化合物可用于治疗疼痛例如 偏头痛、术后疼痛、幻肢痛或与癌症有关的疼痛。所述疼痛可包4舌炎性或 神经病性疼痛、中枢性疼痛、慢性头痛、糖尿病性神经病相关疼痛、治疗 后神经痛或外周神经损伤性疼痛。此外，可以治疗的变性性眼病包括可能直接或间接涉及视网膜细胞变 性的眼病，包括一般性缺血性视网膜病、前房缺血性视神经病、各种形式 的视神经炎、干性和湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)(千性AMD)(湿性 AMD)、糖尿病性视网膜病、黄斑嚢样水肿(CME)、视网膜脱落、色素性 视网膜炎、Stargardt病、Best氏卵黄样视网膜变性、Leber氏先天性黑朦症 以及其它遗传性视网膜变性、病理学近视、早产儿视网膜病和Leber氏遗传 性坤申经病。已发现包含至少一种烟碱a7受体激动剂和至少一种选自于下组化合 物的组合在治疗精神病症中的作用大于组合药物的累加作用(a)常规抗精 神病药物，和(b)非典型抗精神病药物。具体而言，本文公开的组合可用于 治疗单独使用组合中单个成分进行单一治疗没有疗效的精神分裂症。因此，本发明涉及一种用于同时、分别或先后使用的组合，例如组合 制剂或药物组合物，其包含至少 一种烟碱a7受体激动剂和至少 一种选自于下组化合物的化合物并任选地包含至少一种可药用载体(a)常规抗精神病 药物，和(b)非典型抗精神病药物，其中活性成分在每种情况中以游离形式 或可药用盐的形式存在。本文使用的术语"精神病症，，包括但不限于精神分裂症、焦虑症、抑郁 和双极情感障碍。优选用本发明所公开的组合治疗的精神病症是精神分裂 症，更优选是单独使用组合中单个成分进行单一治疗没有疗效的精神分裂 症。本文使用的术语"常规抗精神病药物"包括但不限于氟哌啶醇、氟奋乃 静、替沃塞吨和氟哌噻吨。本文使用的术语"非典型抗精神病药物"包括但不限于氯氮平、利哌利 酮、奥氮平、会》危平、齐拉西酮和阿立哌唑。另一方面，本发明的化合物可用作诊断剂和/或PET配体，例如用于鉴 别和定位各组织内的烟碱受体。用同位素适当标记的本发明的活性剂显示 出有价值的性质，可作为组织病理学标记剂、成4象剂和/或生物标志，下文 称之为"标志"，用于选择性标记nAChR。更具体而言，本发明的活性剂可 作为标志用于在体外或体内标记a7nAChR受体。具体而言，用同位素适当 标记的本发明化合物可用作PET标志。这种PET标志用一个或多个选自于 "C、 13N、 150、 "F的原子标记。因此，本发明的活性剂可用于例如测定作用于nAChR的药物对受体的 占有水平，或用于诊断由于nAChR不平衡或功能障碍引起的疾病，以及用 于监测这种疾病药物治疗的有效性。根据上述内容，本发明提供用作神经成像标志的本发明的活性剂。在另一方面，本发明提供一种用于在体内和体外标记涉及nAChR的脑 和外周神经系统结构的组合物，其包含本发明的活性剂。在另 一方面，本发明提供一种在体内和体外标记涉及nAChR的脑和外 周神经系统结构的方法，其包括使脑组织与本发明的活性剂接触。本发明的方法还进一步包括旨在确定本发明活性剂是否标记了目标结 构的步骤。所述的额外步骤可通过使用正电子发射断层照相术(PET)或单光子发射计算机断层照相术(SPECT)观察目标结构来进行，或者4吏用任何 可检测放射性辐射的装置进行。具体而言，本发明的活性剂是a7烟碱乙酰胆碱受体(ocnAChRa7)激动剂。在功能分析中，本发明的活性剂显示对nAChR a7具有高度亲和力， 如以下试验所示a) 对nAChR a7亲和力的功能分析使用稳定表达nAChR a7的大鼠垂体细 胞系进行。简言之，实验前72小时将重组表达nAChRa7的GH3细胞接 种于黑色96孔板上，在37°C下、在湿润气氛中培养(5 % C02/95 %空气)。 实验当日，轻敲平板移出培养基，在2.5111]\1丙磺舒(Sigma)的存在下，用 100pl含有荧光钙敏感染料的生长培养基替换。将细胞在37。C下、在湿润 气氛中培养(5%(:02/95%空气)1小时。轻敲平板移出过量的Fluo-4，用 Hepes緩沖盐溶液(单位mM: NaCl 130， KC1 5.4， CaCl2 2， MgS04 0.8， NaH2PO40.9,葡萄糖25， Hepes 20， pH 7.4; HBS)洗涤两次，适当时，加入 100 ]Ld含有拮抗剂的HBS。在拮抗剂的存在下培养3到5分钟。然后将平 板置于成像读板器中，记录荧光信号。该分析中，本发明的化合物的pEC50 值为约5至约9。该试验中优选部分激动剂或高效激动剂。b) 为评价本发明化合物对人神经元nAChR a4(32的拮抗活性，使用稳定表 达人a4P2亚型的人上皮细胞系进行类似的功能分析(Michelmore等， Na呵n-Schmiedeberg，s Arch. Pharmacol. (2002) 366， 235)。在该分析中， 本发明的优选化合物显示对nAChR oc7亚型具有选择性。c) 为评价本发明化合物对"神经节亚型"(oc3p4)、肌肉型烟碱受体(aipiy5) 和5-HT3受体的拮抗活性，使用稳定表达人神经节亚型的人上皮细胞系、 内源性表达人肌肉型烟碱受体的细胞系或内源性表达鼠5-HT3受体的细胞 系(Michelmore等，Naunyn-Schmiedeberg，s Arch. Pharmacol. (2002) 366,235)进行以上a)项下所述的功能分析。特别优选对a3p4 nAChR、肌肉型 烟碱受体以及5-HT3受体活性很小或没有活性的化合物。在S. Leonard等在Schizophrenia Bulletin 22， 431-445 (1996)中描述的 显示感觉门控缺陷的小鼠模型(DBA/2-小鼠)中，本发明的化合物在约10至 约40 的浓度下显著诱导了感觉门控。本发明的化合物在啮齿动物注意力试验(Robbins， J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. (2001) 13， 326-35)、即5选择系列反应时间试验(5-CSRTT) 中显示可加强注意力。在该试验中，大鼠必须观察带有5个孔的墙壁，当 有光在其中一个孔闪烁时，大鼠必须在5秒钟内作出反应将鼻子深入正确 的孔中才能接受一块食物的奖励，食物奖励通过对面墙壁上的喂食器提供。本发明的化合物在小鼠和大鼠的社交识别和目标识别试验中显示具有 学习/记忆增强作用(Ennaceur and Delacour， Behav. Brain Res. (1988) 31， 47-59)。因此，本发明的化合物可用于预防和治疗(包括减轻和预防)各种病症， 特别是上述病症。nAChRot7激动剂在神经变性中的用途在文献中有报道， 例如Wang等，J. Biol. Chem. 275， 5626-5632 (2000)。对于以上病症和其它病症的治疗，本发明化合物(活性成分)的适宜剂量 当然会取决于例如宿主、给药方式和待治疗病症的性质和严重程度以及所用 的具体本发明化合物的效力。例如所需活性成分的量可根据已知的体内或体 外技术测定，测定具体活性成分的血浆浓度保持在对于某治疗效果而言可接 受水平的时间长度。 一般而言，在动物中获得满意效果的口服剂量为每日约 0.01至约30.0 mg/kg。对于人类，每日口服剂量为约0.7至约1400 mg/天， 例如约50至200 mg (70 kg的人)，每日方便地施用一次或分为最多每日4 次施用，或者以緩释的形式施用。口服剂型适当地含有约1.75或2.0至约700 或1400 mg的本发明4匕合物，其与适当的可药用稀释剂或载体混合。药物组合物含有例如约0.1 %至约99.9 %、优选约20 %至约60 %的 活性成分。包含本发明化合物的组合物的实例包括例如固体*体、水溶液，例如含有助溶剂的水溶液、微乳和混悬液，例如其中含有0.1至1 %例如0.5 % 的式(I)化合物的盐或式(I)化合物的游离形式。所述组合物的pH可以使用合 适的緩冲剂緩沖至例如3.5至9.5的范围内，例如pH4.5。本发明的化合物也可以在商业上用作科研用化学品。对于本发明的应用，式(I)化合物和/或其可药用盐可以作为单一活性剂 施用或与一种或多种式(I)的其它活性剂和/或其可药用盐组合施用或者与 通常用于治疗本文所述的病症或其它病症的其它活性剂组合施用，施用形 式可以是任何常规形式例如口服例如以片剂、胶嚢剂、或经鼻喷雾剂的形 式施用，或者经非胃肠方式以例如注射溶液剂或混悬剂的形式施用。这种 组合中使用的其它活性剂优选选自于苯二氮革类、选择性血清素再摄取抑 制剂(SSRI)、选择性血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、常规抗 精神病药物、非典型抗精神病药物、丁螺环酮、卡马西平、奥卡西平、加巴喷丁和普加巴^木。适用于本发明的SSRI特别选自于氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、帕罗 西丁、西酞普兰和依他普伦。适合于本发明的SNRI特别选自于文拉法新 和度洛西汀。本文使用的术语"苯二氮革类"包括但不限于氯硝西泮、地西 泮和劳拉西泮。本文使用的术语"常规抗精神病药物"包括但不限于氟哌啶 醇、氟奋乃静、替沃塞吨和氟哌瘗吨。本文使用的术语"非典型抗精神病药 物，，包括但不限于氯氮平、利哌利酮、奥氮平、会硫平、齐拉西酮和阿立哌 峻。丁螺环酮可以以游离形式或盐形式例如盐酸盐形式例如以商标名 BusparTM或BesparTM上市的形式施用。可以如US 3,717,634中所述制备和 施用。氟西汀可以以例如以商标名ProzacTM上市的盐酸盐形式施用。可以 如CA 2002182所述制备和施用。帕罗西丁((3S，4R)-3-[(l，3-苯并间二氧杂 环戊烯-5-基氧基)曱基-4-(4-氟苯基)哌咬)可以以例如以商标名PaxiFM上 市的形式施用。可以如US 3,912,743所述制备和施用。舍曲林可以以例如 以商标名ZoloftTM上市的形式施用。可以如US 4,536,518所述制备和施用。氯贿西泮可以以例如以商标名AntelepsinTM上市的形式施用。地西浮可以 以例如以商标名Diazepam DesitinTM上市的形式施用。劳拉西泮可以以例 如以商标名TavorTM上市的营销形式施用。西酞普兰可以以例如以商标名 CipramiFM上市的氢溴酸盐的形式施用。依他普伦可以以例如以商标名 CipralexTM上市的形式施用。可以如AU623144所述制备和施用。文拉法 新可以以例如以商标名TrevilorTM上市的形式施用。度洛西汀可以以例如 以商标名CymbaltaTM上市的形式施用。可以如CA 1302421所述制备和施 用。卡马西平可以以例如以商标名TegretaFM或TegretoFM上市的形式施 用。奥卡西平可以以例如以商标名TrileptaFM上市的形式施用。奥卡西平 在文献中是熟知的[参见，例如Schuetz H.等，Xenobiotica (GB)， 16(8)， 769-778(1986)。加巴喷丁可以以例如以商标名NeurontinTM上市的形式施 用。氟P底咬醇可以以例如以商标名HaloperidolSTADATM上市的形式施用。 氟奋乃静可以以例如以商标名ProlixinTM上市的二盐酸盐的形式施用。替 沃瘗吨可以以例如以商标名NavaneTM上市的形式施用。可以如US 3,310,553所述制备。氟旅噢p屯可以以例如以商标名EmergiFM上市的例如 二盐酸盐的形式施用，或者可以以例如以商标名D印ixoFM上市的癸酸盐的 形式施用。可以如BP 925,538所述制备。氯氮平可以以例如以商标名 LeponexTM上市的形式施用。可以如US 3,539,573所述制备。利嗛利酮可 以以例如以商标名RisperdaFM上市的形式施用。奥氮平可以以例如以商标 名ZyprexaTM上市的形式施用。会石克平可以以例如以商标名SeroqueFM上 市的形式施用。齐拉西酮可以以例如以商标名GeodonTM上市的形式施用。 可以如GB 281,309所述制备。阿立嗛喳可以以例如以商标名AbilifyTM上 市的形式施用。可以如US 5,006,528所述制备。以编码号码、非专利名或商标名表示的活性成分的结构可以从实际版 本的标准一览表"默克索引，，或从数据库例如国际专利(例如IMS世界公开 专利)中找到。其相应的内容引入本文作为参考。本领域任何技术人员完全 能够根据这些参考文献识别活性成分，同样能够生产并根据标准体内和体 外试验模型测试药学适应征和性质。对于组合，本发明的用于将组合中的各组分分别施用的药物组合物和/ 或用于以固定组合施用的药物组合物，即包含至少两种组合组分的单一盖 仑组合物可以根据本身已知的方法制备，所述药物组合物适合于经肠道施 用，例如口服或经直肠施用，以及经非胃肠途径施用于哺乳动物、包括人 类，其包含治疗有效量的至少一种单独的药理学活性组合组分或与一种或 多种可药用载体组合，特别是与适合于经肠道或非肠道途径施用的载体组 合。当所使用的组合组分以市售的形式作为单一药物应用时，若非本文另 外说明，则其剂量和施用方式可以根据各市售药物中提供的包装说明来确 定以期获得本文所述的有益效果。用于肠道或非胃肠途径施用的用于组合治疗的药物制剂有例如剂量单 位形式的制剂例如糖衣片剂、片剂、胶嚢剂或栓剂或安剖剂。若非另外说 明，这些剂型通过本身已知的方法制备，例如通过常规的混合、制粒、包 糖衣、溶解或低压冻干方法制备。应该理解，组合中的各组分在每个剂量 形式中的单位含量本身不一定是有效量，因为用单一剂量单位可达到的必 须有效量也可以通过施用两个或多个剂量单位来达到。具体而言，治疗有效量的组合中的各组分可以同时或先后施用并以任 何顺序施用，各组分可以分别施用(例如在固定时间段或不同时间段后先后 施用)或作为固定组合施用。例如，本发明的治疗(包括减轻)病症的方法可包括(i)施用游离形式的或可药用盐形式的组合中的组成成分(a)(本发明 化合物)；和(ii)同时或以任何顺序先后施用游离形式或可药用盐形式的组合 中的组成成分(b)(例如本发明的不同化合物或不同结构式的活性成分)，总 施用量为联合治疗有效量，优选协同有效量，例如对应于以上所述的日剂 量。组合中的每个组成成分都可以在治疗过程中在不同时间分别施用，或 者以分开的或单个的组合形式共同施用。此外，术语"施用"也包括施用组 合中每个组成成分的前药，其可在体内转化为组合中的组成成分。因此本 发明应理解为包括所有的这种同时和/或交替治疗方案，并应相应地理解术 语"施用"。组合中各组成成分的有效剂量可随例如具体化合物或药物组合物、施 用方式、待治疗病症和/或待治疗病症的严重程度而变化。因此，剂量方案 的选择可根据各种因素，包括施用途径、患者的肝肾功能等。 一般医生、 临床医师或兽医可以容易地确定并处方预防、减轻、对抗或停止病症所需 要的单一活性成分的有效量。精确地将活性成分的最佳浓度确定在有效但 无毒的范围内需要才艮据活性成分在靶点利用度的动力学进行确定。根据以上所述，本发明还提供(1) 用于诊断或治疗哺乳动物、特别是人类；用作a7受体激动剂，例如用于 治疗(包括减轻)一种或多种病症，特别是本文以上或以下所述的一种或多 种具体病症的式(I)化合物和/或其盐。(2) —种药物组合物，其包含式(I)化合物和/或其可药用盐作为活性成分，并 含有可药用稀释剂或载体。(2，)一种用于治疗或预防激活a7受体能够在治疗中发挥作用或与a7受体激 活有关和/或与a7受体活性有关的病症，特别是本文以上或以下所述的一 种或多种病症的药物组合物，其包含式(I)化合物和/或其可药用盐，并含有 可药用稀释剂或载体。(3) —种在需要治疗的个体中治疗病症、特别是本文以上所述的一种或多种 具体病症的方法，其包括施用药学有效量的式(I)化合物，或其可药用盐。 (3，) 一种用于治疗或预防激活a7受体能够在治疗中发挥作用或与a7受体 激活有关和/或与a7受体活性有关的病症的方法，其包括向有需要的哺乳 动物施用药学有效量的式(I)化合物和/或其可药用盐。(4) 式(I)化合物和/或其可药用盐在制备用于治疗或预防激活a7受体能够在 治疗中发挥作用或与a7受体激活有关和/或与a7受体活性有关的病症，特 别是本文以上所述的一种或多种病症的药物中的用途。(5) 以上定义的方法，其包括共同施用例如同时或先后施用治疗有效量的式 (1)的a7受体激动剂和/或其可药用盐以及笫二种药学活性化合物和/或其可 药用盐，所述的第二种药学活性化合物和/或其盐特别是可用于治疗本文以 上或以下所述的一种或多种病症。(6)—种组合，其包含治疗有效量的式(I)的ot7受体激动剂和/或其可药用盐 以及第二种药学活性化合物和/或其可药用盐，所述的第二种药学活性化合 物特别是可用于治疗本文以上所述的一种或多种具体病症。
以下实施例用于举例说明本发明而不是限制其范围。使用以下缩写 AcOEt 乙酸乙酉旨 aq. 7JC溶液 EtOH 乙醇 FC 快速色^普法 HV 高真空 MeOH 曱醇 m.p. 溶,存、 MTBE 曱基#又丁基醚 NHMDS六曱基二硅烷基氨化钠 rt 室温 soln. 溶液 THF 四氩呋喃
温度以摄氏度测量。若非另外说明，反应在室温下进行。终产物、中 间体和原料的结构经标准分析方法证实，例如微量分析和光谱学特征(MS， IR，匪R)。
实施例1 (4S，5R)-4-5-(lH-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基-l-氮杂-二环3.3.1
壬烷
将1-氮杂-二环[3.3.1壬-4-酮(11.92 g， 85.6 mmol)溶于160 ml MeOH中 并冷却至-10。C。分批加入NaBH4 (1.69 g， 42.9 mmol),使内部温度不超过 0°C。将反应混合物在-10。C下搅拌l小时。加入水，蒸发溶剂。将残余的 固体溶于MTBE/MeOH，用Hyflo过滤，蒸发滤液得到19.28 g粗产物，将其通过色i瞽法在氧化铝上纯化(400g，洗脱剂MTBE/MeOH 95:5至 80:20)得到10.96 g (91%) (4SR，5RS)-l-氮杂-二环[3.3.1壬-4-醇。在冷却条件下，分批向乙酸酐(150 ml)中加入(4SR，5RS)-l-氮杂-二环 [3.3.1壬-4-醇(21.34 g， 151 mmol)。将反应混合物在120oC下加热2.5小时， 蒸发并用THF/饱和K2C03溶液萃取。水层再次用THF萃取。合并有机层， 用盐水洗涤，用疏酸钠干燥，过滤并蒸发。粗产物经球瓶对球瓶减压蒸馏 (HV，卯。C)进行纯化得到24.07 g (87%) (4SR，5RS)-乙酸l-氮杂-二环[3.3.1
壬-4-基酯。将乙酸1-氮杂-二环3.3.1]壬-4-基酯(120,0 g， 655 mmol)溶于200 ml无 水EtOH中，加入50 ml水。加入L(+)-酒石酸(98.3 g， 655 mmol),将混合 物加热至回流l分钟。将混合物冷至室温，然后冷却至4。C。滤出沉淀物， 用乙醇洗涤，用4: 1的EtOH/H20重结晶三次得到41.16 g酒石酸盐([otb""t =-14.72。 (c=0.265， MeOH))，用饱和Na2C03溶液处理后得到22.6 g (123 mmol， 19%) (4S，5R)-乙酸l-氮杂-二环3.3.1壬-4-基酯，为游离碱。用 EtOH/H20 4:1再重结晶三次可从母液中再次获得10.7 g酒石酸盐(32.1 mmol， 5%)。将(4S，5R)-乙酸1-氮杂-二环[3.3.1壬-4-基酯(5.45 g， 29.7 mmol)溶于 10。/。NaOH水溶液中，在50。C下搅拌1小时。冷至室温后，将混合物用 THF/盐水萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，蒸发滤液得到3.838(91%) (48,511)-1-氮杂-二环[3.3.1壬-4-醇，将其溶于50 ml THF并冷却至0°C。滴 加NHMDS (35 ml 1 M THF溶液)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时然 后将其加至预先冷却的(-15。C) 5-溴-2-氯-嗜啶(5.89 g， 30.5 mmol)在THF 中的溶液中。将混合物在室温下搅拌15小时，然后用THF稀释，用1M NaOH水溶液和盐水萃取。水层用THF再次萃取两次，合并有机层，用疏 酸钠千燥，过滤，蒸发滤液。所得的粗产物(10.15 g)用CH3CN/MeOH重 结晶得到5.21 g (65%) (4S，5R)-4-(5-溴-嘧咬-2-基氧基)-l-氮杂-二环[3.3.1] 壬烷。将5.19 g (17.4 mmol) (4S，5R)-4-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-l-氮杂-二环 [3.3.1壬烷溶于200 ml曱苯/EtOH 9:1中。加入5-丐|咮基硼酸(3.47 g, 21.6 mmol)、 Pd(PPh3)4 (1.04 g， 0.873 mmol)和Na2C03 (7.38 g， 69.6 mmol)在 35ml H20中的溶液。将反应混合物在90°C下搅拌15小时。冷却至室温 后将混合物用Hyflo过滤，滤液用水和盐水萃取。水层再次用AcOEt萃取， 合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发滤液。所得粗产物经FC纯化(255g 珪胶，洗脱剂AcOEt/MeOH/Et3N 70:27:3)并用乙醇重结晶得到3.87 g (67%) (48，511)-4-15-(111-丐|咮-5-基)-嘧啶-2-基氧基-1-氮杂-二环[3.3.1壬烷。MS (ES+): m/e = 335 (MH+)， m.p. 195-199。C。
前体1-氮杂-二环[3.3.1壬-4-酮的制备根据]\1. G. Kim等，J. Med. Chem. (2003) 46， 2216进行。
实施例2(制备软胶嚢剂)
如下所述制备5000粒软明胶胶嚢，每粒胶嚢含有0.05 g前述实施例中 提到的式(I)化合物之一作为活性成分
将250 g粉末状活性成分混悬于2 L Lauroglykol (月桂酸丙二醇酯， Gattefoss6 S.A.， Saint Priest,法国)中并在湿粉碎机中粉碎至粒径约为1至 3 nm。然后使用胶嚢填充机将0.419 g混合物填入软明胶胶嚢中。
权利要求
1.游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物其中X是氢或羟基，且Y是以下基团之一
2. (48，511)-4-[5-(1&吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基1-1-氮杂-二环[3.3.1壬坑。
3. 5-{2-[(48,51^)-(1-氮杂-二环[3.3.1壬-4-基)氧基-嘧啶-5-基}-1，3-二氢-p引咮画2-酮。
4. (4S，5R)-4-[6-(lH-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基l-l-氮杂-二环[3,3.11壬坑。
5. (4S，5R)-4-[5-(lH-吲哚-5-基)-吡啶-2-基氧基]-l-氮杂-二环[3,3.1壬坑。
6. (4S，5R)-4-[6-(lH-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基-1-氮杂-二环[3.3.1壬坑。
7. 5-{6-[(48,5议)-(1-氮杂-二环[3.3.1壬-4-基)氧基-峻嗪-3-基}-1，3-二氢-P引咮画2-酮。
8. —种制备式(I)化合物的方法，其包含以下步骤i)使其中Y具有上述定义，z是离去基团的式(IX)的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>与其中R是H、 d-C4烷基或两个RO和与其连接的B —起表示杂环基团、X具有上述定义的式(X)化合物反应，和ii)回收所得的式(I)化合物。
9. 一种制备式(I)化合物的方法，其包含以下步骤 i)使式XI化合物<formula>formula see original document page 3</formula>(XI)与其中X和Y具有上述定义且PG是适当的保护基团的式(XII)化合物反 应，<formula>formula see original document page 3</formula> (XII)ii) 随后将所得化合物去保护，和iii) 回收游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物。
10.用作药物的游离碱形式或可药用酸加成盐形式的权利要求1的化 合物。
11. 用于预防、治疗和/或延迟精神病症和神经变性性病症的*的游 离碱形式或可药用酸加成盐形式的权利要求1的化合物。
12. —种药物组合物，其包含游离碱形式或可药用酸加成盐形式的权 利要求1的化合物以及药物载体或稀释剂。
13. 游离碱形式或可药用酸加成盐形式的权利要求1的化合物作为药 物用于预防和治疗精神病症和神经变性性病症的用途。
14. 游离碱形式或可药用酸加成盐形式的权利要求1的化合物在制备 用于预防、治疗和/或延迟精神病症和神经变性性病症的a的药物中的用 途。
15. —种用于在需要治疗的个体中预防、治疗和/或延迟精神病症和神 经变性性病症的进展的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的游离碱 形式或可药用酸加成盐形式的权利要求1的化合物。
16. 用于预防、治疗和/或延迟其中激活nAChRoc7起作用或与nAChR a7激活有关的疾病或病症的进展的游离碱形式或可药用酸加成盐形式的 权利要求l的化合物。
17. 游离碱形式或可药用酸加成盐形式的权利要求1的化合物作为药 物用于预防、治疗和/或延迟其中激活nAChRa7起作用或与nAChRa7激 活有关的疾病或病症的进展的用途。
18. —种在需要治疗的个体中预防或治疗其中激活nAChR a7起作用 或与nAChRa7激活有关的疾病或病症的方法，其包括向所述个体施用治 疗有效量的游离碱形式或可药用酸加成盐形式的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明涉及式(I)的1-氮杂-二环烷基衍生物，其中取代基具有说明书中的定义，本发明还涉及其制备方法、含有它们的药物组合物及其在生产用于治疗和/或延迟精神病症和神经变性性病症的进展的药物中的用途。
文档编号C07D471/08GK101331132SQ200680047519
公开日2008年12月24日 申请日期2006年12月14日 优先权日2005年12月16日
发明者B·L·罗伊, B·威格纳, D·费尔巴哈, K·胡尔特, M·弗雷德里克森 申请人:诺瓦提斯公司