胺化合物及其医药用途的制作方法

专利名称：胺化合物及其医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种胺化合物及其作为医药的用途。
背景技术：
近年来，三甲基环已醇或FK 5 0 6这样的钙调神经磷酸酶(calcineurin)抑制药 为了抑制接受脏器移植的患者的免疫排斥反应而正在被使用。但是，像三甲基环已醇 类的某种钙调神经磷酸酶抑制药会引起肾毒性、肝毒性、神经毒性等有害的副作用。 因此，为了抑制移植患者的排斥反应，正在进一步开发安全、有效性高的药剂。
在专利文献1 3中公开了 2 -氨基丙烷-1 ， 3 -二醇化合物，其作为脏器或骨髄 移植中(急性或慢性的)排斥反应的抑制剂，或作为牛皮癣、贝切特氏综合症等各种 自免疫疾病和风湿病疾病的治疗药是有用的。
这些化合物之一的2 -氨基-2 - [ 2 - ( 4 -辛基苯基)乙基]丙垸-1 ， 3 -二醇盐 酸盐(下面也称为FTY 7 2 0 )，作为肾移植中排斥反应的抑制剂是目前临床正在 开发的化合物。F T Y 7 2 0在生物体内通过鞘氨醇激酶(sphingosine kinases)立即转化 成磷酸化FTY 7 2 0 [下面也称为FTY 7 2 0 -P。例如能列举有2-氨基-2 -磷 酰氧基甲基-4-(4-辛基苯基)丁醇]。FTY 7 2 0 -P是5种鞘氨醇-1 -磷酸(下 面也称为S 1 P)受体(下面分别称为S 1 P 1 5)中的4种S 1 P受体(S 1 P 2除外)中起激动剂作用的(非专利文献l)。
最近，有报道称S 1 P受体中的S 1 P l在从胸腺和2级淋巴系组织中转移出成 熟淋巴细胞的过程中是必须的。在非专利文献2中教导了FT Y7 2 O-P是起S 1 P l激动剂的作用，淋巴细胞上的S 1 P l被下调。结果是从胸腺和2级淋巴系组织的 成熟淋巴细胞的移出受到阻碍，血液中的循环成熟淋巴细胞隔离在2级淋巴系组织内， 从而发挥免疫抑制作用。
另一方面，目前的2-氨基丙烷-1， 3-二醇化合物担心会有发现短暂的心动过缓 的副作用，为了解决这个问题，有多个关于将2-氨基丙垸-1 ， 3-二醇化合物作化学 结构的修饰而获得新化合物的报道。这些报道中，特别关于在FTY 7 2 0具有的苯 环上添加取代基的化合物，专利文献4中公开了作为具有磷酸基的S 1 P受体调节剂 的氨基丙醇衍生物，专利文献5、专利文献6中同时公开了作为S 1 P受体调节剂的氨基丙醇衍生物。但是它们中作为苯环上的取代基，没有公开三卤代烷基、例如三氟甲基。目前的现状是任何一种依然没有达到满足作为医药制品安全性的水平。
专利文献1国际公开文本WO 94/08943号
专利文献2国际公开文本W0 9 6 / 0 6 0 6 8号
专利文献3国际公开文本W 098/45429号
专利文献4国际公开文本WO 02/076995号
专利文献5国际公开文本W0 2 004/096752号
专利文献6国际公开文本WO 2004/110979号
非专利文献1Science 、 2002年、296号、346 349页
非专利文献2Nature、 2004年、427号、355 360页

发明内容
本发明的目的在于提供一种免疫抑制作用、排斥反应抑制作用等优良的、能减轻心动过缓等副作用的新的胺化合物。
本发明人等在考虑上述问题后进行进一步的研究，结果发现具有后述这样的特定结构式的胺化合物能达到预期的目的，从而完成本发明。
即，本发明的主要内容如下所示。
1、 一种化合物、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物，其用下述通式(I)表示。
化学式1<formula>see original document page 6</formula>
(式中，R是氢原子或P ( = 0) (OH) 2， X是氧原子或硫原子，Y是CH2C H2或CH二CH, R:是由卤素原子取代的碳原子数为l 4的垸基或氰基，R2是可以由羟基取代的或可以由卤素原子取代的碳原子数为1 4的烷基，R3和R4可以相同或不同，分别表示氢原子或碳原子数为1 4的垸基，n是5 8。)。
2、 如1中记载的化合物、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物， 其中，Rs和R4同时是氢原子。
3、 如1或2中记载的化合物、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂
合物，
其为下述通式(I a)或(I b)
化学式2
<formula>see original document page 7</formula>(ib)
(式中，R是氢或P ( = 0) (OH) 2， X是氧原子或硫原子，R1是由卤素原子 取代的碳原子数为1 4的烷基或氰基，R2是可以由羟基取代或由卤素原子取代的碳 原子数为1 4的烷基。)
4、 如1 3中的任何之一中记载的合物、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合 物、或溶剂合物，其中，X是氧原子。
5、 如1 4的任何之一中记载的化合物、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合 物、或溶剂合物，其中，Y是CH2CH2。
6、 如1 5中的任何之一中记载的化合物、或其可药用的酸加成盐、或它们的水 合物、或溶剂合物，其中R1是由卤素原子取代的甲基。
7、 如1 6中的任何之一中记载的化合物、或其可药用的酸加成盐、或它们的 水合物、或溶剂合物，其中，R1是三氟甲基。
8、 如1 7中的任何之一中记载的化合物、或其可药用的酸加成盐、或它们的 水合物、或溶剂合物，R2是可由羟基取代的甲基。
9、 如1 8中的任何之一中记载的化合物、或其可药用的酸加成盐、或它们的 水合物、或溶剂合物，R2是羟甲基。
10、 如1 9中的任何之一中记载的化合物、或其可药用的酸加成盐、或它们的 水合物、或溶剂合物，R是氢原子。
11、 如1 4中的任何之一中记载的化合物、或其可药用的酸加成盐、或它们的 水合物、或溶剂合物，通式(I )的化合物是以下的a e中的任何之一。
a. 2-氨基-2- [2- (4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙垸-1， 3-二醇、 或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物
b . ( E ) - 2 -氨基- 2 - [ 2 - ( 4 -庚氧基-3 -三氟甲基苯基)乙烯基]丙烷-1 ， 3-二醇、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物
c. 2-氨基-4- (4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁醇、或其可药用的酸 加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物
d. (R) - 2-氨基-4- (4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁醇、或其可药 用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物
e. 2-氨基-2- [2- (3-氰基-4-庚氧基苯基)乙基]丙烷-1， 3-二醇、或其 可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物
12、如1 4中的任何之一中记载的化合物、或其可药用的酸加成盐、或它们的水 合物、或溶剂合物，通式(I )的化合物是以下的f j中的任何一项。
f . 2-氨基-4- (4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2 -(磷酰氧基甲基)丁醇、或 其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物
g. (E) - 2-氨基-4- (4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2 -(磷酰氧基甲基)-3-丁烯-l-醇、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物
h. 磷酸单[2-氨基-4- (4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁基]酯、或 其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物
i . (R)-磷酸单[2-氨基-4- (4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁基] 酯、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物
j . 2-氨基-4- ( 3-氰基-4-庚氧基苯基)-2 -(磷酰氧基甲基)丁醇、或其可
药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物
13、 2—氨基—2—[2— (4-庚氧基-3—三氟甲基苯基)乙基]丙烷—1， 3—二醇、 或其盐酸盐。
14、 医药组合物，其含有1 1 3中的任何之一的化合物和可药用的载体。
15、 如l 4中记载的医药组合物，在自免疫性疾病的治疗或预防；对器官或组织 的移植中的抵抗或急性排斥反应或慢性排斥反应的预防或抑制；由骨髄移植的移植体 对抗宿主(GvH)病的治疗或预防；变态反应性疾病治疗或预防中的用途。
16、 如l 4中记载的医药组合物，自免疫性疾病是风湿性关节炎、多发性硬化症、 脑脊髄炎、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、肾病综合症、干癣、I型糖尿病。
17、 如1 4中记载的医药组合物，变态反应性疾病是特异反应性皮肤炎、变态反 应性鼻炎、哮喘。
根据本发明，能提供具有优良的末梢血淋巴细胞减少作用的、减轻心动过缓等副作 用的新化合物。
具体实施例方式
下面详细说明本发明。
本发明化合物是下述通式(I )
化学式3
<formula>see original document page 9</formula>(I)
(式中，R是氢原子或P ( = 0) (OH) 2， X是氧原子或硫原子，Y是CH2C H2或CH=CH， R,是由卤素原子取代的碳原子数为l 4的烷基或氰基，R2是可 以由羟基取代的或可以由卤素原子取代的碳原子数为1 4的垸基，R3和R4可以相 同或不同，分别表示氢原子或碳原子数为1 4的垸基，n是5 8。)表示的化合 物、或其可药用的酸加成盐或金属盐、或它们的水合物、或溶剂合物。
本发明中卤素原子是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，优选氟原子。 碳原子数为1 4的烷基是指直链或支链的碳原子数为1 4的烷基，例如能列举 有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(下面"第3级" 用t-或t e r t-表示。)等，优选有甲基、乙基、正丙基、异丙基，更优选甲基、 乙基。
作为上述通式(I )中的R的优选例子，能列举有氢原子。
作为X的优选例子能列举有氧原子，作为Y的优选例子能列举有C H 2 C H 2 。
n的优选例子是6或7，更优选6。
作为R1的优选例子有氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2， 2， 2-三氟乙基、 氰基，更优选三氟甲基、氰基，进而优选三氟甲基。
作为R2的优选例子，能列举有甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、氟甲基、氯甲基、 氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氯乙基，更优选甲基、乙基、羟甲基、2-羟乙基、 2-氟乙基，进而优选甲基、羟甲基，最优选羟甲基。
作为R3和R4的优选例子，它们可以彼此相同或不同，能列举有氢原子、甲基、乙基，更优选氢原子、甲基，最优选氢原子。
作为本发明化合物的可药用的酸加成盐，能列举有无机酸盐、有机酸盐、碱金属盐、碱土类金属盐等。并且，本发明化合物中还可以包含除了上述通式(I )化合 物及其可药用的酸加成盐以外的它们的几何异构体、光学活性体、水合物和溶剂合物。
作为本发明化合物的具体例子，能列举如下的化合物。
2-氨基-2-{ [2 - (4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]}丙院-1， 3-二醇、 或其盐酸盐、
(E ) - 2 -氨基-2 - [ 2 - ( 4 -庚氧基-3 -三氟甲基苯基)乙烯基]丙烷-1 ， 3 -二醇、或其盐酸盐、
(R ) - 2 -氨基-4 - ( 4 -庚氧基-3 -三氟甲基苯基)-2 -甲基丁醇、或其盐酸盐。 本发明化合物中，优选的化合物是2 -氨基-2 - [ 2 - (4-庚氧基-3-三氟甲基苯 基)乙基]丙烷-1， 3-二醇及其盐酸盐。
本发明化合物的合成方法
作为本发明化合物的合成方法能列举有下面的方法。
1)本发明化合物中，通式(I a )中的R是氢原子、X是氧原子、R,是由卤素
原子取代的碳原子数为1 4的烷基表示的化合物(I - 1 )通过以下的线路(II)
来合成。化学式4
路线l<formula>see original document page 10</formula>
(式中，Ra、 Rb、 R￡、 Rd表示保护基团，Xa、 Xb表示离去基，Ri表示卤素 原子取代的碳原子数为1 4的垸基，R2表示可由羟基取代或卤素原子取代的碳原子
数为1 4的烷基。)
式中的Ra只要是氢原子或保护羧基的基团，没有特别限制。例如能列举有烷基(具 体为甲基、乙基等)、芳垸基(苄基等)、和Rb相同的取代基等。式中的Rb只要是保护酚羟基的基团，没有特别限制。例如能列举有垸基(具体为甲基、庚基等)、芳烷基(节基等)等。作为Rb使用庚基时，不用脱保护Rb就能得到发明化合物(I-I )。
式中的ir只要是保护羟基的基团，没有特别限制。例如能列举有酰基(优选碳原子数为2 4左右的基团，具体为乙酰基等)、三烷基甲硅烷基(具体有三甲基甲硅垸基 等)、苄基或形成縮醛化合物的取代基(具体为甲氧基甲基、四氢吡喃基等)。R2具有羟基时，其保护基团rr (作为Rs具体是和ir一样的基团)和ir结合，形成环状縮醛也可以。式中Rd所示的保护基团只要是保护氨基的基团，没有特别限制。例如能列举有酰基(优选碳原子数为2 4左右的，具体为乙酰基等)、氨基甲酸酯基(具体为叔丁氧基羰基或苄氧基羰基等)等。并且Xa所示的离去基只要是通过醇盐离子(Rb-cr)的置换反应时离去的基团，没有特别限制。例如能列举有卤素原子(具体为氟原子等)、甲苯磺酰氧基等。Xb所示的离去基团只要是在中间体(I 1-4)和三苯 基膦縮合时离去，只要是在下面的Wi t t i g反应时不阻碍反应的基团，没有特别限制。例如能列举有卤素原子(具体为碘原子、溴原子、氯原子等)、甲垸磺酰氧基、 甲苯磺酰氧基等。
第一步骤是通过将4位上具有离去基团Xa的安息香酸衍生物(II-I)和乙醇Rb-OH的縮合在4位上引入具有保护基团Rb的氧官能团，得到中间体(I 1-2) 的反应。本步骤可以在N， N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等极性溶剂或四氢呋喃等醚 系溶剂中，在碱的存在下进行。作为碱能使用氢化钠或氢氧化钾等无机碱、1， 8-偶 氮双环[5. 4. 0 ]十一碳-7-烯等有机碱来进行。作为反应条件，列举有在冰冷 下 1 0 0'C左右进行1 0分钟 1 0小时左右。反应后可以根据通常的方法进行萃 取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由蒸馏、硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制， 得到目标产物。
第二步骤是还原中间体(I I - 2 )的羧基，得到具有羟基的中间体(I I - 3 ) 的反应。在还原中使用的试剂，只要是通常使用的产品，没有特别限制，能列举有钠 等碱金属或碱土类金属、氢化二异丁基铝等金属氢化物、氢化铝锂或硼氢化钠等金属 氢配位化合物、乙硼烷等硼化合物、使用均相或非均相的催化剂的接触加氢等。反应 条件可以根据使用的还原试剂选择适当的温度和时间。具体的，在四氢呋喃等醚系溶剂中从-3 (TC 回流温度进行1 0分钟 1 2小时左右，由乙硼垸、氢化铝锂、硼氢 化锂还原；在乙醇等醇系溶剂或醇系溶剂和四氢呋喃等醚系溶剂的混合溶剂中，冰冷 下到回流温度进行3 0分钟 2 4小时左右，由硼氢化钠或硼氢化钙还原等。反应后 通过通常方法停止反应、萃取、清洗、干燥、除去溶剂等，根据需要通过蒸馏、硅胶 柱色谱法、再结晶等进行精制，得到目标产物。
第三步骤是将中间体(I 1-3)的羟基转变成离去基团Xb的反应。作为试剂， 只要是能将乙醇性羟基转变成Xb的试剂，没有特别限制。Xb为卤素原子时使用的试 剂有N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、四氯化碳或它们和三苯基膦、碱等反 应辅助剂的组合、与盐酸、氢溴酸、氢碘酸所谓的无机酸、三溴化磷、五溴化磷、三 氯化磷、五氯化磷、碘、溴、氯、卤代亚硫酰等。作为反应条件，能列举在二氯甲烷 等卤素系溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂等的有机溶剂中，在-3 0'C 1 3 0'C下进行1 0分钟 6小时左右。另外，使用无机酸时也可以在水溶液或甲苯等有机溶剂和水的 二层体系中进行反应。作为Xb为磺酰氧基时使用的试剂，有氯代甲烷磺酰基或氯代甲 苯磺酰基等的氯代磺酰基和三乙胺或吡啶等有机碱的组合。作为反应条件，能列举有 在二氯甲垸等卤素系溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂等的有机溶剂中，在-3 (TC 5 0'C 下进行5分钟 3小时左右。反应后通过通常的方法停止反应、萃取、清洗、干燥、 去除溶剂等，根据需要通过蒸馏、硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能得到目标产 物。
第四步骤是将具有离去基团Xb的中间体(I 1-4)和三苯基膦反应，获得鳞盐 (I 1-5)的反应。作为反应条件，能列举有在二乙醚、苯、甲苯等惰性溶剂中，在 室温下 回流温度进行3 0分钟 1 2小时左右。反应后根据需要进行溶剂的馏去、 冷却、添加二异丙基醚和己垸等难溶性溶剂后，滤取析出的固体，得到目标产物。
第五步骤是将鳞盐(I 1-5)和另外合成的醛(I 1-6)通过W i t t i g反 应縮合，接着还原得到的烯烃体后，通过对保护基团Rb脱保护，得到酚性中间体(I I-7 )的反应。作为W i t t i g反应的条件，能列举有通常W i t t i g反应中使 用的条件。例如在四氢呋喃等醚系溶剂中使用叔丁氧基钾等碱，在-3 0'C 回流温度 进行3 0分钟 1 2小时左右。反应后通过通常方法停止反应、萃取、清洗、干燥、 去除溶剂等，根据需要通过硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，得到目标产物。作为 接着进行的双键的还原中使用的试剂，只要是通常烯烃还原中使用的试剂，没有限制， 能列举有例如使用载钯活性炭或拉奈镍等非均相催化剂或铑配位化合物(氯代三(三
苯基膦)铑(I )等)等均相催化剂的接触加氢。作为反应条件，能列举有在乙醇等
醇系溶剂、二噁烷等醚系溶剂、或甲苯等烃溶剂中，在1 2 0个大气压的氢气压下、 冰冷下 回流进行3 0分钟 1周时间。另外，根据反应速度或化合物的稳定性等， 也可以在反应液中加入醋酸等酸或三乙胺等碱。反应后通过通常方法过滤、萃取、清 洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标 产物。作为连续进行的保护基团Rb脱保护的条件，只要是在Rb的脱保护中使用的， 没有特别限制，例如在Rb是甲基时，在二氯甲烷溶剂中使用三溴化硼等路易斯酸的方 法，是乙酰基等酰基时，在醇系溶剂和水的混合溶剂中使用氢氧化钠等无机碱的方法、 是甲氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁基等醚系保护基团时，使用盐酸或三氟醋酸等酸的 方法等。另外，使用在Rb上苄基或取代苄基、苄氧基甲基等通过接触加氢能脱保护的 保护基团时，Rb的脱保护可以和上述双键还原同时进行。并且，在Rb中使用庚基时， 不需要Rb的脱保护，下面步骤中苯酚的垸基化也可以省略。
第六步骤是烷基化中间体(I 1-7)的酚羟基，接着通过在IT、 Rd和R2具有 羟基时分别对保护基团R6 (IT和上述的意思相同)脱保护，得到本发明化合物(I-1 )的反应。中间体(I I - 7 )具有的酚羟基的烷基化中使用的试剂能列举有卤代庚 基等垸基化剂和碳酸钾或氢化钠等无机碱的组合。作为反应条件，能列举有在N， N-二甲基甲酰胺等极性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂中，在冰冷 8 Q'C下进行3 0分 钟 1 2小时左右。并且，具有中间体(I 1-7)的酚羟基的烷基化中，使用三苯基 膦等膦化合物和偶氮二羧酸二异丙基酯等偶氮二羧酸衍生物，縮合庚基乙醇的光延反 应(Mitsunobu Reaction)也可以使用。作为此时的反应条件，能列举有在四氢呋喃 等醚系溶剂中，冰冷下 5 (TC下进行1 0分钟 6小时左右。反应后，通过通常的 方法萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要通过硅胶柱色谱法、再结晶等进行精 制，能得到目标产物。接着进行的脱保护中，只要是通常保护基团的脱保护中使用的， 没有特别限制，可以是全部保护基团一次或分步脱保护。例如在ir和Rs结合形成环 状的縮醛，Rd是叔丁氧基羰基时，通过酸能同时脱保护。此时的酸能列举有盐酸等无 机酸或三氟醋酸等。并且作为反应条件，能列举有在乙醇等乙醇性溶剂或四氢呋喃等 醚系溶剂、水、或它们的混合溶剂中，冰冷下 8 (TC下进行1 0分钟 1 2小时左 右。反应后，通过通常方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱 色谱法、再结晶等进行精制，得到目标产物。
2)本发明化合物中，通式(I a)中R为氢原子、X为氧原子、R,为卤素原子取代的碳原子数为1 4的垸基所示的化合物(I - 1 )是使用线路(II)中含有的 中间体(I 1-2， Ra是H时)或从通式(I I 1-2)所示的公知化合物根据下面的
线路(I I I )合成的中间体(I I I - 1 )来合成的。
化学式5
线路(III)<formula>see original document page 14</formula>
(式中，Rb是保护基团，Rf-OH是在加溶剂分解反应中使用的乙醇，R,表示卤
素原子取代的碳原子数为1 4的烷基。)
式中的Rb和线路(II)意思相同。并且，作为Rf能列举有甲基、乙基、苄基
等。上述线路中，关于从化合物(I I-2 )的合成，使用A r n d t-E i s t e r
t反应的一般反应条件。并且，由此获得的酯的还原中，能列举有在线路(I I)的
第二步骤中使用的试剂和条件。并且，上述线路中，关于从化合物(I I 1-2)的合
成，使用通常的Wi t t i g反应的条件。其后的酸处理中，在水或四氢呋喃等有机
溶剂和水的混合溶剂中使用盐酸等无机酸。在其后的还原中，使用氢化铝锂或硼氢化
钠等的金属氢配位化合物、载钯活性炭或拉奈镍等的非均相催化剂或铑配位化合物(氯
代三(三苯基膦)铑(I )等)等均相催化剂的接触加氢、或将其依次连续进行。该
线路中获得的乙醇性的中间体(I I I-1 )是通过公知的方法(例如journal of medicinal
chemistry( <formula>see original document page 14</formula>)第4 3巻(2 0 0 0年)
2 9 4 6-2 9 6 1页)能转变成本发明化合物。
3)通式(I a)中的R是氢原子、X是氧原子、R,是三氟甲基或氰基的化合
物(I - 2 )是通过以下线路(IV)合成的。
化学式6
线路(IV)<formula>see original document page 15</formula>
(式中，IT、 Rd表示保护基团，xa、 xe表示离去基团，R,表示三氟甲基或氰基， R2和上述意思相同。)
式中的Rc 、 R d 、 X a和上述意思相同。作为X e表示的离去基团只要是Sonogashira (菌頭)反应时通过催化剂能活性化离去的基团，就没有特别限制。例如能列举有卤 素原子(优选碘原子、溴原子等)、三氟甲垸磺酰氧基等。
第一步骤是通过将具有离去基Xa的化合物(I V-l )和庚基乙醇縮合，得到中 间体(I V-2 )的反应。本步骤可以在N， N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜之类的极 性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂中、在碱的存在下进行。作为碱能使用氢化钠或氢氧化 钾等无机碱、1， 8-重氮二环[5. 4. 0 ]十一碳-7-烯等有机碱来进行。作为反 应条件，能列举有在冰冷 1 0 (TC左右进行1 0分钟 1 O小时左右。反应后，通 过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要通过蒸馏、硅胶柱色谱 法、再结晶等进行精制，能得到目标产物。
第二步骤是中间体(I V-2 )禾B中间体(I I-6 )通过公知的方法(例如四面 体第57巻(2001年)6531-6538页、Chem. Pharm. Bull.第5 3巻(2 005年)1 0 0-1 02页)合成的中间体(I V- 3 )，再由Sonogashira反应縮合， 获得含有三键的中间体(I V-4 )的反应。作为使用的催化剂能列举有四(三苯基膦) 钯(0 )、三(二亚节基丙酮)二钯(0 ) 、 二氯双(乙腈)钯(I I )等钯化合物。 并且为了促进反应，还可以添加三乙胺等有机碱或氨等无机碱、碘化铜或溴化铜等铜 化合物、2-二环己基膦基-2， ， 4， ， 6，-三异丙基联苯基等膦化合物等添加物。
作为反应条件能列举有在四氢呋喃或二噁烷等醚系溶剂、乙腈或二甲基甲酰胺等极性
溶剂、或苯等烃溶剂中，在冰冷到回流温度进行3 0分钟 2 4小时左右。反应后， 通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再 结晶等进行精制，能获得目标产物。
第三步骤是还原中间体(I V-4 )的三键，获得中间体(I V-5 )的反应。使 用的试剂只要是通常的用于不饱和碳键的还原中的试剂，没有限制，例如列举有使用 载钯活性炭或拉奈镍、载钯活性炭乙二胺复合体等非均相催化剂、铑配位化合物(氯 代三(三苯基膦)铑(I )等)等均相催化剂的接触加氢。作为反应条件，能列举有 在乙醇等醇系溶剂、二噁烷等醚系溶剂、或甲苯等烃溶剂中，在1 2 O个大气压的 氢气压下，在冰冷下 回流下进行3 0分钟 1周时间。另外，根据反应速度或化合物 的稳定性等，也可以在反应液中加入醋酸等酸或三乙胺等碱。反应后，根据通常的方 法进行过滤、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等 进行精制，能获得目标产物。
第四步骤是通过将中间体(I V-5 )脱保护，获得本发明化合物(I - 2 )的反 应。在IT、 Rd和R2具有羟基时，在对其保护的保护基团IT (Rs和前述意思相同) 的脱保护中，只要是通常保护基团的脱保护中使用的，没有特别限制，全部保护基团
可以一次或分步脱保护。例如ir和ir结合，形成环状的縮醛，Rd是叔丁氧羰基时， 通过催化剂量的酸对环状的縮醛脱保护，接着使用更強酸性条件，能进行Rd的脱保护。 作为此时縮醛的脱保护中的条件，能列举有在甲醇等乙醇性溶剂或乙醇性溶剂和其他
有机溶剂的混合溶液中，使用催化剂量的盐酸或甲苯磺酸，在冰冷 8(TC下进行3 0分钟 1 2小时左右。另一方面，作为接着縮醛的脱保护进行的Rd的脱保护条件， 列举有使用当量以上的盐酸等无机酸或三氟醋酸等，在乙醇等乙醇性溶剂或四氢呋喃 等醚系溶剂、水或它们混合溶剂中，在冰冷 8 0'C下进行1 0分钟 1 2小时左右。 反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色 谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
4)通式(I a)中的R为氢原子、X为硫原子、R,为卤素原子取代的碳原子数
为1 4的烷基表示的化合物(I - 3 )通过以下的线路(V )来合成。
化学式7
线路(V)
<formula>see original document page 17</formula>
(式中，Ra、 Re、 Rd表示保护基团，Xb、 Xd表示离去基团，Ri表示卤素原子 取代的碳原子数为1 4的垸基，R2和前述意思相同。)
式中的R3、 IT、 Rd、 Xb和前述的意思相同。Xd表示的离去基团只要是通过庚 基硫离子(C7H15S-)置换反应能离去的基团，没有特别限制。例如列举有卤素原子(具体的有氟原子等)、甲苯磺酰氧基等。
第一步骤是通过在4位上具有离去基团Xd的安息香酸衍生物(V-1 )和庚基硫 醇縮合，在4位上引入庚基硫，得到中间体(V-2)的反应。本步骤可以在N， N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜之类的极性溶剂、或四氢呋喃等醚系溶剂中，在碱的存在 下进行。作为碱，能使用碳酸钾或氢氧化钠等无机碱、三乙胺或l， 8-重氮二环[5 . 4 . 0 ]十一碳-7 -烯等有机碱来进行。作为反应条件，有在-3 0 8 0℃左 右下进行l 0分钟 1 O小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、 去除溶剂等，根据需要通过蒸馏、硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能得到目标产 物。
第二步骤是还原中间体(V-2)的羧基，获得具有羟基的中间体(V-3)的反 应。作为在还原中使用的试剂，只要是通常使用的，没有特别限制，能列举有钠等碱 金属或碱土类金属、氢化二异丁基铝等金属氢化物、氢化铝锂或硼氢化钠等金属氢配 位化合物、乙硼烷等硼化合物、使用均相或非均相的催化剂的接触加氢等。反应条件 是根据使用的还原试剂选择适合的温度和时间。具体的能列举有在四氢呋喃等醚系溶 剂中在-30℃回流进行l 0分钟 1 2小时左右，通过乙硼垸、氢化铝锂、硼氢化锂还原；在乙醇等醇系溶剂或醇系溶剂和四氢呋喃等醚系溶剂的混合溶剂中在冰冷~回 流进行3 0分钟 2 4小时左右，通过硼氢化钠或硼氢化钙还原等。反应后，根据通 常的方法停止反应、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要通过蒸馏、硅胶柱色 谱法、再结晶等进行精制，能得到目标产物。
第三步骤是将中间体(V-3)的羟基转变成离去基团Xb的反应。作为试剂，只 要是能将醇性羟基转变成Xb的试剂，没有特别限制。Xb是卤素原子时使用的试剂有 N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、四氯化碳或它们和三苯基膦、碱等反应辅 助剂的组合、盐酸、氢溴酸、氢碘酸之类的无机酸、三溴化磷、五溴化磷、三氯化磷、 五氯化磷、碘、溴、氯、卤代亚硫酰等。作为反应条件，有在二氯甲烷等卤素系溶剂 或四氢呋喃等醚系溶剂等有机溶剂中，在-3 (TC 1 3 0 'C下进行1 0分钟 6小时 左右。另外，在无机酸使用时也可以进行水溶液或甲苯等有机溶剂和水的二层体系的 反应。Xb为磺酰氧基时使用的试剂，能使用氯代甲烷磺酰基或氯代甲苯磺酰基等氯代 磺酰基和三乙胺或吡啶等有机碱的组合。作为反应条件，能列举有二氯甲垸等卤素系 溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂等的有机溶剂中，在-3 0 'C 5 0 'C下进行5分钟 3小 时左右。反应后，根据通常的方法停止反应、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据 需要通过蒸馏、硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能得到目标产物。
第四步骤是将具有离去基团Xb的中间体(V-4 )和三苯基膦反应，获得鳞盐(V-5)的反应。作为反应条件，能列举有在乙醚、苯、甲苯等惰性溶剂中，在室温~回 流进行3 0分钟 6小时左右。反应后，根据需要进行溶剂的馏去、冷却、添加二异 丙基醚或己烷等难溶性溶剂后，滤取析出的固体，能获得目标产物。
第五步骤是通过W i t t i g反应将鳞盐(V- 5 )和另外合成的醛(I I - 6 ) 縮合，接下来还原获得的烯烃体，得到中间体(V-6)的反应。作为W i t t i g反 应的条件，能列举有通常Wi t t i g反应中使用的条件。例如，在四氢呋喃等醚系 溶剂中，使用叔丁氧基钾等碱，在-3 (TO回流进行3 0分钟 1 2小时左右。反应 后，根据通常的方法停止反应、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱 色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。作为接着进行的双键的还原中使用的 试剂，只要是通常烯烃还原中使用的试剂，没有限制，例如有使用载钯活性炭或拉奈 镍等非均相催化剂或铑配位化合物(氯代三(三苯基膦)铑(I)等)等均相催化剂 的接触加氢。作为反应条件，能列举有在乙醇等醇系溶剂、二噁烷等醚系溶剂或甲苯 等烃溶剂中，在1 2 0个大气压的氢气压下、冰冷~回流进行3 0分钟 1周时间。
另外，根据反应速度或化合物的稳定性等，也可以在反应液中添加醋酸等酸或三乙胺 等碱。反应后，根据通常的方法进行过滤、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需 要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
第六步骤是在中间体(V-6)的IT、 Rd和R2具有羟基时，通过对保护这些基 团的保护基团R6 (R'和上述意思相同。)进行脱保护，得到本发明化合物(1-3) 的反应。中间体(V-6)的脱保护中，只要是在通常保护基团的脱保护中使用的，没有特别限制，可以将全部保护基团一次或分步脱保护。例如在Re和ir结合形成环状的縮醛、Rd为叔丁氧羰基时，可以通过酸同时脱保护。此时的酸，能列举有盐酸等无机酸或三氟醋酸等。并且作为反应条件，有在乙醇等醇性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂、水或它们的混合溶剂中，在冰冷下 8 0'C下进行1 0分钟 1 2小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
5)通式(I a)中的R为氢原子、X为硫原子、R,为卤素原子取代的、碳原子数为1 4的垸基或氰基表示的化合物(1-4)是通过下面的线路(VI)合成的。
化学式8
线路(VI)<formula>see original document page 19</formula>(式中，IT、 Rd表示保护基团，X'表示羟基的活化基团，R,表示卤素原子取 代的碳原子数为1 4的垸基或氰基，R2和上述意思相同。)
式中的Rc、 Rd和上述意思相同。xs表示的羟基的活化基团，能列举有三氟甲烷磺酰基或甲苯磺酰基等磺酰基。
第一步骤是在线路(II)的中间体(I I-7 )的酚羟基上引入活性化基团，获 得中间体(V I-1 )的反应。本步骤是在二氯甲垸或氯仿之类的卤素系溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂中，在碱存在下来进行。本反应中使用的试剂有三氟甲垸磺酸酐或1 -(三氟甲烷磺酰基)咪唑、氯代甲苯磺酰基之类的活化的磺酸衍生物。并且，通过将磺酸 和縮合剂合并使用，也可以进行本反应。作为碱，能使用三乙胺或吡啶、二甲基吡啶等有机碱。作为反应条件有在-5 0 5 0 'C左右下进行5分钟 3小时左右。反应后， 通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再 结晶等进行精制，能获得目标产物。
第二步骤是通过中间体(V I-1 )和庚基硫醇的縮合，得到中间体(V 1-2) 的反应。本步骤可以在二噁烷等醚系溶剂或甲苯等烃溶剂中，在钯催化剂存在下进行。 作为钯催化剂，能列举有醋酸钯(I I )、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等。并且 作为本反应中的反应辅助剂，能加入膦化合物或碱。膦化合物有三苯基膦或4、 5-双 (二苯基膦基)-9， 9-二甲基氧杂蒽等。另一方面作为碱有碳酸铯等无机碱或N, N-二异丙基乙胺等有机碱。作为反应条件，能列举有在室温~回流进行3 0分钟 2 4小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需 要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
第三步骤是中间体(VI-2)的R'、 Rd和R2具有羟基时，通过对保护这些基 团的保护基团IT (Rs和前述意思相同。)进行脱保护，得到本发明化合物(1-4) 的反应。在中间体(V I-2 )的脱保护中，只要是在通常保护基团的脱保护中使用的， 没有特别限制，可以将全部保护基团一次或分步脱保护。例如rr是甲氧基甲基等的通 过酸能脱保护的保护基团、Rd是叔丁氧基羰基是，可以通过酸同时脱保护。此时的酸 有盐酸等无机酸或三氟醋酸等。并且反应条件有在乙醇等乙醇性溶剂或四氢呋喃等醚 系溶剂、水或它们的混合溶剂中，在冰冷下 80℃下进行1 0分钟 1 2小时左右。 反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色 谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
6)本发明化合物中，通式(I a)中的R是P ( = 0) (OH) 2表示的化合物(1-5)是通过下面的线路(VII)合成的。
化学式9
线路(VII)<formula>see original document page 21</formula>
(式中，X表示氧原子或硫原子，Rd、 Rs表示保护基团，Ri表示卤素原子取代 的、碳原子数为1 4的烷基或氰基，R2和前述意思相同。)
式中的Rd和前述的意思相同。式中的Rs表示的保护基团只要是能保护磷酸基团， 没有特别限制。例如有垸基(优选碳原子数为1 6左右的烷基，具体的有叔丁基等)、
节基、苯基等o
第一步骤是通过保护本发明化合物中的R是氢原子的化合物(v I 1-1 )的氨基，
合成氨基保护体(VI I-2)的步骤。本步骤可以使用通常的氨基保护反应来进行。
具体的，作为保护基团(Rd)使用酰基、烷氧基羰基或苄氧羰基等时，本步骤可以在 甲醇等醇中、或水和醋酸乙酯或氯仿等有机溶剂的二层体系或混合液中进行。作为使
用的试剂，能列举有氯代乙酰基或氯代苄氧羰基等酸氯化物、醋酸酐或二碳酸二叔丁 酯等酸酐。作为本反应中的反应促进剂，能添加三乙胺等有机碱或碳酸氢钠等无机碱。
作为反应条件，有在冰冷 5 0'C下进行3 0分钟 2 4小时左右。反应后，通过通 常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等 进行精制，能获得目标产物。
第二步骤是将氨基保护体(VI 1-2 )和磷酸化试剂(例如磷酸氯化物、亚磷酰 胺和氧化剂、焦磷酸四苄基酯等)反应，合成磷酸化体(VI 1-3)的步骤。作为磷 酸化试剂使用焦磷酸四苄基酯时，本步骤可以在非水条件下，优选甲苯、二氯甲垸、 它们的混合溶剂等有机溶剂中，使用添加剂(例如氧化银、碘化四正己铵等)来进行。 作为反应条件，有在冰冷 5 (TC下进行5 2 4小时左右。反应后，根据通常的方 法进行过滤、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等 进行精制，能获得目标产物。并且本反应是基于公知的方法将通常的磷酸化试剂(磷 酸氯化物和碱、亚磷酰胺和氧化剂等)反应来合成。
第三步骤是从磷酸氧化体(VI I - 3 )制备本发明化合物(I - 5 )的步骤。本步骤可以使用通常的脱保护反应进行。具体的能进行加氢分解、使用盐酸或三氟醋酸 等酸、溴化三甲基甲硅垸基等路易斯酸来进行。本反应中使用加氢分解时，列举有本 步骤是在甲醇等醇性溶剂中，使用载钯活性炭等催化剂，在氢气氛围气下进行。作为
反应条件，有从室温 6 0 'C下进行1 2 4小时左右。反应液是根据通常的方法进
行过滤、浓縮等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
并且本反应中使用酸时的反应条件能列举有在乙醇等醇性溶剂或它们和水的混合溶剂
中，从室温 1 0 0 'C进行3 0分钟 1 2小时左右。
7 )本发明化合物中，通式(I )中的R为氢原子、X为氧原子、Y为CH2CH
2、 Ri为卤素原子取代的、碳原子数为1 4的垸基或氰基、R3和R4为氢原子表示
的化合物(I-I a )是通过下面的线路(VIII)来合成的。
化学式1 0
路线(VIII)
<formula>see original document page 22</formula>(式中，n是5 8， Ra是氢原子或保护基团，Rb、 R￡、 Rd是保护基团，Xa、 Xb是离去基团，R,是卤素原子取代的、碳原子数为1 4的垸基或氰基，R2和前述 意思相同。)
式中的Ra只要是保护氢原子或羧基的基团，没有特别限制。例如有垸基(具体的 有甲基、乙基等)、芳烷基(苄基等)以及和Rb相同的取代基等。式中的Rb只要是 保护酚羟基的基团，没有特别限制。例如有烷基(具体的为甲基、乙基等)、芳垸基 (节基等)等。作为Rb使用发明化合物(1-1 a )的部分结构即-(CH2hCH3 (n
和前述意思相同)时，不用将Rb脱保护，也能得到发明化合物(I-1 a)。式中的Rc只要是保护羟基的基团，没有特别限制。例如有酰基(优选碳原子数为2 4左右 的基团，具体有乙酰基等)、三烷基甲硅烷基(具体有三甲基甲硅垸基等)、苄基或 形成縮醛化合物的取代基(具体有甲氧基甲基、四氢吡喃基等)。R2具有羟基时，该 保护基团R6 (作为ir具体和ir一样)和IT结合，能形成环状的縮醛。式中的Rd所 示的保护基团只要是保护氨基的基团，没有特别限制。例如有酰基(优选碳原子数为
2 4左右的基团，具体有乙酰基等)、氨基甲酸酯(具体有叔丁氧羰基或苄氧羰基 等)等。并且Xa所示的离去基团只要是通过醇离子(Rb-0—)的置换反应时脱离的基 团，没有特别限制。例如有卤素原子(具体有氟原子等)、甲苯磺酰氧基等。Xb所示 的离去基团只要是在中间体(VI I I-4 )和三苯基膦縮合时脱去，在下面的W i t
t i g反应时不妨碍反应，没有特别限制。例如有卤素原子(具体为碘原子、溴原子、 氯原子等)、甲垸磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等。
第一步骤是通过在4位上具有离去基团X a的安息香酸衍生物(I I - 1 )和醇(V
I I 1-1)的縮合，在4位上引入具有保护基团Rb的氧官能团，获得中间体(VI
I 1-2)的反应。本步骤是在N， N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等极性溶剂或四氢 呋喃等醚系溶剂中，在碱的存在下进行的。作为碱，能使用氢化钠或氢氧化钾等无机 碱、1， 8-重氮二环[5. 4. 0 ]十一碳-7-烯等有机碱来进行。反应条件能列举 有在冰冷下 1 0 (TC左右进行1 0分钟 1 O小时左右。反应后，通过通常的方法 进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要通过蒸馏、硅胶柱色谱法、再结晶等 进行精制，能得到目标产物。
第二步骤是还原中间体(VI I I-2 )的羧基，获得具有羟基的中间体(V I I
I-3)的反应。作为还原中使用的试剂，只要是通常使用的，没有特别限制，能列举 有钠等碱金属或碱土类金属、氢化二异丁基铝等金属氢化物、氢化铝锂或硼氢化钠等 金属氢配位化合物、乙硼垸等硼化合物、使用均相或非均相催化剂的接触加氢等。反 应条件根据使用的还原试剂选择适当的温度和时间。具体的能列举有在四氢呋喃等醚 系溶剂中、-3 0'C-回流1 0分钟 1 2小时左右，通过乙硼垸、氢化铝锂、硼氢化 锂还原；在乙醇等醇系溶剂或醇系溶剂和四氢呋喃等醚系溶剂的混合溶剂中、在冰冷 回流温度进行3 0分钟 2 4小时左右，用硼氢化钠或硼氢化钙还原等。反应后，根
据通常的方法停止反应、萃取、清洗、千燥、去除溶剂等，根据需要通过蒸馏、硅胶 柱色谱法、再结晶等进行精制，能得到目标产物。
第三步骤是将中间体(VI I 1-3)的羟基转变成离去基团Xb的反应。作为试
剂，只要是能将醇羟基转变成Xb的试剂，没有特别限制。Xb是卤素原子时使用的试剂能列举有N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、四氯化碳或它们和三苯基膦、 碱等反应辅助剂的组合、盐酸、氢溴酸、氢碘酸之类的无机酸、三溴化磷、五溴化磷、 三氯化磷、五氯化磷、碘、溴、氯、卤代亚硫酰等。反应条件有在二氯甲烷等的卤素 系溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂等有机溶剂中，在-3 0 'C 1 3 0 'C下进行1 0分钟 6小时左右。另外，在无机酸使用时在水溶液或甲苯等有机溶剂和水的二层体系下进 行反应。Xb为磺酰氧基时使用的试剂，有氯代甲垸磺酰基或氯代甲苯磺酰基等氯代磺 酰基和三乙胺或吡啶等有机碱的组合。作为反应条件，能列举有在二氯甲烷等卤素系 溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂等有机溶剂中，在-30℃ 5 0 'C下进行5分钟 3小时 左右。反应后，根据通常的方法停止反应、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需 要通过蒸馏、硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能得到目标产物。
第四步骤是将具有离去基团Xb的中间体(V I I 1-4)和三苯基膦反应，获得 鳞盐(V I I 1-5)的反应。作为反应条件，能列举有在二乙醚、苯、甲苯等惰性溶 剂中，在室温 回流温度进行3 0分钟 1 2小时左右。反应后，根据需要进行溶剂 的馏去、冷却、添加二异丙基醚或己垸等难溶性溶剂后，滤取析出的固体，能获得目 标产物。
第五步骤是通过W i t t i g反应縮合鱗盐(VI I I-5 )和另外合成的醛(I 1-6)，接下来还原获得的烯烃体后，通过对保护基团Rb脱保护，得到酚性中间体 (VI I I-6 )的反应。作为W i t t i g反应的条件，能列举有通常的W i t t i g反应中使用的条件。例如有在四氢呋喃等醚系溶剂中，使用钾叔丁氧基化物等碱， 在-3 0'C 回流温度进行3 0分钟 1 2小时左右。反应后，根据通常的方法停止反 应、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制， 能获得目标产物。作为下面进行的双键的还原中使用的试剂，只要是通常的烯烃还原 中使用的试剂，没有限制，能列举有使用载钯活性炭或拉奈镍等非均相催化剂或铑配 位化合物(氯代三(三苯基膦)铑(I )等)等均相催化剂的接触加氢。作为反应条 件，能列举有在乙醇等醇系溶剂、二噁烷等醚系溶剂、或甲苯等烃溶剂中，在1 2 0个大气压的氢气压下、冰冷下 回流温度进行3 0分钟 1周时间。另外，根据反应 速度或化合物的稳定性等，可以在反应液中加入醋酸等酸或三乙胺等碱。反应后，根 据通常的方法进行过滤、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、 再结晶等进行精制，能获得目标产物。作为连续进行的保护基团Rb的脱保护的条件，
只要是Rb的脱保护中使用的，没有特别限制，例如能列举有Rb是甲基的话，在二氯 甲烷溶剂中使用三溴化硼等路易斯酸的方法，是乙酰基等酰基的话，在醇系溶剂和水 的混合溶剂中使用氢氧化钠等无机碱的方法，是甲氧甲基或四氢吡喃基、叔丁基等醚 系保护基团的话，使用盐酸或三氟醋酸等酸的方法等。另外，在Rb上的苄基取代苄基 或苄氧甲基等能通过接触加氢脱保护的保护基团在使用时，Rb的脱保护可以和上述双键的还原同时进行。并且，使用作为Rb的发明化合物(I-1 a)的部分结构即-(C H2) nCH3 (n和前述意思相同。)时，Rb不必脱保护，在下面的步骤中苯酚的烷 基化也能省略。
第六步骤是将中间体(VI I 1-6)的酚羟基垸基化，接下来在Rc、 Rd和R2 具有羟基时，通过将保护这些基团的保护基团IT (Rs和前述意思相同。)脱保护， 得到本发明化合物(1-1 a )的反应。作为具有中间体(VI I I-6 )的酚羟基的 烷基化过程中使用的试剂，能列举有卤代庚基等烷基化剂和碳酸钾或氢化钠等无机碱 的组合。作为反应条件，能列举有在N， N-二甲基甲酰胺等极性溶剂或四氢呋喃等醚 系溶剂中，在冰冷下 8 0℃下进行3 0分钟 1 2小时左右。并且，中间体(V I I I-6)具有的酚羟基的院基化过程中，能使用三苯基膦等膦化合物和偶氮二羧酸二 异丙基酯等偶氮羧酸衍生物，使用縮合庚基乙醇等的光延反应也可以。作为此时的反 应条件，列举有在四氢呋喃等醚系溶剂中、从冰冷下 5 0℃下进行1 0分钟 6小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由 硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。接下来进行的脱保护中，只要 是通常保护基团的脱保护中使用的，没有特别限制，全部保护基团可以一次或分步脱 保护。例如Rc和Re结合形成环状的縮醛、Rd是叔丁氧羰基时，可以通过酸同时脱保 护。此时的酸有盐酸等无机酸或三氟醋酸等。并且作为反应条件，有在乙醇等醇性溶 剂或四氢呋喃等醚系溶剂、水或它们的混合溶剂中，在冰冷下 8 0℃下进行1 0分 钟 1 2小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等， 根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
8 )本发明化合物中，通式(I )中的R为氢原子、X为氧原子、Y为CH2CH 2、 R1为卤素原子取代的、碳原子数为1 4的烷基或氰基、R3和R4为氢原子表示 的化合物(1-1 a)是从由(VIII)中含有的中间体(VI I 1-2, Ra为H时) 或通式(I X-2 )表示的化合物根据下面的线路(IX)合成的中间体(I X-1 )， 使用该中间体来合成。
化学式11
线路(IX)
<formula>see original document page 26</formula>
(式中，R1是卤素原子取代的碳原子数为1 4的烷基，Rb为保护基团，Rf-0 H是加溶剂分解反应中使用的醇。)
式中的Rb和线路(VIII)中的意思相同。并且，作为Rf能列举有甲基、乙 基、苄基等。上述线路中，关于从化合物(VI I 1-2)的合成，使用A r n d t-E i s t e r t反应的一般反应条件。并且，由此获得的酯基的还原中，能列举有在 线路(V I I I )的第二步骤中使用的试剂和条件。并且上述线路中，关于从化合物 (I X-2 )的合成，使用通常的W i t t i g反应的条件。其后的酸处理中，在水或 四氢呋喃等有机溶剂和水的混合溶剂中，使用盐酸等无机酸。在其后的还原中，使用 氢化铝锂或硼氢化钠等金属氢配位化合物、载钯活性炭或拉奈镍等非均相催化剂或铑 配位化合物(氯代三(三苯基膦)铑(I )等)等均相催化剂的接触加氢、或者依次 连续进行。该线路中得到的乙醇性的中间体(I X-1 )是通过公知的方法(例如 journal of medicinal chemistry第43巻(2000年)2946-2961页)引入到本发明化合物中的。
19)本发明化合物中，通式(I)中的R为氢原子、Ri为卤素原子取代的、碳原
子数为1 4的烷基或氰基、R2为w-氟代垸基、Rs和R4为氢原子所表示的化合物
(I - 1 c )是通过下面的线路合成的。
化学式12
线路X<formula>see original document page 27</formula>
(式中，m为l 4的整数，X为氧原子或硫原子、Y为CH2CH2或CH-C H、 R,为卤素原子取代的、碳原子数为1 4的垸基或氰基，n和前述意思相同。)
第一步骤是通过保护通式(I)中的R为氢原子、R2为"-羟基垸基的化合物(I -l b)，合成噁唑啉体(X-1 )的步骤。本步骤是在乙腈或N, N-二甲基甲酰胺等 极性溶剂、二氯甲烷等卤素系溶剂、或甲苯等烃溶剂中，作为试剂使用原醋酸酯来进 行反应的。并且为了促进反应，能添加N， N-二异丙基乙胺等碱、或对甲苯磺酸等酸。 作为反应条件，能列举有在室温下 回流温度进行3 0分钟 1 2小时左右。反应后， 通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再 结晶等进行精制，能获得目标产物。
第二步骤是通过氟化化合物(X-1 )的羟基，合成氟化物(X-2)的步骤。作 为氟化剂能列举有三氟化二乙基氨基硫(DAST)或2， 2-二氟-1， 3-二甲基咪 唑烷(DF I )等。本步骤可以在二氯甲烷等卤素系溶剂、或己垸等烃溶剂中进行反 应。作为反应条件，能列举有在-7 8℃ 室温下进行3 0分钟 1 2小时左右。反应 后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、 再结晶等进行精制，能获得目标产物。并且，本步骤可以将化合物(X-1 )的羟基转 变成对应的磺酸盐后，通过作用氟化物离子的方法来进行。例如使用对甲苯磺酰基氟 化物或四丁基铵氟化物(TBAF)时，在四氢呋喃等醚系溶剂中，在室温 8 0℃ 下反应1小时 2 4小时左右。该反应中能添加分子筛等脱水剂。反应后，通过通常 的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进 行精制，能获得目标产物。
第三步骤是通过对化合物(X-2 )脱保护，制备本发明化合物(I-1 c )的步 骤。本步骤是使用通常的脱保护反应来进行的。具体的能使用盐酸或三氟醋酸等酸来 进行。作为反应条件，能列举有在乙醇等醇性溶剂或它们和水的混合溶剂中，在室温 1 0 0℃下进行3 0分钟 1 2小时左右。反应液是根据通常的方法进行过滤、浓縮等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
1 0 )通式(I )中的R为氢原子、X为氧原子、Y为CH2CH2、 R,为三氟甲
基或氰基、R3和R4为氢原子表示的化合物(I-2 a)是通过下面的统路(X I )来
合成的。
化学式13
线路XI<formula>see original document page 28</formula>
(式中，R1表示三氟甲基或氰基，Rc、 Rd表示保护基团，XB、 X。表示离去基团， R2、 n和前述意思相同。)
式中的rr、 Rd、 xa和前述的意思相同。作为xe表示的离去基团，只要是在
Sonogashira反应时通过催化剂能活性化并脱离的基团，没有特别限制。例如有卤素原 子(优选碘原子、溴原子等)、三氟甲烷磺酰氧基等。
第一步骤是通过縮合具有离去基的X a的化合物(X I - 1 )和醇(X I - 2 )，获 得中间体(X 1-3)的反应。本步骤是在N， N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜之类的极 性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂中，在碱的存在下进行的。作为碱，能使用氢化钠或氢 氧化钾等无机碱，1， 8-重氮二环[5. 4. 0]十一碳-7-烯等有机碱来进行。作 为反应条件，能列举有在冰冷下 1 0 0。C左右下进行1 0分钟 1 O小时左右。反 应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要通过蒸馏、硅 胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能得到目标产物。
第二步骤是通过Sonogashira反应縮合中间体(X I - 3 )和中间体(I V- 3 )，获得含有三键的中间体(X I-4)的反应。作为使用的催化剂，能列举有四(三苯基 膦)钯(0 )、三(二亚苄基丙酮)二钯(0 ) 、 二氯双(乙腈)钯(I I )等的钯化合物。并且为了促进反应，还能加入三乙胺等有机碱或氨等无机碱、碘化铜或溴化铜等铜化合物、2-二环己基膦基-2' ， 4' ， 6'-三异丙基联苯基等膦化合物等添加物。作为反应条件，能列举有在四氢呋喃或二噁垸等醚系溶剂、乙腈或二甲基甲酰胺等极性溶剂或苯等烃溶剂中，在冰冷下 回流温度进行30分钟 2 4小时左右。 反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
第三步骤是还原中间体(X 1-4)的三键，得到中间体(X 1-5)的反应。作为使用的试剂，只要是通常的不饱和碳键的还原中使用的试剂，没有限制，例如列举 有使用载钯活性炭或拉奈镍、载钯活性炭乙二胺复合体等非均相催化剂、铑配位化合 物(氯代三(三苯基膦)铑(I )等)等均相催化剂的接触加氢。作为反应条件，能 列举有在乙醇等醇系溶剂、二噁垸等醚系溶剂、或甲苯等烃溶剂中，在1 2 O个大 气压的氢气压下，冰冷下 回流温度进行30分钟 1周时间。另外，根据反应速度 或化合物的稳定性等，也可以在反应液中加入醋酸等酸或三乙胺等碱。反应后，根据 通常的方法进行过滤、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、 再结晶等进行精制，能获得目标产物。
第四步骤是通过对中间体(XI-5)脱保护，获得本发明化合物(1-2 a)的 反应。IT、 Rd和R2具有羟基时，在保护这些基团的保护基团PT (ir和前述意思相 同。)的脱保护过程中，只要是在通常保护基团的脱保护中使用的，没有特别限制，全部保护基团可以一次或分步脱保护。例如ir和ir结合形成环状的縮醛，Rd为叔丁氧羰基时，通过催化剂量的酸对环状的縮醛脱保护，接着使用更强的酸性条件，进行 对Rd的脱保护。作为此时縮醛的脱保护中使用的条件，能列举有在甲醇等醇性溶剂或 醇性溶剂和其他有机溶剂的混合溶液中，使用催化剂量的盐酸或甲苯磺酸，在冰冷下 8 0℃ 下进行30分钟 1 2小时左右。另一方面，接着縮醛的脱保护而进行的Rd的 脱保护的条件有使用当量以上的盐酸等无机酸或三氟醋酸等，在乙醇等醇性溶剂或四 氢呋喃等醚系溶剂、水或它们的混合溶剂中，在冰冷下 80℃ 下进行1 0分钟 1 2小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需 要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
1 1 )通式(I )中的R为氢原子、X为硫原子、Y为CH2CH2、 R1为卤素原子取代的、碳原子数为1 4的烷基、Rs和R4为氢原子表示的化合物(1-3 a)是
通过下面的线路(XII)来合成的。
化学式1 4
线路(X I I )<formula>see original document page 30</formula>
(式中，R,为卤素原子取代的、碳原子数为1 4的垸基，IT为氢原子或保护基 团，IT、 Rd为保护基团，Xb、 Xd为离去基团，R2、 n和前述意思相同。)
式中的Ra、 Rc、 Rd、 xb和x-与前述的意思相同。Xd表示的离去基团只要是 通过烷基硫离子(CH3 (CH2) nS—)的置换反应时能脱离的基团，没有特别限制。 例如有卤素原子(具体的有氟原子等)、甲苯磺酰氧基等。
第一步骤是通过縮合4位上具有离去基团Xd的安息香酸衍生物(V-l )和硫醇 (XI 1-1 )，在4位上引入垸基硫，获得中间体(XI 1-2 )的反应。本步骤是 在N， N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜之类的极性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂中，在碱 的存在下来进行。作为碱，能使用碳酸钾或氢氧化钠等无机碱、三乙胺或l， 8-重氮 二环[5 . 4 . 0 ]十一碳-7 -烯等有机碱来进行。作为反应条件，能列举有在-3 0 8 0'C左右下进行1 0分钟 1 0小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清 洗、干燥、去除溶剂等，根据需要通过蒸馏、硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能 得到目标产物。
第二步骤是还原中间体(XI 1-2)的羧基，获得具有羟基的中间体(X I I-3)的反应。作为在还原中使用的试剂，只要是通常使用的，没有特别限制，能列举 有钠等碱金属或碱土类金属、氢化二异丁基铝等金属氢化物、氢化铝锂或硼氢化钠等金属氢配位化合物、乙硼烷等硼化合物、使用均相或非均相催化剂的接触加氢等。反 应条件根据使用的还原试剂可以选择适当的温度和时间。具体的，有在四氢呋喃等醚系溶剂中、-30℃下 回流温度进行1 0分钟 1 2小时左右，用乙硼烷、氣化铝锂、硼氢化锂还原；在乙醇等醇系溶剂或醇系溶剂和四氢呋喃等醚系溶剂的混合溶剂中、 在冰冷下 回流温度进行3 0分钟 2 4小时左右，用硼氢化钠或硼氢化钙还原等。反应后，根据通常的方法停止反应、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要通过 蒸馏、硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能得到目标产物。
第三步骤是将中间体(X I 1-3)的羟基转变成离去基团Xb的反应。作为试剂， 只要是能将醇性羟基转变成Xb的试剂，没有特别限制。Xb为卤素原子时使用的试剂 有N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、四氯化碳或它们和三苯基膦、碱等反应 辅助剂的组合、盐酸、氢溴酸、氢碘酸之类的无机酸、三溴化磷、五溴化磷、三氯化 磷、五氯化磷、碘、溴、氯、卤代亚硫酰等。作为反应条件，有在二氯甲垸等卤素系 溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂等有机溶剂中，在-3 0℃ 1 3 0℃下进行1 0分钟 6 小时左右。另外，在无机酸使用时也可以进行水溶液或甲苯等有机溶剂和水的二层体 系的反应。Xb为磺酰氧基时使用的试剂，能使用氯代甲垸磺酰基或氯代甲苯磺酰基等 氯代磺酰基和三乙胺或吡啶等有机碱的组合。作为反应条件，能列举有在二氯甲垸等 卤素系溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂等有机溶剂中，在-30℃ 5 0℃下进行5分钟 3小时左右。反应后，根据通常的方法停止反应、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等， 根据需要通过蒸馏、硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能得到目标产物。
第四步骤是将具有离去基团Xb的中间体(X I 1-4)和三苯基膦反应，获得鳞 盐(X I I - 5 )的反应。作为反应条件，能列举有在二乙醚、苯、甲苯等惰性溶剂中， 室温下回流3 0分钟 6小时左右。反应后，根据需要进行溶剂的馏去、冷却、添加二异丙基醚或己垸等难溶性溶剂后，滤取析出的固体，能获得目标产物。
第五步骤是通过W i t t i g反应縮合鳞盐(XI 1-5 )和另外合成的醛(I I -6),接下来还原获得的烯烃体，得到中间体(X I 1-6)的反应。作为W i t t i g反应的条件，能列举有通常Wi t t i g反应下使用的条件。例如在四氢呋喃等 醚系溶剂中，使用叔丁氧基钾等碱，在-30℃下 回流温度进行3 0分钟 1 2小时 左右。反应后，根据通常的方法停止反应、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需 要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。作为接下来进行的双键还 原中使用的试剂，只要是通常的烯烃还原中使用的试剂，没有限制，有使用载钯活性
炭或拉奈镍等非均相催化剂或铑配位化合物(氯代三(三苯基膦)铑(I )等)等均 相催化剂的接触加氢。作为反应条件，能列举有在乙醇等醇系溶剂、二噁烷等醚系溶剂或甲苯等烃溶剂中，在1 2 0个大气压的氢气压下，冰冷下 回流温度进行3 0 分钟 1周时间。另外，根据反应速度或化合物的稳定性等，可以在皮fe液中添加醋 酸等酸或三乙胺等碱。反应后，根据通常的方法进行过滤、萃取、清洗、干燥、去除 溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
第六步骤是在中间体(X I 1-6)的R-、 Rd和R2具有羟基时对保护这些羟基 的保护基团R' (IT和前述意思相同。)进行脱保护，得到本发明化合物(I-3 a) 的反应。中间体(X I 1-6)的脱保护中，只要是通常保护基团的脱保护中使用的，
没有特别限制，可以将全部保护基团一次或分步脱保护。例如ir和ir结合形成环状
的縮醛、Rd为叔丁氧羰基时，可以通过酸同时脱保护。作为此时的酸，有盐酸等无机
酸或三氟醋酸等。并且作为反应条件，有在乙醇等乙醇性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂、
水或它们的混合溶剂中，在冰冷下 8 (TC下进行1 0分钟 1 2小时左右。反应后，
通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再
结晶等进行精制，能获得目标产物。
1 2)通式(I )中的R为氢原子、X为硫原子、R,为卤素原子取代的、碳原子
数为1 4的烷基或氰基、R3和R4为氢原子表示的化合物(I-4 a)是通过下面的
线路(X I I I )合成的。化学式1 5
线路(X I I I )<formula>see original document page 32</formula>(式中，R,为卤素原子取代的、碳原子数为1 4的烷基或氰基，ir、 Rd为保护 基团，Xe为羟基的活性化基团，Y为CH2CH2或CH二CH, R2、 n和前述意思
相同。)
式中的Rc、 Rd与前述的意思相同。xe表示的羟基的活性化基团，能列举有三 氟甲烷磺酰基或甲苯磺酰基等磺酰基。
第一步骤是在线路(VIII)的中间体(VI I I-6 )的酚羟i上引入活化 基团，获得中间体(XI I 1-1)的反应。本步骤可以在二氯甲烷或氯仿之类的卤素系溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂中，在碱的存在下进行。本反应中使用的试剂能使用三 氟甲垸磺酸酐或l -(三氟甲烷磺酰基)咪唑、氯代甲苯磺酰基之类的活化的磺酸衍生 物。并且将磺酸和縮合剂一起使用，也可以进行本反应。作为碱能使用三乙胺或吡啶、二甲基吡啶等有机碱来进行。作为反应条件，能列举有在-5 0 5 0'C左右下进行5 分钟 3小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
第二步骤是通过縮合中间体(XI I 1-1)和硫醇(XI 1-1)，获得中间体 (XI I I-2 )的反应。本步骤是在二噁垸等醚系溶剂或甲苯等烃溶剂中，在钯催化剂的存在下进行。作为钯催化剂，能列举有醋酸钯(I I )、三(二亚苄基丙酮)二 钯(0)等。并且作为本反应中的反应辅助剂，能加入膦化合物或碱。作为膦化合物 能列举有三苯基膦或4、 5-双(二苯基膦基)-9， 9-二甲基氧杂蒽等。另一方面， 作为碱能列举有碳酸铯等无机碱或N， N-二异丙基乙胺等有机碱。作为反应条件，能列举有在室温下 回流温度进行3 0分钟 2 4小时左右。反应后，通过通常的方法 进行萃取、清洗、千燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制， 能获得目标产物。
第三步骤是在中间体(X I I 1-2)的ir、 Rd和R2具有羟基时，对保护这些 羟基的保护基团R6 (IT和前述意思相同。)脱保护，获得本发明化合物(I-4 a) 的反应。中间体(X I I I-2)的脱保护中，只要是通常保护基团的脱保护中使用的， 没有特别限制，可以将全部保护基团一次或分步脱保护。例如ir为甲氧基甲基等通过 酸能脱保护的保护基团、Rd为叔丁氧羰基时，可以通过酸同时脱保护。此时的酸有盐 酸等无机酸或三氟醋酸等。并且作为反应条件，能列举有在乙醇等醇性溶剂或四氢呋 喃等醚系溶剂、水或它们的混合溶剂中，在冰冷下 8 (TC下进行1 0分钟 1 2小 时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由 硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
1 3)本发明化合物中，通式(I )中的R为氢原子、Y为CH2CH2、 R,为卤
素原子取代的、碳原子数为1 4的垸基、R2为羟甲基、Rs和R4为氢原子表示的化 合物(I - 5 a)是也可以通过下面的线路(XIV)合成。
化学式1 6
线路(X I V) <formula>see original document page 34</formula>
(式中，R,为卤素原子取代的、碳原子数为1 4的烷基，X为氧原子或硫原子， Xf为离去基团，Rg为保护基团或-(CH2) nCH3， R2为羟甲基，n和前述意思相 同。)
X f表示的离去基团只要是根据醇盐或硫醇阴离子的置换反应时能离去的基团，没
有特别限制。例如有卤素原子(具体的有氟原子等)、甲苯磺酰氧基等。式中的RS为 保护基团时，Rs只要是保护苯酚基或硫醇基的基团，没有特别限制。作为RS的例子， X为氧原子时为烷基(甲基等)、芳垸基(苄基等)、形成縮醛的保护基团(甲氧基 甲基或乙氧基乙基等)等。并且，X为硫原子时，有垸基(甲基等)、芳垸基(4-甲 氧基苄基等)、形成硫縮醛的保护基团(甲氧基甲基或苯基硫代甲基、乙酰胺基甲基 等)等。
第一步骤是将在4位上具有离去基团Xf的苯乙酮(X I V-1 )和醇或硫醇(X I V-2 )縮合，获得中间体(X I V-3 )的反应。本步骤是在N， N-二甲基甲酰胺 或二甲基亚砜等极性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂中，在碱的存在下进行。作为碱，能 使用氢化钠或氢氧化钾等无机碱、1， 8-重氮二环[5. 4. O]十一碳-7-烯等有 机碱来进行。作为反应条件，能列举有在冰冷下 1 0 0'C左右下进行1 0分钟 1 O小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需
要通过蒸馏、硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能得到目标产物。'
第二步骤是溴化中间体(X I V-3 )的乙酰基，获得溴化苯甲酰甲基体(XIV -4)的反应。本步骤可以在氯仿等卤素系溶剂、二噁烷等醚系溶剂、甲醇等醇系溶剂 或醋酸等溶剂中进行。作为溴化的试剂，能列举有溴、吡啶鑰三溴化物、苯基三甲基 铵三溴化物等。作为反应条件，能列举有在冰冷下 60℃左右下进行3 0分钟 1 O小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需 要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
第三步骤是縮合中间体(X I V-4 )和乙酰胺丙二酸二乙酯，获得中间体(X I V-5)的反应。本步骤是在N， N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等极性溶剂或四氢呋 喃等醚系溶剂中，在碱的存在下进行的。作为碱，能使用氢化钠、氢氧化钾、叔丁氧 基钾等无机碱来迸行。作为反应条件，列举有在冰冷下 5 0 ℃左右下迸行1 0分钟 5小时左右。反应后，根据通常的方法停止反应、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等， 根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
第四步骤是将中间体(X I V-5 )的羰基还原成亚甲基，获得中间体(XIV-6)的反应。作为还原剂，能使用三烷基硅烷和三氟醋酸的组合或三垸基硅烷和四氯 化钛的组合等，也可以在l， 2-二氯乙烷等卤素系溶剂中或无溶剂下进行。作为反应 条件，能列举有在冰冷下 回流温度进行1 4 8小时左右。反应后，通过通常的方 法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精 制，能获得目标产物。
获得的中间体可以通过公知的方法(例如journal of medicinal chemistry 第43巻(2000年)2946-2961页)引入到本发明化合物(1-5 a)中。
1 4 )本发明化合物中，通式(I )中的R3和R4的任何之一或Rs和R4两者是碳原子数为1 4的垸基表示的化合物(I - 6 a )通过下面的线路(XV)来合成。
化学式1 7
线路(XV)
<formula>see original document page 35</formula>
(式中，R为氢原子或P ( = 0) (OH) 2， X为氧原子或硫原子，R,为卤素原
子取代的、碳原子数为1 4的烷基或氰基，R2为可以由羟基取代的或可以由卤素原 子取代的碳原子数为1 4的垸基，R 3和R 4任何之一或两者是碳原子数为1 4的 烷基，Y为CH2CH2或CH-CH， n和前述意思相同。) ，
本步骤是通过将本发明化合物中具有伯氨基的化合物(XV-1)的氨基烷基化， 合成本发明化合物(1-6 a )的步骤。该合成中，可以使用还原的氨基化反应或卤代 垸基和使用碱的胺的烷基化反应。使用还原的氨基化反应时，具有与Rs或R4相同碳 原子数的醛和化合物(XV-1 )在甲醇等醇系溶剂或二氯乙垸等卤素系溶剂中，使用 硼氢化钠、硼氢化氰基钠、硼氢化三乙酰氧基钠等还原剂的反应，获得目标产物。还 原中，可以使用氢和拉奈镍或氧化铂等催化剂来进行。并且该反应可以依次进行席夫 碱的生成和还原反应。该还原的氨基化反应中，作为反应促进剂可以加入醋酸等酸。 作为反应条件，能列举有在冰冷下 5 (TC左右下进行3 0分钟 1 O小时左右。反 应后，根据通常的方法停止反应、进行过滤、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据 需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。R3和R4为甲基时，也 可以使用甲酸和甲醛、或甲醛和氰基硼氢化钠等还原剂，使用E s c h w e i 1 e r-Clark e的甲基化反应。
1 5 )本发明化合物中，通式(I )中的R为氢原子，Y为CH-CH， R,为卤 素原子取代的、碳原子数为1 4的垸基或氰基，Rs和R4为氢原子表示的化合物(I -7 a)可以通过下面的线路(XVI)合成。
化学式1 8
线路(X V I )
<formula>see original document page 36</formula>
(式中，X为氧原子或硫原子，R1为卤素原子取代的、碳原子数为1 4的烷基 或氰基，R2为可以由羟基取代的或可以由卤素原子取代的、碳原子数为1 4的烷基, IT和Rd为保护基团，Rg为保护基团或-(CH2) nCH3， Xa和Xb为离去基团，Xs 为含有磷的离去基团，n和前述意思相同。)
式中的IT只要是保护羟基的基团，没有特别限制。例如能列举有酰基(优选碳原 子数为2 4左右，具体为乙酰基等)、三垸基甲硅烷基(具体为三甲基甲硅烷基等)、 苄基或形成縮醛化合物的取代基(具体为甲氧甲基、四氢吡喃基等)。R2具有羟基时，
该保护基团ir (作为Rs具体和ir一样)可以和ir结合，形成环状的縮醛。式中的
Rd表示的保护基团只要是保护氨基的基团，没有特别限制。例如能列举有酰基(优选
碳原子数为2 4左右，具体为乙酰基等)、氨基甲酸酯(具体有叔丁氧基羰基或苄 氧基羰基等)等。式中的RS表示保护基团时，Rs只要是保护酚基或硫醇基的基团， 没有特别限制。作为Rs的例子，在X为氧原子时有垸基(甲基等)、芳垸基(4-甲 氧基苄基等)、形成縮醛的保护基团(甲氧基甲基或乙氧基乙基等)等。并且，X为 硫原子时，有院基(甲基等)、芳烷基(4-甲氧基苄基等)、形成硫縮醛的保护基团
(甲氧基甲基或苯基硫代甲基、乙酰胺基甲基等)等。并且xa所示的离去基团只要是 通过醇盐离子(Rs-CT)或硫醇盐(Rs-S—)的置换反应时能脱离的基团，没有特别 限制。例如有卤素原子(具体有氟原子等)、甲苯磺酰氧基等。Xb表示的离去基团只 要是在中间体(X V I - 5 )和磷化合物反应时会脱去，接着在和醛(I I - 6 )反应 时不妨碍反应的基团，没有特别限制。例如有卤素原子(具体为碘原子、溴原子、氯 原子等)、甲烷磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等。Xs表示的含有磷的离去基团，能列举有 P (C6H5) 3或P (0) (OR" 2 (Rh表示碳原子数为1 4的烷基)。
第一步骤为通过将在4位上具有离去基团Xa的安息香酸(XVI-1)和乙醇或 硫醇(X V I-2 )的縮合，获得中间体(XV 1-3 )的反应。本步骤是在N， N-二 甲基甲酰胺或二甲基亚砜等极性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂中，在碱的存在下进行。 作为碱，能使用氢化钠、氢氧化钾、碳酸钾等无机碱、钾叔丁氧基化物等醇盐、1 ，
8-重氮二环[5. 4. 0]十一碳-7-烯等有机碱来进行。作为反应条件，能列举有 在冰冷下 8 (TC左右下进行3 0分钟 2 4小时左右。反应后，通过通常的方法进 行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制， 能获得目标产物。
第二步骤是还原中间体(XV 1-3)的羧基，获得具有羟基的中间体(XVI-4)的反应。作为在还原中使用的试剂，只要是通常使用的试剂，没有特别限制，能 列举有钠等碱金属或碱土类金属、氢化二异丁基铝等金属氢化物、氢化铝锂或氢化双 (2-甲氧基乙氧基)铝钠等金属氢配位化合物、乙硼垸等硼化合物、使用均相或^均 相催化剂的接触加氢等。反应条件根据使用的还原试剂选择适当的温度和时间。具体 的，能列举有在四氢呋喃等醚系溶剂中在-3 (TC下 回流温度进行1 0分钟 1 2小 时左右，通过乙硼垸、氢化铝锂还原；在甲苯等惰性溶剂中，在冰冷下 5 O'C下进 行3 0分钟 2 4小时左右，通过氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠还原等。反应后， 根据通常的方法停止反应、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要通过蒸馏、硅 胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能得到目标产物。
第三步骤是将中间体(XV 1-4 )的羟基转变成离去基团Xb的反应。作为试剂， 只要是将醇性羟基转换成Xb的试剂，没有特别限制。Xb为卤素原子时使用的试剂， 能列举有N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、四氯化碳或它们和三苯基膦、碱 等反应辅助剂的组合、盐酸、氢溴酸、氢碘酸之类的无机酸、三溴化磷、五溴化磷、 三氯化磷、五氯化磷、碘、溴、氯、卤代亚硫酰、a-卤代烯胺等。作为反应条件，能 列举有在二氯甲烷等卤素系溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂等有机溶剂中，在-3 (TC 1 3 (TC下进行1 0分钟 6小时左右。另外，在使用无机酸时也可以在水溶液或甲苯 等有机溶剂和水的二层体系中进行反应。Xb为磺酰氧基时使用的试剂，有氯代甲垸磺 酰基或氯代甲苯磺酰基等氯代磺酰基和三乙胺或吡啶等有机碱的组合。作为反应条件， 能列举有在二氯甲烷等卤素系溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂等有机溶剂中，在-3 0'C 5 (TC下进行5分钟 3小时左右。反应后，根据通常的方法停止反应，进行萃取、 清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要通过蒸馏、硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制， 能得到目标产物。
第四步骤是将具有离去基团Xb的中间体(XV 1-5)和磷化合物反应，获得具 有含有磷的离去基团XS的中间体(XV I-6 )的反应。X^为P (C6H5) 3时，中 间体(X V I-6 )是通过中间体(X V 1-5 )和三苯基膦反应获得的。作为反应条 件，能列举有在二乙醚、苯、甲苯等惰性溶剂中，在室温下 回流温度进行3 0分钟 1 2小时左右。反应后，根据需要进行溶剂的馏去、冷却、添加二异丙基醚或己垸等 难溶性溶剂后，滤取析出的固体，能获得目标产物。XS是P (0) (OR" 2 (Rh 和前述意思相同。)时，中间体(XV I-6 )可以通过中间体(XV I-5 )和亚磷 酸三乙酯的A r b u z o v反应获得。作为反应条件，在不使用溶剂或二甲苯等惰性
溶剂中，在l 0 0°C 1 7 0'C下进行3 0分钟 1 2小时左右。反应后，通过进行 过剩的亚磷酸三乙酯的馏去或蒸馏，能获得目标产物。
第五步骤是将含有磷的中间体(X V I - 6 )和另外合成的醛(I I - 6 )縮合， 得到烯烃体(XV 1-7)的反应。X^为P (C6H5) 3时，使用通常W i t t i g反应的条件。例如有在四氢呋喃等醚系溶剂中，使用氢化钠或钾叔丁氧基化物等碱，在_ 3 0'C下 回流温度进行3 0分钟 1 2小时左右。在非质子性极性溶剂中，在不含 盐的条件下进行反应，优先获得Z体，通过S c h 1 o s s e r的改良法，也能优先 获得E体。反应后，根据通常的方法停止反应、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根 据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。XS为P (0) (OR h) 2 (Rh和前述意思相同。)时，使用通常的H o r n e r-Wa d s w o r t h-E mmon s反应的条件。例如有在苯等烃溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂中，使用氧化钠 或叔丁氧基钾、六甲基二硅氨烷基锂等碱，在-2 0'C下 回流温度进行3 0分钟 1 2小时左右。烯烃可以优先获得E体。反应后，根据通常的方法停止反应、萃取、清 洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标 产物。
第六步骤是在中间体(XVI-7)的保护基团IT、 R-和R2具有羟基时，通过 对保护这些基团的保护基团rr (Rs和前述意思相同。)脱保护，获得本发明化合物 (I-7 a)的反应。作为使用的条件，只要是在通常保护基团的脱保护中使用的，没 有特别限制，全部保护基团可以一次或分步脱保护。例如ir是形成縮醛的保护基团、 Rd是叔丁氧羰基时，可以通过酸同时脱保护。作为此时的酸，能列举有盐酸等无机酸 或三氟醋酸等。并且作为反应条件，有在乙醇等醇性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂、水 或它们的混合溶剂中，在冰冷下 8 (TC下进行1 0分钟 1 2小时左右。反应后， 通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。Rg表示保护基团时，在保护基团ir和Rd的脱保护之前，能进行Rg的脱保护和由此获得的酚或硫醇的烷基化。Rg的脱保护中使用的 条件，只要是在通常保护基团的脱保护中使用的条件，没有特别限制，例如RS为4-甲氧基苄基时，通过2， 3-二氯-5， 6-二氰基-1， 4-苯醌(DDQ)等的氧化反 应，Rs为烯丙基时，钯化合物用作催化剂进行反应。作为在获得的化合物具有的酚羟 基或硫醇基的垸基化过程中使用的试剂，能列举有卤代烷基等烷基化剂和碳酸钾或氢 化钠等无机碱的组合。作为反应条件，能列举有在N， N-二甲基甲酰胺等极性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂中，在冰冷下 8 0℃下进行1 0分钟 1 2小时左右。并且， 在酚羟基的垸基化中，也可以使用光延反应。
16)通式(I )中的R为氢原子、R1为二氟甲基表示的化合物(I-8 a)是通 过下面的线路(XVI I )合成。
化学式1 9
线路(X V I I )<formula>see original document page 40</formula>
(式中，X是氧原子或硫原子，Y是CH2CH2或CH=CH，R2是可以由羟基取 代的或可以由卤素原子取代的、碳原子数为1 4的烷基，IT和Rd是保护基团，Rs 是保护基团或-(CH2) nCH3， Xa和Xe是离去基团，n和前述意思相同。)
式中的Rc、 Rd、 Rg、 Xa、 Xc的具体例子和前述意思相同。
第一步骤是通过将具有离去基团X a的原料(XVI I - 1 )和醇或硫醇(XVI I-2)縮合，获得中间体(XVI 1-3)的反应。本步骤是在N， N-二甲基甲酰胺 或二甲基亚砜等极性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂中，在碱的存在下进行。作为碱，能 使用氢化钠、氢氧化钾、碳酸钾等无机碱、叔丁氧基钾等醇盐、1， 8-重氮二环 [5. 4. 0]十一碳-7-烯等有机碱来进行。作为反应条件，能列举有在冰冷下 8 0'C左右下进行3 0分钟 2 4小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清 洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标 产物。并且，化合物(XVI 1-1)的离去基团Xa是酚羟基或硫醇的可以用作原料，此时，该第一步骤是酚羟基或硫醇的烷基化。作为该烷基化中使用的试剂，能列举有卤代烷基等的垸基化剂和碳酸钾或氢化钠等无机碱的组合。作为反应条件，能列举有在N， N-二甲基甲酰胺等极性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂中，在冰冷下 8 O'C下进 行l 0分钟~1 2小时左右。并且，在酚羟基的烷基化中，也可以使用光延反应。
第二步骤是氟化中间体(XVI I - 3 )的甲酰基，获得具有二氟甲基的中间体(X V I I-4)的反应。本步骤是在二氯甲垸等卤素系溶剂中，使用三氟化二乙基氨基硫 (DAST)或二氟化氙等氟化剂来进行。该氟化反应中，代替单独使用氟化剂，在 四丁基铵氟化物等氟化物离子存在下，N-碘化琥珀酰亚胺等用作氧化剂也可以。作为 反应条件，能列举有在冰冷下 5 0 'C左右下进行1 2 4小时左右。反应后，通过 通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要通过蒸馏、硅胶柱色谱法、 再结晶等进行精制，能得到目标产物。
第三步骤是通过菌頭反应縮合中间体(XVI I-4 )和中间体(I V-3 )，获 得含有三键的中间体(XVI 1-5)的反应。作为使用的催化剂能列举有四(三苯基 膦)钯(0 )、三(二亚苄基丙酮)二钯(0 ) 、 二氯双(乙腈)钯(I I )等钯化 合物。并且为了促进反应，也可以添加三乙胺等有机碱或氨等无机碱、碘化铜或溴化 铜等铜化合物、2-二环己基膦基-2' ，4' ， 6'-三异丙基联苯基等膦化合物等添 加物。作为反应条件，能列举有在四氢呋喃或二噁烷等醚系溶剂、乙腈或二甲基甲酰 胺等极性溶剂或苯等烃溶剂中，在冰冷下回流3 0分钟 2 4小时左右。反应后，通 过通常的方法迸行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结 晶等进行精制，能获得目标产物。
第四步骤是还原中间体(XVI 1-5)的三键，获得中间体(XVI 1-6)的 反应。作为Y是CH2CH2时使用的试剂，只要是在通常不饱和碳键的还原中使用的 试剂，没有限制，例如能列举有使用载钯活性炭或拉奈镍、载钯活性炭乙二胺复合体 等非均相催化剂、铑配位化合物(氯代三(三苯基膦)铑(I )等)等均相催化剂的 接触加氢。作为反应条件，能列举有在乙醇等醇系溶剂、二噁垸等醚系溶剂、或甲苯 等烃溶剂中，在1 2 O个大气压的氢气压下、冰冷下 回流温度进行3 Q分钟 1 周时间。另外，根据反应速度或化合物的稳定性等，可以在反应液中加入醋酸等酸或 三乙胺等碱。反应后，根据通常的方法进行过滤、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等， 根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。另一方面，作为Y 为CH-CH时使用的反应，能列举有在L i n d 1 a r催化剂、镍-石墨-乙二胺配位化合物、二烯化合物和膦化合物和铑的各种配位化合物等调节活性的催化剂的存在下进行的接触加氢。并且，使用由氢化二异丁基铝等金属氢化物的还原反应也可以。 反应后，根据通常的方法进行过滤、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅 胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
第五步骤是通过对中间体(XVI I - 6 )脱保护，获得本发明化合物(I - 8 a ) 的反应。Rs、 Rd和R2具有羟基时，对保护这些基团的保护基团IT (IT和前述意思 相同。)的脱保护中，只要是通常保护基团的脱保护中使用的，没有特别限制，全部保护基团可以一次或分步脱保护。例如Re和Fr结合形成环状的縮醛，Rd为叔丁氧羰基时，可以通过催化剂量的酸对环状的縮醛脱保护，接着在更强的酸性条件下进行Rd 的脱保护。此时縮醛的脱保护中使用的条件，能列举有在甲醇等乙醇性溶剂或乙醇性 溶剂和其他的有机溶剂的混合溶液中，使用催化剂量的盐酸或甲苯磺酸，在冰冷下 8 0℃下进行3 0分钟 1 2小时左右。另一方面，作为缩醛的脱保护下面进行的Rd 的脱保护的条件，有使用当量以上的盐酸等无机酸或三氟醋酸等，在乙醇等醇性溶剂 或四氢呋喃等醚系溶剂、水或它们的混合溶剂中，在冰冷下 8 (TC下进行1 0分钟 1 2小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据 需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。Rg表示保护基团时，在 保护基团it和r d的脱保护之前，进行r ，脱保护和由此获得的酚或硫醇的烷基化。
作为Rg的脱保护中使用的条件，只要是在通常保护基团的脱保护中使用的条件，没有 特别限制，例如Rg为4-甲氧基苄基时，列举有通过2， 3-二氯-5， 6-二氰基-1， 4-苯醌(DDQ)等的氧化反应，Rg是烯丙基时，有将钯化合物用作催化剂的反应。 作为获得的化合物具有的酚羟基或硫醇基的烷基化中使用的试剂，能列举有卤代烷基 等垸基化剂和碳酸钾或氢化钠等无机碱的组合。作为反应条件，能列举有在N， N-二 甲基甲酰胺等极性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂中，在冰冷下 8 (TC下进行1 0分 钟 1 2小时左右。并且，在酚羟基的烷基化中也可以使用光延反应。
1 7)通式(I )中的R为氢原子、R1为氟甲基表示的化合物(I-9 a)是通
过下面的线路(XVI I I )来合成。
化学式2 0
线路(X V I I I )<formula>see original document page 43</formula>
(式中，X是氧原子或硫原子，Y是CH2CH2或CH二CH，只2是可以由羟基取 代的或可以由卤素原子取代的、碳原子数为1 4的垸基，Rc、 Rd和Ri是保护基团， Xa和Xc是离去基团，n和前述意思相同。)
式中的Rc、 Rd、 Xa、 Xc的具体例子和上述意思相同。作为式中的Ri表示的保 护基团，只要是保护羟基的基团，没有特别限制。例如有三烷基甲硅烷基(具体是叔 丁基二甲基甲硅烷基等)。
第一步骤是通过将具有离去基团Xa的原料(XVIII-1)和醇或硫醇(XVIII-2 )縮合，得到中间体(XVIII-3 )的反应。本步骤是在N， N-二甲基 甲酰胺或二甲基亚砜等极性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂中，在碱的存在下进行。作为 碱，能使用氢化钠、氢氧化钾、碳酸钾等无机碱、叔丁氧基钾等醇盐、1， 8-重氮二 环[5 . 4 . 0 ]十一碳-7-烯等有机碱来进行。作为反应条件，能列举有在冰冷下 80℃左右下进行3 0分钟 2 4小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清 洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标 产物。并且，可以将化合物(XVIII-1)的离去基团Xa为酚羟基或硫醇的物质用作原料，此时，该第一步骤是将酚羟基或硫醇垸基化。作为在该烷基化中使用的试剂，能列举有卤代垸基等垸基化剂和碳酸钾或氢化钠等无机碱的组合。作为反应条件，
列举有在N， N-二甲基甲酰胺等极性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂中，在冰冷下 8 0 'C下进行1 0分钟 1 2小时左右。并且，在酚羟基的垸基化中，也可以使用光延反 应。
第二步骤是将中间体(XVI I 1-3)的甲酰基还原，制成羟甲基后，引入保护 基团Ri的反应。作为在甲酰基的还原中使用的试剂，只要是通常使用的试剂，没有特 别限制，能列举有氢化二异丁基铝等金属氢化物、氢化铝锂或硼氢化钠等金属氢配位 化合物、使用均相或非均相催化剂的接触加氢等。反应条件根据使用的还原试剂选择 适当的温度和时间。具体的，能列举有在四氢呋喃等醚系溶剂中在-3 0'C 室温下进 行l 0分钟 3小时左右，由氢化铝锂、硼氢化锂还原；在乙醇等醇系溶剂或醇系溶 剂和四氢呋喃等醚系溶剂的混合溶剂中、在冰冷下 室温下进行1 0分钟 3小时左 右，通过硼氢化钠或硼氢化钙还原等。反应后，根据通常的方法停止反应、萃取、清 洗、干燥、去除溶剂等，根据需要通过蒸馏、硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能 得到目标产物。在保护基团Ri的引入中，使用通常的保护基团的引入反应。在Ri中 使用三垸基甲硅烷基时，作为试剂使用叔丁基二甲基氯代硅垸等甲硅垸基化剂，作为 反应促进剂能加入咪唑或三乙胺等碱。反应后，根据通常的方法停止反应、萃取、清 洗、干燥、去除溶剂等，根据需要通过蒸馏、硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能 得到目标产物。
第三步骤是通过菌頭反应縮合中间体(XV I I 1-4)和中间体(I V-3)， 获得含有三键的中间体(XV I I I-5)的反应。作为使用的催化剂，能列举有四(三 苯基膦)钯(0 )、三(二亚苄基丙酮)二钯(0 ) 、 二氯双(乙腈)钯(I I )等 钯化合物。并且为了促进反应，能加入三乙胺等有机碱或氨等无机碱、碘化铜或溴化 铜等铜化合物、2-二环己基膦基-2， ， 4， ， 6，-三异丙基联苯基等膦化合物等添 加物。作为反应条件，能列举有在四氢呋喃或二噁烷等醚系溶剂、乙腈或二甲基甲酰 胺等极性溶剂、或苯等烃溶剂中、在冰冷下 回流温度进行3 0分钟 2 4小时左右。 反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色 谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
第四步骤是还原中间体(XVI I 1-5)的三键，获得中间体(XVI I 1-6) 的反应。作为Y是CH2CH2时使用的试剂，只要是通常的不饱和碳键的还原中使用 的试剂，没有限制，例如有使用载钯活性炭或拉奈镍、载钯活性炭乙二胺复合体等非 均相催化剂、铑配位化合物(氯代三(三苯基膦)铑(I )等)等均相催化剂的接触
加氢。作为反应条件，能列举有在乙醇等醇系溶剂、二噁垸等醚系溶剂、或甲苯等烃溶剂中，在1 2 0个大气压的氢气压下、冰冷下 回流温度进行3 0分钟 1周时 间。另外，根据反应速度或化合物的稳定性等，也可以在反应液中加入醋酸等酸或三 乙胺等碱。反应后，根据通常的方法进行过滤、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根 据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。另一方面，作为Y是 CH二CH时使用的反应，在L i n d 1 a r催化剂、镍-石墨-乙二胺配位化合物、 二烯和膦、铑的各种配位化合物等调节活性的催化剂的存在下，进行接触加氢。并且 也可以使用通过氢化二异丁基铝等金属氢化物的还原反应。反应后，根据通常的方法 进行过滤、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进 行精制，能获得目标产物。
第五步骤是对化合物(XVI I 1-6)的R'脱保护，通过氟化获得的化合物的 羟基，合成氟化物体(XVI I 1-7)的步骤。保护基团R'的脱保护可以使用通常 的脱保护反应来进行。作为R'是三烷基甲硅垸基时使用的试剂，能使用四丁基铵氟化 物等氟化合物。作为该反应的条件，能列举有在四氢呋喃等醚系溶剂中、在冰冷下 回流温度进行3 0分钟 2 4小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、 干燥、去除溶剂等，根据需要通过蒸馏、硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能得到 目标产物。作为接下来的氟化中使用的试剂，能列举有三氟化二乙氨基硫(DAS T) 或2， 2-二氟-1， 3-二甲基咪唑烷(DF I )等。本步骤是在二氯甲垸等卤素系溶 剂、或己烷等烃溶剂中进行反应。作为反应条件，能列举有-7 8'C 室温下进行3 0 分钟 1 2小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等， 根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。并且本步骤可以将 羟基转变成对应的磺酸盐体后，通过氟化物离子的作用的方法来进行。例如使用对甲 苯磺酰基氟化物和四丁基铵氟化物(TBAF)时，在四氢呋喃等醚系溶剂中、在室 温 8 (TC下进行反应1小时 2 4小时左右。该反应中能加入分子筛等脱水剂。反 应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱 法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。另外，在R'为三垸基甲硅烷基时，不进行 R'的脱保护也可以氟化。
第六步骤是通过对中间体(XVI I 1-7)脱保护，获得本发明化合物(1-9 a)的反应。IT、 Rd和R2具有羟基时，在保护这些基团的保护基团IT (IT和前述 意思相同。)的脱保护中，只要是在通常的保护基团的脱保护中使用的，没有特别限
制，全部保护基团可以一次或分步脱保护。例如Re和Re结合形成环状的縮醛，R4为 叔丁氧羰基时，通过催化剂量的酸对环状的縮醛脱保护，接下来通过使用更强的酸性 条件，进行Rd的脱保护。作为此时縮醛的脱保护中使用的条件，能列举有甲醇等乙醇 性溶剂或乙醇性溶剂和其他有机溶剂的混合溶液中，使用催化剂量的盐酸或甲苯磺酸，在冰冷下 8 0℃下进行3 0分钟 1 2小时左右。另一方面，接着縮醛的脱保护进行的Rd的脱保护的条件，能列举有使用当量以上的盐酸等无机酸或三氟醋酸等，在乙
醇等乙醇性溶剂或四氢呋喃等醚系溶剂、水或它们的混合溶剂中，在冰冷下 室温下进行l 0分钟 5小时左右。反应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。并且，在 反应溶液中加入二异丙基醚等的溶解性低的溶剂，能滤取析出的目标产物。
1 8 )本发明化合物中，通式(I)中的R为P(二O) (OH)2、R3和R4为
氢原子表示的化合物(I - 1 0 a )是通过下面的线路(XIX)合成的。
化学式21
线路(X I X)
<formula>see original document page 46</formula>
(式中，X是氧原子或硫原子，Y是CH2CH2或CH二CH， R,是卤素原子取 代的、碳原子数为1 4的烷基或氰基，R2是可以由羟基取代的或可以由卤素原子取 代的碳原子数为1 4的垸基，Rd和RJ是保护基团，n和前述意思相同。)
式中的Rd与前述的意思相同。化合物(X I X-2)的R2上含有羟基时，该羟基 可以由保护基团IT (IT和前述意思相同。)保护。并且R2是受保护的羟甲基或羟乙基时，该保护基团Re是Rd或Rd与氮原子结合，通过形成下述这样的环状化合物(XI X-2 ， 、 X I X-2 ，，)
化学式2 2<formula>see original document page 47</formula>
(式中，P是l或2，其他各符号和线路(XIX)意思相同。)，也能保护该氨 基和羟基。式中的RJ表示的保护基团只要是能保护磷酸基的，没有特别限制。例如有 垸基(优选碳原子数为1 6左右的，具体为叔丁基等)、苄基、苯基等。
第一步骤是通过保护本发明化合物中R为氢原子的化合物(X I X-1 )的氨基， 合成氨基保护体(X I X-2 )的步骤。本步骤可以使用通常的氨基保护反应来进行。 具体的，作为保护基团(Rd)使用酰基、垸氧羰基或苄氧羰基等时，本步骤可以在甲 醇等醇中、或水和醋酸乙酯或氯仿等有机溶剂的二层体系或混合液中进行。作为使用 的试剂，能列举有氯代乙酰基或氯代苄氧羰基等酸氯化物、醋酸酐或二叔丁基二碳酸 酯等酸酐。作为本反应中的反应促进剂，能使用三乙胺等有机碱或碳酸氢钠等无机碱。 作为反应条件，能列举有冰冷下 5 (TC下进行3 0分钟 2 4小时左右。反应后， 通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再 结晶等进行精制，能获得目标产物。并且，作为通式(X I X-2 ')中示出的噁唑啉， 氨基和R2中包含的羟基同时受到保护时，本步骤可以在乙腈或N， N-二甲基甲酰胺 等极性溶剂、二氯甲垸等卤素系溶剂、或甲苯等烃溶剂中，使用作为试剂的原醋酸酯 进行反应。并且为了促进反应，能加入N， N-二异丙基乙胺等碱、或对甲苯磺酸等酸。 作为反应条件，能列举有在室温下 回流温度进行3 0分钟 1 2小时左右。反应后， 通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、再 结晶等进行精制，能获得目标产物。
第二步骤是将氨基保护体(X I X-2 )和磷酸化试剂(例如磷酸氯化物、亚磷酰 胺和氧化剂、焦磷酸四苄基酯等)反应，合成磷酸化体(X I X-3)的步骤。作为磷 酸化试剂使用焦磷酸四苄基酯时，本步骤是在非水条件下、优选甲苯、二氯甲垸、它 们的混合溶剂等有机溶剂中，使用添加剂(例如氧化银、碘化四正己铵等)来进行。 作为反应条件，能列举有在冰冷下 -50 ℃下进行5 2 4小时左右。反应后，根据 通常的方法进行过滤、萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱法、 再结晶等进行精制，能获得目标产物。并且，本反应是基于公知的方法将通常的磷酸 化试剂(磷酸氯化物和碱、亚磷酰胺和氧化剂等)反应，也能合成。例如使用亚磷酰胺和氧化剂时，在二氯甲垸等卤素系溶剂、四氢呋喃等醚系溶剂、乙腈等极性溶剂或
它们的混合溶剂中，使用二叔丁基二异丙基亚磷酰胺等亚磷酰胺，在冰冷下 5 0'C 下反应1 0分钟 5小时左右。该反应中能加入1 H-四唑等反应促进剂。接着该磷酸 化的磷的氧化反应中，能使用间-氯代过安息香酸或叔丁基过氧化氢等有机过氧化物或 过氧化氢等无机过氧化物。反应是在冰冷下 5 0 'C下进行3分钟 1小时左右。反 应后，通过通常的方法进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由硅胶柱色谱 法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。
第三步骤是从磷酸化体(X I X-3 )制备本发明化合物(I - 1 0 a )的步骤。 本步骤可以使用通常的脱保护反应进行。具体的，能进行加氢化分解、使用盐酸或三 氟醋酸等酸、溴化三甲基甲硅烷基等路易斯酸来进行。本反应中使用加氢化分解时， 本步骤是在甲醇等醇性溶剂中，使用载钯活性炭等催化剂，在氢气氛围气下进行。作 为反应条件，能列举有在室温 6 (TC下进行1 2 4小时左右。反应液根据通常的 方法过滤、浓縮等，根据需要由硅胶柱色谱法、再结晶等进行精制，能获得目标产物。 并且在本反应中使用酸时的反应条件能列举有在乙醇等醇性溶剂或它们和水的混合溶 剂中，在室温 1 0 0'C下进行3 0分钟 1 2小时左右。反应后，在水中投入反应 液后，滤取析出的目标产物，或者进行萃取、清洗、干燥、去除溶剂等，根据需要由 硅胶色谱法或结晶化等进行精制，能获得目标产物。并且本发明化合物中，通式(I ) 中的R为P ( = 0) (OH) 2、 R3或R4的任何之一为碳原子数为1 4的院基化合 物也可以采用和上述线路(XIX) —样的方法来合成。另一方面，在通式(I)中 的R为P ( = 0) (OH) 2、 R3和R4同时为碳原子数为1 4的垸基的化合物可以 不采用线路(XIX)使用的氨基的保护基团Rd，通过和线路(XIX)相同的方法 来合成。
本发明化合物是在根据需要，通过适当溶剂(水、乙醇、醚等)中与酸的处理， 能制成酸加成盐。并且，获得的本发明化合物通过水、含水溶剂或其他溶剂(例如乙 醇等)处理，能制成水合物或溶剂合物。
本发明化合物对于治疗或预防下列疾病是有用的自免疫疾病(例如风湿性关节 炎、多发性硬化症、脑脊髄炎、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、肾病综合症、牛皮癣、 I型糖尿病等)的治疗或预防；对人、狗、猫、公牛、马、猪、猴、鼠等哺乳动物的 器官或组织的移植(例如包含心脏、肾脏、肝脏、肺、骨髄、角膜、胰脏、小肠、四 肢、肌肉、神经、脂肪髄、十二指肠、皮肤、胰岛细胞等的移植、异种移植)的抵抗
或急性排斥反应或慢性排斥反应的预防或抑制；由骨髄移植引起的宿主对移植体的(G vH)病；变态反应性疾病(例如特异反应性皮肤炎、变态反应性鼻炎、哮喘等)。
并且，本发明中，"预防"是指对于病或疾病或症状没有发病的个体，给药本发 明化合物或含有它的医药组合物的行为。并且，"治疗"是指对已经有病或疾病或症 状发生的个体，给药本发明化合物或含有它的医药组合物的行为。因而，对己经发现 病或疾病或症状的个体，为了防止症状等的恶化或发作或再发作的给药行为是"治疗" 的一种形态。
本发明化合物用作医药时，本发明化合物可以与可药用的载体(赋形剂、结合剂、 崩解剂、矫味剂、矫臭剂、乳化剂、稀释剂、溶解辅助剂等)混合，获得医药组合物 或以制M (口服剂、注射剂等)形态口服或非口服给药。医药组合物可以通过通常的 方法制成制剂。
本说明书中的非口服是指含有皮下注射、静脉内注射、肌肉内注射、腹腔内注射、点滴法或局部给药(皮肤给药、经眼给药、经肺、呼吸系统给药、经鼻给药或经直肠 给药等)等。
能与载体组合的本发明化合物的含有量可以根据要治疗的个体和特定给药形态适 宜变更。特定患者的特定用量根据包含年龄、体重、总体健康状态、性别、饮食、给 药时间、给药方法、排泄率和治疗中受特定疾病的左右的各种因素而确定。
本发明化合物的给药量根据年龄、体重、 一般的健康状态、性别、饮食、给药时 间、给药方法、排泄速度、患者此时进行治疗的病状程度，或者考虑其他要素来决定。 本发明化合物可以对心跳频率没有影响地安全使用，每天的给药量根据患者的状态或 体重、化合物的种类、给药路线等有所不同，例如非经口服如皮下、静脉内、肌肉内、 经皮服、经眼睛、经肺、呼吸系统、经鼻子或直肠内，以约O. 0 1 5 Omg /人 /日的量给药，并且经口服能以约O. 0 1 1 5 Omg /人/日的量给药。
实施例
为了更详细地说明本发明，下面列举实施例，但是本发明不受这些实施例的任何 限制。
参考例1
(2， 2-二甲基-5-甲酰基-l， 3-二噁烷-5-基)氨基甲酸叔丁基酯 (1 一 1 ) (2,2 — 二甲基-5 —p圣甲基—1 , 3 — 二U惡烷—5 —基)氨基甲酸,叔丁基酯 的合成(参考例化合物1-1 )
在N， N-二甲基甲酰胺(50ml)中溶解三(羟甲基)氨基甲垸盐酸盐(2 g )， 加入2， 2-二甲氧基丙烷(7. 8ml )、对甲苯磺酸l水合物(2 2 9 mg)，在室 温下搅拌1 5小时。在该混合溶液中加入三乙胺(9.5ml)和甲醇(2 0 m 1 )、 二叔丁基二碳酸酯(4. 1 7 g)，在室温下搅拌l 2小时。向反应液中加入水，用醋 酸乙酯萃取后，在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏去除溶剂， 得到无色固体的目标产物(3. 1 1 g)。
'H-NMR (CDC13) S (ppm): 1. 44 (3H、 s)、 1. 46 (12
H、 s)、 3. 73 (2H、 d、 J = 6. 4Hz)、 3. 80 (2H、 d、 J = l
I. 6Hz)、 3. 84 (2H、 d、J = ll. 6Hz)、 4. 20 (1H、 br s)、5.32(lH、brs)。
(1—2) (2, 2—二甲基—5—甲酰基—1， 3—二卩惡烷—5—基)氨基甲酸,叔丁基酯 的合成(参考例化合物1-2 )
在二甲基亚砜(5 0 m 1 )中溶解参考例化合物1 - 1的化合物(2 . 9 6 g )， 加入三乙胺(1 1 m 1 )、三氧化硫吡啶配位化合物(5 . 4 g )，在室温下搅拌2小 时。在反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫酸 镁干燥，减压馏去溶剂。残渣用二乙醚清洗，得到无色粉末的目标产物(2. 4 g)。 'H-NMR (CDC13) S (ppm): 1. 46 (15H、 s)、 3. 96 (2 H、 d、 J = ll. 7Hz)、 4. 07 (2H、 d、 J = ll. 7Hz)、 5. 5 4 ( 1 H、 b r s ) 、 9. 6 4 ( 1 H、 s)。
参考例2
(4-苄氧基-3-三氟甲基苄基)三苯基鱗氯化物
(2 - 1 ) 4 -氟-3 -三氟甲基安息香酸苄基酯的合成(参考例化合物2 - 1 )
在N， N-二甲基甲酰胺(4 0 0 m 1 )中溶解4-氟-3-三氟甲基安息香酸(1 0 0 g)，冰冷下加入碳酸钾(1 9 9 g)和溴化苄(84. 0 g)，冰冷下搅拌2 0分钟，再在室温下搅拌2小时。在反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，在水、饱 和食盐水中清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到淡黄色油状物的目标产物 (1 4 4 g )。
!H-西R (CDCl3)S(ppm): 5. 38(2H、 s)、7. 27(1H、 t、J = 9. 3Hz)、 7. 35-7. 46(5H、m)、 8. 27 (1H、m)、 8. 35 (1H、 dd、 J = 6. 8、 1. 8Hz)。
(2 - 2 ) 4 -苄氧基-3 -三氟甲基安息香酸苄基酯的合成(参考例化合物2 - 2 ) 在N， N-二甲基甲酰胺(3 0 0 ml)中溶解苄基乙醇(5 2. 0 g)，冰冷下 加入氢化钠(60%、 20. 2 g)，冰冷下搅拌5 0分钟。加入参考例化合物2 - 1 (1 4 4 g)的N， N-二甲基甲酰胺(4 0 0 ml)溶液，冰冷下搅拌2小时。在水 中加入反应液，用醋酸乙酯萃取后，在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫酸镁干燥， 减压馏去溶剂，得到淡黄色固体的目标产物(1 9 8 g，与氣化钠中含有的矿物油的 混合物)。
'H-NMR (CDC3) 6 (ppm): 5. 26 (2H、 s)、 5. 35 (2H、 s)、 7. 06 (1H、 d、 J = 8. 8Hz)、 7. 31-7. 45 (10H、m)、 8. 18 (1H、 dd、 J = 8. 8、 2. OHz)、 8. 32 (1H、 d、 J = 2. 0 H z )。
(2 - 3 ) 4 -苄氧基-3 -三氟甲基苄基醇的合成(参考例化合物2 - 3 ) 在四氢呋喃(1 0 0 0 m 1 )中溶解参考例化合物2-2中得到的化合物(19 8 g)，加入硼氢化锂(15. 7 g)，加热回流3小时。 一次冷却后，加入硼氢化锂 (4 . 0 g )，再加热回流3小时。使反应液了冰冷，加入水(5 0 0 m1 )停止反 应。在水中加入反应混合物，用浓盐酸中和。用醋酸乙酯萃取该混合物后，在水、饱 和食盐水中清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将得到的混合物使用真空泵在 减压下、1 3 5'C下加热，除去杂质矿物油和苄基醇。得到的残渣在己垸中结晶化， 得到白色粉末的目标产物(9 9. 2 g)。
1H-NM R (CDCl3)S(ppm): 1. 62(1H、 t、J = 5. 7Hz)、 4. 66 (2H、 d、 J = 5. 7Hz)、 5. 20 (2H、 s)、 7. 02 (1H、 d、 J = 8. 5Hz)、 7. 30-7. 33 (1H、m)、 7. 38 (2H、 t、 J =7. 4Hz)、 7. 44 (2H、 d、 J = 7. 4Hz)、 7. 46 (1H、 dd、 J = 8. 5、 2, OHz)、 7. 61 (1H、 d、J = 2. OHz)。
(2-4) 4-苄氧基-3-三氟甲基苄基氯化物的合成(参考例化合物2-4) 在二氯甲垸(9 0 0 m 1 )中溶解参考例化合物2-3中得到的化合物(99.2 g )，冰冷下加入三苯基膦(1 0 2 g )和N-氯代琥珀酰亚胺(49. 3 g ),直接 在冰冷下搅拌4 O分钟，再在室温下搅拌l小时。在水、饱和食盐水中清洗反应液， 用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。加入醚(5 0 0 m1 )，除去最初析出的三苯基 膦氧化物的残渣用硅胶柱色谱法(己垸醋酸乙酯=9 9: 1 4 : 1 )精制，得到
无色油状物的目标产物(99. 5 g)。
'H-NMR (CDCI3) S (ppm): 4. 56 (2H、 s)、 5. 20 (2H、 s)、 7. 01 (1H、 d、 J = 8. 6Hz)、 7. 31-7. 34 (1H、m)、 7. 39 (2H、 t、 J = 7. 4Hz)、 7. 43 (2H、 d、 J = 7. 4Hz)、 7. 48 (1H、 dd、 J = 8. 6、 2. 0Hz)、 7. 62 (1H、 d、 J = 2. 0 H z )。
(2 - 5 ) (4 -苄氧基-3 -三氟甲基苄基)三苯基鳞氯化物(参考例化合物2 - 5 )
在甲苯(4 5 0 ml)中溶解参考例化合物2-4中得到的化合物(99. 0 g )， 加入三苯基膦(9 0. 7 g)，回流8小时。冷却后滤取反应液中的结晶，用醚清洗， 得到白色粉末的目的化合物(1 3 2 g)。浓縮母液后，加入甲苯(2 0 0 m1 )， 通过进行上述操作，得到目的化合物(3 1. 0 g)。再同样处理母液，得到目的化 合物(1 2 . 3 g)。合计产量为1 7 6 g 。
MS(ESI)m/z: 527 [M + ]
'H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 5. 17 (2H、 d、 J = 15. 1 Hz)、 5. 23 (2H、 s)、 7. 02-7. 04 (lH、m)、 7. 26-7. 30 (2H、m)、 7. 31-7. 37 UH、m)、 7. 38-7. 42 (4H、 m)、 7. 65-7. 70 (6H、m)、 7. 72-7. 78 (6H、m)、 7. 9 0 - 7. 9 4 ( 3 H、 m)。
参考例3
5 _溴-2 -庚氧基苄腈
(3 - 1 ) 5 -溴-2 -庚氧基苄腈的合成(参考例化合物3 - 1 )
在N， N-二甲基甲酰胺(2 4ml )中溶解1-庚醇(1. 5 5 g)，在室温下 加入氢化钠(0 . 3 2 1 g )。搅拌1小时后，加入5-溴-2-氟代苄腈(2 . 4 3 g )， 再搅拌5 0分钟。在水中加入反应液，用醋酸乙酯萃取，在水、饱和食盐水中清洗， 用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。为了使原料5-溴-2-氟代苄腈消失，再在相同条 件下反应后，用硅胶柱色谱法(己垸醋酸乙酯=5 0: 1 5 :1 )精制，得到无 色油状物的目标产物(3 . 1 0 g )。
'H-NMR (CDCl3)S(ppm): 0. 89(3H、 t、J = 6. 4Hz)、 1. 24-1. 35(6H、m)、 1. 48(2H、 quint 、J = 7. 2Hz)、 1. 84 (2H、 quint 、 J = 6. 4Hz)、 4. 04 (2H、 t、 J = 6.
4Hz)、 6. 84 (1H、 d、 J = 8. 8Hz)、 7. 59 (1H、 dd、 J = 8. 8、 2. 4Hz)、 7. 65 (1H、 d、 J = 2. 4Hz)。
实施例1
2 -氨基-2 - [ 2 - ( 4 -庚氧基-3 -三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1 ， 3 -二醇盐酸
(1 —1 ) {2, 2—二甲基—5— [2— (4—茅圣基一3—三氟甲基苯基)乙基]—1, 3 -二噁烷-5-基}氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物1-1 )
在四氢呋喃(5 0 0 m1 )中溶解参考例化合物2-5 ( 7 0 . 3 g)，加入叔丁 氧基钾(13. 0 g)，搅拌1小时。冰冷条件下向该混合溶液中滴加参考例1的化 合物(1 5 . 0 g)的四氢呋喃(1 0 0 m1 )溶液后，冰冷下搅拌2小时。向反应 液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫酸镁干燥，减 压馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷醋酸乙酯=3: 1 )精制，得到3 1. 0 g 淡黄色油状物。另外，得到的化合物的几何异构体比为(E: Z=l: 6)。
在醋酸乙酯(2 0 0 m 1 )中溶解该淡黄色油状物，加入1 0 %载钯活性炭(3.0 0 g)，在氢气氛围气下、室温下搅拌7小时。氮气置换反应容器内后，过滤溶液， 浓縮滤液。残渣用二异丙基醚清洗，得到无色粉末的目标产物(2 2. 3 g)。
'H-NMR (CDCls)S(ppm): 1. 43(3H、 s)、 1. 44(3H、 s)、 1. 47 (9H、 s)、 1. 91-1. 98 (2H、m)、 2. 50-2. 5 6 (2H、m)、 3. 69 (2H、 d、 J = ll, 6Hz)、 3, 89 (2H、 d、 J = ll. 6Hz)、 5. 02 (1H、 brs)、 5. 52 (1H、 brs)、 6. 86 (1H、 d、 J二8.2Hz)、 7. 22 (1H、 dd、 J = 8. 2、 1. 7H z)、7.29(lH、d、J = 1.7Hz)。
(1 一2 ) { 2， 2—二甲基—5- [ 2 - ( 4—庚氧基一3-三氟甲基苯基)乙基]一l, 3-二噁烷-5-基}氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物1-2)
在N， N-二甲基甲酰胺(1 0 m 1 )中溶解化合物1-1 ( 5 1 0 mg)，加入 碳酸钾(5 0 6 m g )、溴代正庚烷(0.235ml)，在80 ℃下搅拌2小时。在 反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫酸镁干燥， 减压馏去溶剂，得到无色油状物的目标产物(6 4 Omg)。
'H-NMR (CDCl3)S(ppm): 0. 89(3H、 t、J = 6. 8Hz)、 1. 30 — 1, 37 (6H、m)、 1. 42 — 1. 50 (2H、m)、 1. 42 (3H、 s)、 1. 44 (3H、 s)、 1. 47 (9H、 s)、 1. 76-1. 82 (2 H、m)、 1. 91-1. 98(2H、m)、 2. 50-2. 57 (2H、m)、 3. 69 (2H、 d、 J = ll. 6Hz)、 3. 89 (2H、 d、 J = ll, 6Hz)、 4. 00 (2H、 t、 J = 6. 4Hz)、 4. 98 (1H、 brs)、 6. 88 (1 H、 d、J = 8. 5Hz)、 7. 26-7. 29 (1H、m)、 7. 35 (1H、 d、 J = 1 . 5 H z )。
(1 - 3 ) 2 -氨基- 2 - [ 2 - ( 4 -庚氧基- 3 -三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1 ， 3 -二醇盐酸盐的合成(化合物1 - 3 )
在乙醇(1 5 m 1 )中溶解化合物1 -2 ( 6 4 0 m g )，加入浓盐酸(3 m 1 )， 在8(TC下搅拌2小时。浓縮反应液，残渣用二乙醚清洗，得到白色粉末的目标产物' (4 9 2 m g )。
MS(ESI)m/z: 378 [M + H]
'H-NMR (DMSO-d6) S (ppm): 0. 86 (3H、 t、 J = 6. 8H z)、 1. 24-1. 39 (6H、m)、 1. 39-1. 46 (2H、m)、 1. 6 8-1. 78 (4H、m)、 2. 55-2. 62 (2H、m)、 3. 51 (4H、 d、 J = 5. lHz)、 4. 06 (2H、 t、J = 6. 2Hz)、 5. 38 (2H、 t、 J = 5. lHz)、 7. 18(1H、 d、J = 8. 4Hz)、 7. 42-7. 45 (2
H、 m) 、 7 . 7 6 ( 3 H、 b r s )。
实施例2
2-氨基-4- (4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2 -(磷酰氧基甲基)丁醇
(2 — 1) [1, (茅5甲基)—3- (4—庚氧基—3-三氟甲基苯基)丙基]氨
基甲酸苄基酯的合成(化合物2-l )
将化合物1 - 3 ( 2 9 0 m g)、醋酸乙酯(5 m1 )、饱和碳酸氢钠水溶液(5 m1 )、氯苄氧羰基(0 . 1 2 9 m1 )不均匀地原样在室温下搅拌5小时。分离醋 酸乙酯层，用醋酸乙酯萃取水层。分离的醋酸乙酯层和萃取得到的醋酸乙酯层合并， 用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。用硅胶柱色谱法精制(己烷: 醋酸乙酯=1:3)，得到无色油状物的目标产物(2 3 0 m g )。
'H—匪R (CDCl3)5(ppm): 0. 89(3H、 t、J = 6. 8Hz)、
I. 26-1. 39 (6H、m)、 1. 41-1. 51 (2H、m)、 1. 75-1. 83(2H、m)、 1. 84-1. 91 (2H、m)、 2. 45-2. 60 (2H、m)、 3. 03 (2H、 brs)、 3. 66-3. 71 (2H、m)、 3. 88-3. 93(2H、m)、 3. 99 (2H、 t、J = 6. 3Hz)、 5. 09(2H、 s)、 5. 31 (1H、 brs)、 6. 87(1H、 d、J = 8. 5Hz)、 7. 22-7. 26 (2H、m)、 7. 31-7. 35 (5H、m)。
(2-2) [1- (二苄基)磷酰氧基甲基-1-羟甲基-3- (4-庚氧基-3-三氟甲 基苯基)丙基]氨基甲酸苄基酯的合成(化合物2-2)
在甲苯(4 m1 ) 、 二氯甲垸(4 m1 )、全氟己垸(4 m1 )的混合溶剂中加 入化合物2- 1 ( 2 3 0 m g)、焦磷酸四苄基酯(4 8 5 m g)、氧化银(2 0 8 m g)、碘化四正己基铵(4 3 3 mg)，在室温下搅拌l 5小时。滤去不溶物，减压 馏去溶剂，用分离HPLC精制，得到无色油状物的目标产物(2 1 Omg)。
MS (ESI)m/z: 772 [M + H]
'H-NMR (CD3OD) S (ppm): 0. 9 1 (3H、 t、J = 6. 4Hz)、 1. 29-1. 44 (6H、m)、 1. 45-1. 53 (2H、m)、 1. 74-1. 84 (3H、m)、 1. 85-2. 02 (1H、m)、 2. 49-2. 59 (2H、 m)、 3. 59 (1H、 d、 J = ll. 2Hz)、 3. 69 (1H、 d、 J = ll. 2Hz)、4. 02(2H、 t、J = 6. 2Hz)、4. 15-4. 20(1H、m)、 4. 26-4. 31 (1H、m)、 4. 99-5. 03 (6H、m)、 6. 98 (1H、 d、 J = 8. 5Hz)、 7. 22-7. 34 (17H、m)。
(2 - 3 ) 2 -氨基-4 - ( 4 -庚氧基-3 -三氟甲基苯基)-2 -(磷酰氧基甲基)丁 醇的合成(化合物2-3 )
在甲醇(1 Oml )中溶解化合物2-2 (2 1 Omg)，加入l 0 %载钯活性炭 (1 0 Omg)，用氢气置换反应容器。在室温下搅拌4小时后，氮气置换反应容器， 过滤反应液。浓縮滤液，得到白色粉末的目标产物(3 3. Omg)。
MS (ESI)m/z: 458 [M + H]
'H-NMR (CD3OD) S (ppm): 0. 9 1 (3H、 t、 J = 6. 4Hz)、I. 29-1. 44 (6H、m)、 1. 45-1. 53 (2H、m)、 1. 74-1. 82(2H、m)、 1. 90-1. 99 (2H、m)、 2. 60-2. 75 (2H、 m)、 3. 70 (2H、 brs)、 3. 93-3. 99 (2H、m)、 4. 04 (2 H、 t、 J = 6. 2Hz)、 7. 07 (1H、 d、 J = 8. 3Hz)、 7. 42-7. 4 6 ( 2 H、 m)。
实施例3
(S) - 2 -氨基-4 - ( 4 -庚氧基-3 -三氟甲基苯基)-2 -(磷酰氧基甲基)丁醇 (3-1 ) N— [ 1 ， 1—双(萝圣甲基)—3— (4—庚氧基-3—三氟甲基苯基)丙基] 乙酰胺的合成(化合物3-l )
在化合物1-1 (3. 00g)、氯仿(300ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(3 0 0 m 1 )的混合物中，边搅拌边每隔1 0分钟添加醋酸酐(1 . 0 3 m 1 ),力口 8 次。最后加入醋酸酐之后，搅拌l个半小时后，分离有机层，用饱和食盐水清洗，用 无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到白色固体的目标产物(2. 9 6 g)。
'H-NMR (CDCl3)S(ppm): 0. 89(3H、 t、J = 6. 7Hz)、 1. 30-1. 38 ( 6H、m)、 1. 46(2H、 quint 、J = 7. 3Hz)、
1. 80 (2H、 quint 、J = 6. 9Hz)、 1. 91-1. 96(2H、m)、
2. 02(3H、 s)、 2. 59-2. 63 (2H、m)、 3. 59(2H、 brs)、
3. 63 (2H、 d、 J = ll. 8Hz)、 3. 85 (2H、 d、 J = 10. 4H z)、 4. 00 (2H、 t、 J = 6. 5Hz)、 5. 92 (1H、 brs)、 6. 90 (1H、 d、 J = 8. 6Hz)、 7. 29 (1H、 dd、 J = 2. 1、 8. 6 Hz)、 7. 36 (1H、 d、 J = 2. lHz)。
(3 - 2 ) [2 —乙酰胺一 4 — ( 4 —庚氧基—3 —三氟甲基苯基)—2 —茅圣甲基]丁基 乙酸酯的合成(化合物3-2 )
在化合物3-1 (2 9 6 g)的二氯甲烷(70ml)溶液中，冰冷下加入吡啶 (0 . 7 4 2 ml)和醋酸酐(0 . 7 3 4 ml),冰冷下搅拌7小时。加入吡啶(0.3 7 1ml)和醋酸酐(0 . 3 6 7 m1 )，冰冷下搅拌1小时，再在室温下搅拌1 4 小时。用二氯甲烷(2 0 0 ml)稀释反应液后，依次用0 . 1 M盐酸、饱和碳酸氢 钠水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥。通过减压馏去溶剂，得到的残渣用 硅胶色谱法精制，得到无色油状物的目标产物(1 . 5 5 g )。
1H-NMR (CDCls)S(ppm): 0. 89(3H、 t、J = 6. 7Hz)、 1. 28-1. 38 (6H、m)、 1. 46(2H、 quint 、J = 7. 3Hz)、
1. 79(2H、 quint 、J = 7. OHz)、 1. 84-1. 92 (1H、m)、
2. 01 (3H、 s)、 2. 13 (3H、 s)、 2. 13-2. 22 (1H、m)、 2. 53 (1H、 dt、 J = 5. 1、 13. lHz)、 2. 66 (1H、 dt、 J =4. 9、 13. 2Hz)、 3. 72 — 3. 75 (2H、m)、 4. 00 (2H、 t、J = 6. 4Hz)、 4. 16 (1H、 d、 J = ll. 5Hz)、 4. 38 (1H、 d、 J = ll. 5Hz)、 4. 40 (1H、 t、 J = 6. 8Hz)、 5. 82 (1
H、 brs)、 6. 90 (1H、 d、 J = 8. 6Hz)、 7. 28 (1H、 dd、 J = l. 7、 8. 6Hz)、 7. 35 (1H、 d、J = l. 7Hz)。
(3-3)2-乙酰胺-2-二 (叔丁基)磷酰氧基甲基-4- (4-庚氧基-3-三氟 甲基苯基)丁基乙酸酯的合成(化合物3-3)
在化合物3-2 (1. 55g)、 1 H-四唑(0 . 2 8 2 g )的二氯甲烷(5 0 m 1 )和乙腈(5 0 m 1 )的溶液中，冰冷下加入二叔丁基二异丙基亚磷酰胺(1.2 7 m 1 )，冰冷下搅拌1 . 5小时。加入1 H-四唑(0 . 2 8 2 g )和二叔丁基二异 丙基亚磷酰胺(1 . 2 7m1 )，再搅拌2小时。在反应液中冰冷下加入间-氯过安息 香酸(2 5 %含水物、0 . 9 9 4 g )，搅拌2 0分钟后，再加入间-氯过安息香酸(2 5 %含水物、0 . 9 9 4 g)，搅拌1 0分钟。用二氯甲烷(1 0 0 m1 )稀释反应 液后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥。减压馏去 溶剂得到的残渣用硅胶色谱法精制，得到无色油状物的目标产物(1 . 7 1 g)。
'H-NMR (CDCl3)S(ppm): 0. 89(3H、 t、J = 6. 8Hz)、
I. 30-1. 38 (6H、m)、 1. 42-1. 50 (2H， m)、 1. 50 (9
H、 s)、 1. 51 (9H、 s)、 1. 79(2H、 quint 、J = 7. 0Hz)、
I. 98 (3H、 s)、 2. 02-2. 10 (1H、m)、 2. 07 (3H、 s)、 2. 32-2. 40 (1H、m)、 2. 50-2. 65 (2H、m)、 4. 00 (2 H、 t、 J = 6. 3Hz)、 4. 09 (2H、 d、 J = 8. 4Hz)、 4. 37 (1 H、 d、 J = ll. lHz)、 4. 47 (1H、 t、 J = ll. lHz)、 6. 6 7 (1H、 brs)、 6. 88 (1H、 d、 J = 8. 6Hz)、 7. 28 (1H、 dd、 J = l. 5、 8. 6Hz)、 7. 35 (1H、 d、 J = l. 5Hz)。
(3-4) (S) - 2-乙酰胺-2-二 (叔丁基)磷酰氧基甲基-4- (4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)丁基乙酸酯(化合物3-4-1 )和(R) - 2-乙酰胺-2-二 (叔丁 基)磷酰氧基甲基-4 - ( 4 -庚氧基-3 -三氟甲基苯基)丁基乙酸酯(化合物3 - 4 - 2 ) 的合成
使用CHIRALPAK (注册商标)AD-H (己烷/乙醇/二异丙胺)的HP LC来分离化合物3-3 ( 1 . 4 7 g)，得到无色油状物的两镜像体。保持时间短的 第一峰为S体(O. 5 5 g、化合物3-4-1 )，保持时间长的第二峰为R体(0 . 65 g 、化合物3 - 4 - 2 ) o
(3-5) (S) -2-氨基-4- (4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-(磷酰氧基 甲基)丁醇的合成(化合物3-5)
用乙醇(1 5ml )和盐酸(3ml )溶解化合物3-4-1 (0. 5 5 g)，在 5 (TC下搅拌3小时。在水(1 5 Om 1 )中注入反应液，原样放置7小时。滤取析 出的固体，用水清洗后干燥，得到白色粉末的目标产物(0. 3 3 g)。 MS(ESI)m/z: 458 [M + H]NMR (CD3OD) 5 (ppm): 0. 91 (3H、 t、 J = 6. 8Hz)、 1. 29-1. 41 (6H、m)、 1. 45-1. 53 (2H、m)、 1. 74-1. 81 (2H、m)、 1. 89-1. 9 9 (2H、m)、 2. 60-2 m)、 3. 70 (2H、 brs)、 3. 94-4. 02 (2H、m)
H、 t、J = 6. 2Hz)、 7. 07(1H、 d、J = 8. 4Hz)4 6 ( 2 H、 m)。
实施例4
(4-1 ) (R) -2-氨基-4- (4-庚氧基-3-三氟甲基苯基) 甲基)丁醇的合成(化合物4-1 )
用乙醇(1 5 m1 )和盐酸(3 m 1 )溶解化合物3 - 4 - 2 ( 0-5 0 。C下搅拌2 . 5小时。在水(1 5 0 m 1 )中注入反应液，原样放置4小时。滤 取析出的固体，用水洗浄后，干燥，得到白色粉末的目标产物(0. 3 5 g)。
MS (ESI)m/z: 458 [M + H]
'H-NMR (CD3OD) S (ppm): 0. 91 (3H、 t、J = 6. 8Hz)、
I. 29-1. 41 (6H、m)、 1. 45-1. 53 (2H、m)、 1. 74-1, 81 (2H、m)、 1. 90-2. 01 (2H、m)、 2. 61-2. 74(2H、 m)、 3. 69 (1H、 d、 J = 12. OHz)、 3. 70 (1H、 d、J = 12. 0Hz)、 3. 93-4. 02 (2H、m)、4. 04(2H、 t、J = 6. 2Hz)、 7. 07 (1H、 d、 J = 8. 4Hz)、 7. 42-7. 46 ( 2 H、m)。
实施例5
2 -氨基-2 - [ 2 - ( 3 -氰基-4 -庚氧基苯基)乙基]丙垸-1 ， 3 -二醇盐酸盐 (5-1 ) { 2， 2-二甲基-5- [ 2 - ( 3-氰基-4-庚氧基苯基)乙基]- l ， 3-二噁烷-5-基}氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物5-1 )2- (磷酰氧基 6 5 g )，在
在7 0℃下，乙腈(1 5 m 1 )、四氢呋喃(2 m 1 )的混合溶剂中加入参考例化合物3- 1 ( 8 3 6 m g )、由公知方法(例如四面体(tetrahedron)第5 7巻(2 00 l年)第6 531-6538页)合成的(2, 2-二甲基-5-乙炔基-1 ， 3-二噁烷-5 -基)氨基甲酸叔丁基酯(4 8 2 m g ) 、 2 -二环己基膦基-2' ， 4 ' ， 6'-三 异丙基联苯基(5 4 m g )、双(乙腈)钯(I I ) 二氯化物(1 0 m g )、碳酸铯(9 1 9mg)，搅拌4小时。在反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷醋酸乙酯 =4: 1 )精制，得到褐色油状物(4 9 3 mg) [ 2， 2-二甲基-5- ( 3-氰基-4-庚氧基苯基)乙炔基-1, 3-二噁垸-5-基]氨基甲酸叔丁基酯。该中间体用醋酸乙酯(5 m1 )溶解，加入林德拉催化剂(8 0 m g)，在氢气氛围气下搅拌一晚。过滤 反应液后，浓縮得到的残渣用乙醇(4 m1 )溶解，加入1 0 %载钯活性炭(乙二胺 中毒，4 Omg)，在氢气氛围气下、室温下搅拌2. 5小时。过滤溶液，浓縮滤液， 得到目标产物(1 8 2mg)。
'H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0. 89(3H、 t、J = 7. 2Hz)、 1. 26-1. 31 (6H、m)、 1. 35-1. 37 (2H、m)、 1. 43(3 H、 s)、 1. 44 (3H、 s)、 1. 47 (9H、 s)、 1. 78-1. 86 (2 H、m)、 1. 91-1. 96 (2H、m)、 2. 49-2. 53 (2H、m)、 3. 68 (2H、 d、 J = ll. 6Hz)、 3. 87 (2H、 d、 J = ll. 6Hz)、 4. 02 (2H、 t、 J = 6. 4Hz)、 4. 99 (1H、 brs)、 6. 85 (1 H、 d、 J = 8.4Hz)、 7. 32 (1H、 dd、 J = 8. 4、 1. 6Hz)、 7. 3 3 ( 1 H、 m)。
(5-2) 2-氨基-2- [2- (3-氰基-4-庚氧基苯基)乙基]丙烷-1 ， 3 - 二 醇盐酸盐的合成(化合物5-2)
在乙醇(2 m 1 )中溶解化合物5- 1 ( 2 5 5 m g )，加入对甲苯磺酸(1 9 m g)，在室温下搅拌4小时。在反应液中加入饱和小苏打水，用醋酸乙酯萃取后，用 饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷 醋酸乙酯=4: 1 )精制，得到油状物。在该油状物中加入含有氯化氢的二噁垸(4 mo 1 / 1 )，在室温下搅拌3小时。滤取析出物，干燥，得到白色粉末的目标产物 (4 5 m g )。
MS(ESI)m/z: 335 [M + H]
1H-NMR (DMSO-d6) S (ppm): 0. 86 (3H、 t、 J = 6. 8H z)、 1. 26-1. 37 (6H、m)、 1. 38-1. 44 (2H、m)、 1. 6 9-1. 77 (4H、m)、 2. 55-2. 59 (2H、m)、 3. 50 (4H、 d、 J = 4. 4Hz)、 4. 09 (2H、 t、 J = 6. 4Hz)、 5. 38 (2H、 t、 J = 4. 4Hz)、 7. 18 (1H、 d、 J = 8. 8Hz)、 7. 49 (1H、 d d、 J = 8. 8、 2. 0Hz)、 7. 55 (1H、 d、 J = 2. 0Hz)、 7. 8 2 ( 3 H、 b r s )。
实施例6
2-氨基-4- ( 3-氰基-4-庚氧基苯基)-2 -(磷酰氧基甲基)丁醇 (6-1) [3 - ( 3-氰基-4-庚氧基苯基)-1- (二苄基)磷酰氧基甲基-l-羟 甲基丙基]氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物6-1 )
在乙醇(3 m 1 )中溶解化合物5-1 ( 3 4 0 m g )，加入对甲苯磺酸一水合物 (0. 0 2 5 g)，在室温下搅拌6小时。在反应液中加入水，用饱和小苏打水中和， 用醋酸乙酯萃取后，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠，馏去溶剂，获得作为无色油 状物的除去丙酮化合物的化合物(3 0 0 m g)。取该无色油状物中的2 0 5 m g ， 溶解于二氯甲垸(2 m 1 )和甲苯(2 m1 )的混合溶剂中，加入全氟己烷(2 m 1 )、 氧化银(2 1 9 m g)、焦磷酸四苄基酯(5 0 8 m g)，在室温下搅拌。5分钟后 加入碘化四正己基铵(4 5 4 mg)，再搅拌5小时。滤去不溶物后，馏去溶剂，用 硅胶色谱法和分离H P L C精制，得到无色油状物的目标产物(81. 0 m g)。
1H-NMR (CDCl3)S(ppm): 0. 89(3H、 t、J = 6. 4Hz)、 1. 31-1. 36 (6H、m)、 1. 43 (9H、 s)、 1. 64-1. 71 (2 H、m)、 1. 79-1. 86 (2H、m)、 1. 99-2. 06 (2H、m)、 2. 39-2. 49 (2H、m)、 3. 50-3. 55 (2H、m)、 4. 02 (2H、 t、 J = 6. 4Hz)、 4. 10 (1H、 d、 J = 7. 2Hz)、 4. 13 (1H、 d、J = 7. 2Hz)、 5. 00 (1H、 s)、 5. 0 3- 5. 09 (4H、m)、 6. 82 (1H、 d、 J = 8. 4Hz)、 7. 26-7. 27 (2H、m)、 7. 3 2-7. 34(10H、m)。
(6-2) 2-氨基-4- ( 3-氰基-4-庚氧基苯基)-2 -(磷酰氧基甲基)丁醇的 合成(化合物6-2 )
在乙腈(2 m 1 )中溶解化合物6-1 (81, Omg)，添加碘化钠(14 0mg)、氯代三甲基硅垸(0 . 1 2m1 )，在室温下搅拌4个半小时。添加水和醋 酸乙酯，开始超声波，滤取生成的固体。用水和醋酸乙酯清洗该固体，干燥，得到淡 黄色粉末的目标产物(3 5. 0mg)。
MS(ESI)m/z:415[M + H]
1H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 0. 86 (3H、 t、 J = 6. 8Hz)、 1. 32-1. 39 (6H、m)、 1. 47-1. 53 (2H、m)、 1. 79-1. 83(2H、m)、 1. 89-1. 95 (2H、m)、 2. 63-2. 67 (2H、 m)、 3. 68 (2H、 d、 J = 2. OHz)、 3. 96 (2H、 t、 J = 6. 4 Hz)、 4. 10 (2H、 t、 J = 6. 4Hz)、 7. 08 (1H、 d、 J = 9. 2Hz)、 7. 49-7. 51 (2H、m)。
实施例7
2 -氨基-2 - [ 2 - ( 3 -氰基-4 -辛氧基苯基)乙基]丙垸-1 , 3 -二醇盐酸盐 (7 - 1 ) 5 -溴-2 -辛氧基苄腈的合成(化合物7 - 1 )
在N， N-二甲基甲酰胺(1 0 m1 )中溶解辛醇(0 . 8 3 4 g)，加入氢化钠 (60%、 0 . 2 5 6 g )。搅拌3 0分钟后，加入5 -溴-2 -氟代苄腈(0 . 640 g)，再在4 0-5 (TC下搅拌1小时。在水中加入反应液，用醋酸乙酯萃取，在水、 饱和食盐水中清洗，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。用硅胶柱色谱法精制，得到 无色油状物的目标产物(1 . 0 4 2 g)。
1H-NMR (CDCl3)S(ppm): 0. 88 (3H、 t、J = 6. 8Hz)、 1.24-1.37 (8H、m)、1.44-1.51 (2H、m)、1. 80-1. 87 (2H、m)、 4. 04 (2H、 t、 J = 6. 4Hz)、 6. 83 (1H、 d、 J = 8. 8Hz)、 7. 59 (1H、 dd、 J = 8. 8、 2. 4Hz)、 7. 64 (1H、 d、 J二2. 4Hz)。
(7-2) {2， 2-二甲基-5- [2-(3-氰基-4-辛氧基苯基)乙基]-l， 3-二噁烷-5-基)氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物7-2)
在乙腈(1 0 m 1 )中加入化合物7-1 (0. 636g)、 (2,2 - 二甲基-5 -乙炔基-1 ， 3 -二噁垸-5 -基)氨基甲酸叔丁基酯(0 . 5 7 1 g ) 、 2 -二环己基膦 基-2 '， 4 ' ， 6 '-三异丙基联苯基(0 . 0 4 5 g )、双(乙腈)钯(I I ) 二 氯化物(0 . 0 0 8 g )、碳酸铯(0. 668g)，在70-80 。C下搅拌2小时。 在反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法精制，得到作为褐色油状物的[2， 2-二甲基-5-(3-氰基-4-辛氧基苯基乙炔基) -1， 3-二噁垸-5-基]氨基甲酸叔丁基酯。该油 状物用醋酸乙酯(6 m 1 )溶解，加入l 0 %载钯活性炭(含有约5 0 %的水分，0 . 0 8 0 g)，在氢气氛围气下、室温下搅拌3个半小时。过滤溶液，浓縮滤液，得到淡 黄色粉末的目标产物(0 . 6 1 0 g)。
'H-NMR(CDCl3)S(ppm): 0. 88(3H、 t、J = 6. 8Hz)、 1. 27-1. 34 (8H、m)、 1. 41-1. 43 (2H、m)、 1. 42 (3 H、 s)、 1. 43 (3H、 s)、 1. 46 (9H、 s)、 1. 78-1. 85 (2 H、m)、 1. 92-1. 96 (2H、m)、 2. 49-2. 53 (2H、m)、 3. 67 (2H、 d、 J二ll. 6Hz)、 3. 86 (2H、 d、 J = ll. 6Hz)、 4. 02 (2H、 t、 J = 6. 4Hz)、 4. 97 (1H、 s)、 6. 84 (1H、 d、 J = 8. 8Hz)、 7. 33 (1H、 dd、 J = 8. 8、 2. 0Hz)、 7. 34 (1H、 d、 J = 2. 0Hz)。
(7-3) 2-氨基-2- [ 2- ( 3-氰基-4-辛氧基苯基)乙基]丙烷-1 ， 3 - 二 醇盐酸盐的合成(化合物7-3)
在乙醇(5 m 1 )和四氢呋喃(2 m 1 )的混合溶剂中溶解化合物7 - 2 (0.6 1 0 g)，加入对甲苯磺酸一水合物(0 . 0 4 3 g )，在室温下搅拌3个半小时， 再在5 0-6 (TC下搅拌2个半小时。在反应液中加入饱和小苏打水，用醋酸乙酯萃取 后，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法精 制，得到油状物的实施例(6-2)縮酵脱保护的化合物。在得到的油状物中加入含有 氯化氢的二噁烷(4mo1/1、 2ml)，在室温下搅拌8小时。滤取析出物，干 燥，得到白色粉末的目标产物(1 4 5mg)。 MS(ESI)m/z: 349 [M + H]
'H-NMR (DMSO-ds) S (ppm): 0. 86 (3H、 t、 J = 6. 8H z)、 1. 26-1. 35 (8H、m)、 1. 40-1. 46 (2H、m)、 1. 6 9-1. 76 (4H、m)、 2. 54-2. 58 (2H、m)、 3. 49 (4H、 d、 j = 4. 4Hz)、 4. 09 (2H、 t、 J = 6. 4Hz)、 5. 39 (2H、 b rs)、 7. 18 (1H、 d、 J = 8. 8Hz)、 7. 49 (1H、 d、 J = 8. 8Hz)、 7. 54 (1H、 s)、 7. 63 (3H、 brs)。
实施例8
2-氨基-4- ( 3-氰基-4-辛氧基苯基)-2 -(磷酰氧基甲基)丁醇 (8-1) [3- (3-氰基-4-辛氧基苯基)1- (二苄基)磷酰氧基甲基-l-羟 甲基丙基]氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物8-l )
在乙醇(2 m 1 )中溶解化合物7 - 2 ( 2 0 8 m g )，加入对甲苯磺酸一水合物 (73. 0 m g )，在室温下搅拌6个半小时。在反应液中加入水，用饱和小苏打水 中和，用醋酸乙酯萃取后，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂。得到 的残渣在二氯甲垸(2 m 1 )和甲苯(2 m 1 )的混合溶剂中溶解，加入全氟己垸(2 m 1 )、氧化银(1 9 7 m g)、焦磷酸四苄基酯(4 5 9 m g)，在室温下搅拌。 5分钟后加入碘化四正己基铵(4 1 Omg)，再搅拌l 7小时。滤去不溶物后，馏 去溶剂，用硅胶色谱法和制备HPLC精制，得到无色油状物的目标产物(1 0 6m g)。
'H-NM R (CDCl3)S(ppm): 0. 88(3H、 t、J = 6. 8Hz)、 1. 27-1. 34 (6H、m)、 1. 43(9H、 s)、 1. 46-1. 51 (2
H、 m)、 1. 78-1. 86 (2H、m)、 1. 79-1. 86 (2H、m)、 2. 00-2, 06 (2H、m)、 2. 39-2. 51 (2H、m)、 3. 47 - 3. 56 (2H、m)、 3. 90-3. 92 (1H、m)、 3. 97-4. 06 (4H、m)、 4. 79 (1H、 s)、 5. 03-5. 07 (4H、m)、 6. 84 (1H、 d、 J =8. OHz)、 7. 26 (1H、 d、J = 8. OHz)、 7. 34-7. 35 (1 1 H、 m)。
(82 ) 2 -氨基-4 - ( 3 -氰基-4 -辛氧基苯基)-2 -(磷酰氧基甲基)丁醇的 合成(化合物8-2 )
在乙腈(2 m 1 )中溶解化合物8-1 ( 1 0 4 m g )，添加碘化钠(1 1 0 m g)、氯代三甲基硅烷(80. 0 m g)，在室温下搅拌3小时。添加水和醋酸乙酯， 开始超声波，滤取生成的固体。该固体用水和醋酸乙酯清洗后，再用甲醇清洗，干燥， 得到白色粉末的目标产物(2 6 . Omg)。 1
MS (ESI)m/z: 429 [M + H]
'H-NM R (CD3OD)S(ppm): 0. 89(3H、 t、J = 6. 8Hz)、
I. 31-1. 35 (8H、m)、 1. 50-1. 52 (2H、m)、 1. 79-1. 83 (2H、m)、 1. 89-1. 92 (2H、m)、 2. 63-2. 67 (2H、 m)、 3. 63-3. 67 (2H、m)、 3. 95-3. 9 (2H、m)、 4. 0
9 (2H、 t、 J = 6. 4Hz)、 7. 07 (1H、 d、 J = 9. 2Hz)、 7. 49-7. 50(2H、m)。
实施例9
2 -氨基-2 - [ 2 - ( 4 -辛氧基-3 -三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1 ， 3 -二醇盐酸
(9-1 ) 4'-甲氧基-3'-三氟甲基苯乙酮的合成(化合物9-1 )
4'-氟-3'-三氟甲基苯乙酮(2 5. 0 g)的N， N-二甲基甲酰胺(7 Oml ) 溶液中，冰冷下加入钠甲氧化物(7. 2 1 g)，冰冷下搅拌2小时，再在室温下搅 拌1小时。在水中加入反应液，用醋酸乙酯萃取后，用饱和食盐水清洗有机层，用无 水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到茶色固体的目标产物(2 4. 3 g)。
'H-NM R (CDC13) S (ppm): 2. 59 (3H、 s)、 3. 99 (3H、 s)、 7. 06 (1H、 d、 J = 8. 7Hz)、 8. 14 (1H、 dd、 J = 2.
1、 8. 7Hz)、 8. 19 (1H、 d、 J = 2. 1Hz)。
(9-2) 4'-甲氧基-3'-三氟甲基苯甲酰甲基溴化物的合成(化合物9-2)
在化合物9-1 (24. 3 g)的醋酸(1 2 0 m 1 )溶液中加入吡啶鎗三溴化物 (90%、 39. 6g)，在50 。C下搅拌1小时。在冰水中加入反应液，用醋酸乙 酯萃取后，有机层依次用水、1M氢氧化钠水溶液、饱和氯化铵、饱和食盐水清洗。 该有机层用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到茶色固体的目标产物(34. 2 g )。
1H-NM R (CDC13) 5 (ppm): 4. 01 (3H、 s)、 4. 39 (2H、 s)、 7. 09 (1H、 d、 J二8. 7Hz)、 8. 18 (1H、 dd、 J = 2,
2、 8. 7Hz)、 8. 23 (1H、 d、 J = l. 9Hz)'。
(9 — 3) 2—乙酉先月安基—2— [2 — (4-甲氧基—3-三氟甲基苯基)一2—氧^f戈乙基] 丙二酸二乙酯的合成(化合物9-3)
2-乙酰胺丙二酸二乙基酯(20. 1 g)的N， N-二甲基甲酰胺(1 0 0 m 1 ) 溶液中，冰冷下分两次加入氢化钠(6 0%、 4. 0 7 g)，搅拌3 O分钟。在该溶 液中加入化合物9-2 (3 3. 0 g)的N， N-二甲基甲酰胺(5 Oml )溶液，冰 冷下搅拌2小时。反应液加入到冰水中，用醋酸乙酯萃取后，有机层用饱和食盐水清 洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶色谱法精制，得到茶色油 状物的目标产物(3 1. 8 g)。
1H-NM R(CDCl3)S(ppm): 1. 25(6H、 t、J = 7. 1Hz)、
1. 97 (3H、 s)、 3. 98 (3H、 s)、 4. 22 (2H、 s)、 4. 27 (4H、 dq、J = 2. 4、 7. 1Hz)、 7. 05(1H、 d、J = 8. 7Hz)、7. 09 (1H、 brs)、 8. 13 (1H、 dd、 J = 2. 2、 8. 7Hz)、8. 20 (1H、 d、 J = 2. OHz)。
(9 - 4 ) 2 -乙酰胺基-2 - [ 2 - ( 4 -甲氧基-3 -三氟甲基苯基)乙基]丙二酸 二乙基酯的合成(化合物9-4 )
在化合物9-3 (31. 5 g)的三氟醋酸(2 3 0 m 1 )溶液中加入三乙基硅烷(1 1 6m 1 )，在7 0 X:下搅拌l 3小时。反应液在减压下浓縮后，加入水，用醋 酸乙酯萃取。有机层依次用氢氧化钠水溶液、饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥， 减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶色谱法精制，得到主题化合物和原料的混合物黄色' 油状物。在该油状物的三氟醋酸(2 3 0 m 1 )溶液中加入三乙基硅烷(1 1 6 m 1 ), 在7 (TC下搅拌1 2小时。反应液在减压浓縮后，加入水，用醋酸乙酯萃取。有机层 依次用氢氧化钠水溶液、饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得 到的残渣中加入二乙醚，滤取析出的固体，干燥，得到白色粉末的目标产物(7. 91 g)。减压下浓縮母液后，用硅胶色谱法精制，得到目标产物(4. 2 9 g)。合 计产量为12. 2 g 。
1H-NM R (CDC13) 5 (ppm): 1. 25 (6H、 t、 J = 7. 2Hz)、2. 02 (3H、 s)、 2. 44-2. 48 (2H、m)、 2. 62-2. 68 (2 H、m)、 3. 87 (3H、 s)、 4. 15-4. 27 (4H、m)、 6. 78 (1 H、 brs)、 6. 90 (1H、 d、 J = 8. 4Hz)、 7. 27 (1H、 dd、 J = 2. 0、 8. 4Hz)、 7. 32 (1H、 d、 J = 2.0Hz)。
(9 —5)N-[1， 1—X又(羟甲基)—3— (4—甲氧基—3—三氟甲基苯基)丙基] 乙酰胺的合成(化合物9-5 )
在化合物9-4 (12. 2 g )的乙醇(2 0 0 ml)和水(40ml)的溶液中， 加入氯化钙(6. 4 6 g)，使其溶解。在该混合液中，冰冷下分两次加入硼氢化钠 (4. 4 0 g)，冰冷下搅拌3小时，再在室温下搅拌2 O小时。在反应液中冰冷下 加入lM盐酸(3 0 0 m 1 )，减压下浓縮后，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗 有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到白色泡状的目标产物(9. 8 8 g)。
1H-NMR (CDC13) 5 (ppm): 1. 92-1. 96 (2H、m)、 2. 0
2 (3H、 s)、 2. 60 - 2. 64 (2H、m)、 3. 57 (2H、 brs)、 3. 64 (2H、 brd、 J = ll. 6Hz)、 3. 85 (2H、 brd、 J = ll. 6Hz)、 3. 87 (3H、 s)、 5. 94 (1H、 brs)、 6. 92 (1H、 d、 J = 8. 5Hz)、 7. 32 (1H、 dd、 J = l. 9、 8. 5Hz)、 7.
37 (1H、 d、 J = l. 9Hz)。
(9 — 6) [1， 1—只又(P2甲基)—3— (4—羟基一3—三氟甲基苯基)丙基]氨基 甲酸叔丁基酯的合成(化合物9-6)
在化合物9-5 ( 9 . 7 0 g )的二氯甲烷(9 0 m 1 )溶液中，在-7 0 ℃下滴 加三溴化硼的1 M二氯甲烷溶液(1 1 6 m 1 )。边搅拌边在1小时内升温到0 ℃， 再在冰冷下搅拌2小时。在反应液冰冷下慢慢加入甲醇(2 0 0 m 1 )，减压下浓縮。 在得到的残渣的乙醇(5 0 m 1 )溶液中加入浓盐酸(5 0 m 1 )，在7 0 'C下搅拌 l小时。减压下浓縮反应液，在得到的残渣和N， N-二异丙基乙胺(12. 6m 1 ) 的甲醇(8 0 m I )溶液中，冰冷下加入二叔丁基二碳酸酯(6 . 9 4 g)，冰冷下 搅拌2小时，再在室温搅拌4小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(5 0 0 m 1 )，减压下浓縮后，用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水 依次清洗，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶色谱法精制，得 到无色油状物的目标产物(2 . 1 5 g )。 'H-NM R (CDC13) S (ppm): 1. 46 (9H、 s)、 1. 84-1. 8 9(2H、m)、 2. 57-2. 61 (2H、m)、 3. 26(2H、 brs)、 3. 66 (2H、 dd、 J = 5. 9、 11. 4Hz)、 3. 87 (2H、 dd、 J = 5. 2、 11. 4Hz)、 5. 04 (1H、 brs)、 5. 58 (1H、 brs)、 6. 87 (1H、 d、 J = 8. 4Hz)、 7. 23 (1H、 dd、 J = l. 8、 8. 4 Hz)、 7. 30 (1H、 d、 J = l. 8Hz)。
(9一7) [1， 1—双(羟甲基)—3- (4—辛氧基一3—三氟甲基苯基)丙基]氨 基甲酸叔丁基酯的合成(化合物9-7)
在N， N-二甲基甲酰胺(1 0 m 1 )中溶解化合物9 - 6 ( 3 6 0 m g )，加入碳 酸钾(2 6 3 m g ) 、 1 -溴代辛烷(0.198ml)，在80 。C下搅拌6小时。反 应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫酸镁干燥， 减压馏去溶剂，得到无色油状物的目标产物(4 9 Omg)。
1H-NM R (CDCl3)S(ppm): 0. 88(3H、 t、J = 6. 8Hz)、
1. 23-1. 40 (8H、m)、 1. 41-1. 50 (2H、m)、 1. 47 (9 H、 s)、 1. 75-1. 82 (2H、m)、 1. 83-1. 90 (2H、m)、 2. 57 - 2. 62 (2H、m)、 3. 28 (2H、 brs)、 3. 63-3. 67 (2 H、m)、 3. 85-3, 90 (2H、m)、 4. 00 (2H、 t、J = 6. 4Hz)、 5. 02 (1H、 brs)、 6. 89 (1H、 d、 J = 8. 5Hz)、 7. 27 (1
H、 dd、 J = 8. 5、 1. 9Hz)、 7. 36 (1H、 d、 J = l. 9Hz)。
(9 - 8 ) 2 -氨基- 2 - [ 2 - ( 4 -辛氧基- 3 -三氟甲基苯基)乙基]丙烷- 1 ， 3 -二醇盐酸盐的合成(化合物9-8)
在二氯甲烷(5m 1 )中溶解化合物9 -7 ( 4 9 0 mg)，加入含有氯化氢的二 噁烷(4 m o 1 / 1 / 5 m 1 )，在室温下搅拌1 2小时。浓縮反应液，残渣用二 乙醚清洗，得到白色粉末的目标产物(3 5 0 mg)。 MS (ESI)m/z: 392 [M + H]
'H-NM R (CD3OD) S (ppm): 0. 90 (3H、 t、 J = 6. 8Hz)、
I. 24-1. 41 (8H、m)、 1. 47-1. 53 (2H、m)、 1. 75-1. 81 (2H、m)、 1. 91-1. 97(2H、m)、 2. 63-2. 70 (2H、 m)、 3. 69 (4H、 s)、 4. 05 (2H、 t、 J = 6. 2Hz)、 7. 03
(1H、 d、 J = 8. 4Hz)、 7. 41 (1H、 d、 J = 8. 4Hz)、 7. 4 4 ( 1 H、 b r s )。
实施例1 0
2-氨基-4- (4-辛氧基-3-三氟甲基苯基)-2-(磷酰氧基甲基)丁醇
(1 0 — 1) 4—二 G十及丁基)石粦酰氧基甲基—2—甲基—4一 [2 — (4—辛氧基—3—三 氟甲基苯基)乙基]-2-噁唑啉的合成(化合物l 0-1 )
在化合物9 - 8 ( 2 7 0 m g )的N， N-二甲基甲酰胺(7 m 1 )溶液中加入N， N-二异丙基乙胺(0 . 3 4 0 m 1 )、原醋酸三甲酯(0. 121ml),在120 'C下搅拌5个半小时。在反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，在水、饱和食盐水中 清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到2 8 Omg褐色油状物。在该褐色油 状物(2 8 0 m g )的二氯甲烷(5 m 1 )禾卩乙腈(2 m 1 )的溶液中加入1 H-四 唑(8 8 m g) 、 二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0 . 3 7 7 m 1 )，在室温下搅拌2小 时。冰冷反应溶液，加入间-氯代过安息香酸(2 5 %含水物，3 3 5 m g )，在室温 下搅拌3 Q分钟。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取后，有机层用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷醋酸乙酯=1: 3 只有醋酸乙酯)精制，得到褐色油状物的目标产物(1 9 Omg)。
'H-NM R (CDCl3)S(ppm): 0. 90(3H、 t、J = 6. 9Hz)、 1. 28-1. 40 (8H、m)、 1. 47-1. 52 (2H、m)、 1. 48 (9 H、 s)、 1. 49 (9H、 s)、 1. 70-1. 90 (4H、m)、 2. 01 (3H、 s)、 2. 51-2. 71 (2H、m)、 3. 89-3. 92 (2H、m)、 4. 04 (2H、 t、 J = 6. 2Hz)、 4. 17 (1H、 d、 J = 9. OHz)、 4. 32 (1H、 d、 J = 9. OHz)、 7. 05 (1H、 d、 J = 8. 4Hz)、 7. 36-7. 41 (2H、m)。
(10-2 ) 2-氨基-4- (4-辛氧基-3-三氟甲基苯基)-2 -(磷酰氧基甲基) 丁醇的合成(化合物10-2)
在乙醇(5 m 1 )中溶解化合物10-1 (190mg),加入浓盐酸(1 m 1 )， 在50℃下搅拌3小时、减压浓縮溶剂，残渣中加入甲醇(5 m 1 ) 、 二乙醚(5 m 1 )、环氧丙烷(5 m 1 )，滤取析出的粉末，用醋酸乙酯和二乙醚清洗，得到白色 固体的目标产物(1 3 7mg)。
MS (ESI)m/z: 472 [M + H]
1H-NM R(CD3OD) S (ppm): 0. 90 (3H、 t、 J = 6. 4Hz)、I. 25-1. 40 (8H、m)、 1. 45-1. 53 (2H、m)、 1. 76-1. 83(2H、m)、 1. 93-2. 00 (2H、m)、 2. 63-2. 74 (2H、 m)、 3. 70 (2H、 brs)、 3. 96-4. 00 (2H、m) H、 t、 J = 6. 2Hz)、 7. 07 (1H、 d、J = 8. 3Hz)、 4 6 ( 2 H 、 m)。
实施例11
2 -氨基-2 - [ 2 - ( 4 -己氧基-3 -三氟甲基苯基)乙基]丙垸- 1, 3-二醇盐酸盐
(11 — 1) {2, 2—二甲基一5- [ 2- ( 4一己氧基—3-三氟甲基苯基)乙基]—1 , 3-二噁烷--5-基}氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物l 1-1)
在N， N-二甲基甲酰胺(1 0 m 1 )中溶解化合物l-l ( 5 0 0 m g )，加入碳 酸钾(4 9 4 m g ) 、 1 -溴代己烷(0.201ml)，在80 。C下搅拌2小时。反 应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到无色油状物的目标产物(6 2 0 m g)。 lH-固R (CDCl3)S(ppm): 0. 90(3H、 t、J = 6. 9Hz)、 1. 30-1. 36 (4H、m)、 1. 41-1. 50 (2H、m)、 1. 43 (3 H、 s)、 1. 44 (3H、 s)、 1. 47 (9H、 s)、 1. 76-1. 81 (2 H、m)、 1. 91-1. 99 (2H、m)、 2. 51-2. 56 (2H、m)、 3. 69 (2H、 d、 J = ll. 7Hz)、 3. 89 (2H、 d、 J = ll. 7Hz)、 4. 00 (2H、 t、 J = 6. 4Hz)、 4. 98 (1H、 brs)、 6. 88 (1
H、 d、 J = 8. 5Hz)、 7. 26-7. 28 (1H、m)、 7. 35 (1H、 d、 J = 1 . 6 H z )。
(11-2) 2 -氨基_ 2 - [ 2 - ( 4 -己氧基- 3 -三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1 ， 3-二醇盐酸盐的合成(化合物l 1-2)
在乙醇(1 5 m 1 )中溶解化合物11-1 (620mg)，加入浓盐酸(2.5 ml )，在8 (TC下搅拌3小时。浓縮反应液，残渣用二乙醚清洗，得到白色粉末的 目标产物(4 6 5 m g )。 MS (ESI)m/z: 364 [M + H]
1H-NM R (CD3OD) S (ppm): 0. 91 (3H、 t、 J = 6. 9Hz)、
I. 32-1. 40 (4H、m)、 1. 47-1. 53 (2H、m)、 1. 73-1. 81 (2H、m)、 1. 90-1. 96 (2H、m)、 2. 62-2. 68 (2H、 m)、 3. 68 (4H、 d、 J = 5. 1Hz)、 4. 04 (2H、 t、 J = 6. 2 Hz)、 7. 07 (1H、 d、 J = 8. 4Hz)、 7. 41 (1H、 dd、 J = 8. 4、 1. 9Hz)、 7. 45 (1H、 d、 J = l. 9Hz)。
实施例1 2
2-氨基-4- (4-己氧基-3-三氟甲基苯基)-2 -(磷酰氧基甲基)丁醇 (12-1) 4-二 (叔丁基)磷酰氧基甲基-4- [2- (4-己氧基-3-三氟甲基苯 基)乙基]-2 -甲基-2 -噁唑啉的合成(化合物12-1)
在化合物l 1-2 (3 8 Omg)的N， N-二甲基甲酰胺(1 Oml )溶液中， 加入N， N-二异丙基乙胺(0 . 5 1 2 m 1 )、原醋酸三甲酯(0 . 1 8 0 m 1 )， 在l 2 (TC下搅拌1 2小时。反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，在水、饱和食盐 水中清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到3 8 Omg褐色油状物。在该褐 色油状物(3 8 0 m g )的二氯甲烷(5 m 1 )禾B乙腈(2 m 1 )的溶液中加入1 H-四唑(1 3 3 m g) 、 二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0 . 5 6 9 m 1 )，在室温下搅拌 2小时。冰冷反应溶液，加入间-氯代过安息香酸(2 5 %含水物，5 0 4 m g )，在室温下搅拌l小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取后，有机层用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷醋酸乙酯=1 : 4 只有醋酸乙酯)精制，得到黄色油状物的目标产物(2 2 Omg)。 1H-NM R (CDC13) S (ppm): 0. 93 (3H、 t、 J = 6. 9Hz)、 1. 30-1. 40 (4H、m)、 1. 47-1. 52 (2H、m)、 1. 48 (9H、 s)、 1. 49 (9H、 s)、 1. 74-1. 88 (4H、m)、 2. 01 (3H、 s)、 2. 51-2. 70 (2H、m)、 3. 87-3. 92 (2H、m)、 4. 04 (2H、 t、 J = 6. 2Hz)、 4. 18 (1H、 d、 J = 8. 9Hz)、 4. 32 (1H、 d、 J = 8. 9Hz)、 7. 05 (1H、 d、 J = 8. 4Hz)、 7. 37-7. 41 (2H、m)。
(1 2 —2 ) 2—氨基—4一 ( 4—己氧基一3—三氟甲基苯基)—2 —(磷酰氧基甲基) 丁醇的合成(化合物l 2-2)
在乙醇(5 m 1 )中溶解化合物12-1 (220mg)，加入浓盐酸(1 m 1 )， 在5 0 。C下搅拌3小时。减压浓縮溶剂，在残渣中加入甲醇(5 m 1 ) 、 二乙醚(5 m 1 )、环氧丙垸(5 m 1 )，滤取析出的粉末，用醋酸乙酯和二乙醚清洗，得到白 色固体的目标产物(1 1 8mg)。
MS(ESI)m/z: 444 [M + H]
'H-NM R (CD3OD) δ(ppm): 0. 91 (3H、 t、 J二6. 9Hz)、
I. 31-1. 40 (4H、m)、 1. 45-1. 54 (2H、m)、 1. 74-1. 82 (2H、m)、 1. 92-1. 98 (2H、m)、 2. 60-2 m)、 3. 70 (2H、 brs)、 3. 93-3. 99 (2H、m) H、 t、J = 6. 2Hz)、 7. 07(1H、 d、J = 8. 2Hz) 4 6 ( 2 H、 m)。
实施例1 3
2-氨基-4- (4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁醇盐酸盐
(13-1) ( 2-羟基-1-羟甲基-l-甲基)乙基氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合 物l 3-1 )
在甲醇(2 0 0 m 1 )中溶解2-氨基-2-甲基-1 ， 3-丙二醇盐酸盐(14. 0g )，冰冷下加入N ， N-二异丙基乙胺(46. 3 m 1 )和二叔丁基二碳酸酯(43.7 g)，冰冷下搅拌4 0分钟，再在室温下搅拌2 7小时。在反应液中冰冷下加入1M氢氧化钠水溶液(1 0 0 m 1 )，搅拌4 O分钟后，减压馏去甲醇。加入水，用醋酸乙酯萃取后，有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到白色粉末的目标产物(2 5. 3 g)。
'H-NMR (CDC13) S (ppm): 1. 17 (3H、 s)、 1. 44 (9H、 s)、 3. 45 (2H、 brs)、 3. 62 (2H、 dd、 J = 7. 1、 11. 3
Hz)、 3. 78 (2H、 dd、 J = 5. 4、 11. 3Hz)、 4. 96 (1H、
b r s )。
(1 3-2) ( 1-羟甲基-2-甲氧基甲氧基-l-甲基)乙基氨基甲酸叔丁基酯的合 成(化合物l 3-2 )
在化合物l 3-1 (2 5. 3 g)的二氯甲烷(3 0 Om 1 )溶液中，冰冷下加入 N， N-二异丙基乙胺(26. 8 m 1 )和甲氧基甲基氯化物(11. 6 m 1 )，冰冷 下搅拌2 O分钟，再在室温下搅拌2 2小时。在反应液中加入水，用二氯甲垸萃取后， 有机层在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用 硅胶色谱法精制，得到无色油状物的目标产物(14. 2 g)。
1H-NM R (CDC13) S (ppm): 1. 26 (3H、 s)、 1. 44 (9H、 s)、 3. 38 (3H、 s)、 3. 57 (1H、 d、 J = 9. 7Hz)、 3. 61 (1H、 dd、 J = 7. 8、 11. 5Hz)、 3. 66 (1H、 d、 J = 9. 7H z)、 3. 71 (1H、 dd、 J = 5. 0、 11. 5Hz)、 3. 91 (1H、 b rs)、 4. 64 (2H、 s)、 5. 10 (1H、 brs)。
(1 3-3) ( 1-甲酰基-2-甲氧基甲氧基-l-甲基)乙基氨基甲酸叔丁基酯的合 成(化合物l 3-3 )
在化合物13-2 (14. 2 g )和溴化钠(5. 86g)的甲苯(100ml)、 醋酸乙酯(1 0 0 m 1 )、水(2 0 m 1 )的混合溶液中，冰冷下加入2 ， 2 ， 6 ， 6-四甲基哌啶-l-氧自由基(1 7 8 mg )，接着在1 . 5小时内滴加1 0 %次氯酸 钠水溶液(46. 7 g )和碳酸氢钠(13. 8 g )的水(1 5 0 m 1 )溶液。再在 冰冷下搅拌l. 5小时后，分液有机层，用水、饱和食盐水中清洗后，用无水硫酸镁 干燥，减压馏去溶剂，得到淡褐色油状物的目标产物(13. 1 g)。 'H-NMR (CDCls) S (ppm): 1. 39 (3H、 s)、 1. 45 (9H、
s)、 3. 34 (3H、 s)、 3. 75 (2H、 s)
39 (1H、 brs)、 9. 51 (1H、 s)。
(13-4) [3 - (4-羟基-3-三氟甲基苯基)-1-(甲氧基甲氧基)甲基-1-甲基]丙基氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物l 3-4)
在四氢呋喃(2 0 0 m 1 )中悬浮参考例化合物2-5 (21. 8 g )，冰冷下加 入叔丁氧基钾(4 . 3 5 g )，搅拌1小时。在该混合溶液中加入化合物1 3-3(4. 80 g )的四氢呋喃(4 0 m I )溶液，冰冷下搅拌1个半小时，在室温下搅拌1小时。 向水中加入反应液，用醋酸乙酯萃取后，有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干 燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，得到无色油状物[3 - (4-苄 氧基-3-三氟甲基苯基)-1-(甲氧基甲氧基)甲基-l-甲基]烯丙基氨基甲酸叔丁 基酯8. 4 5 g。另外，得到的化合物的几何异构体比为(E: Z=3: 7)。在该 油状物的1 ， 4 -二噁垸(1 5 0 m 1 )溶液中加入1 0 %载钯活性炭(约含有5 0 % 水分，8 4 5 mg)，在氢气氛围气下室温下搅拌2 4小时。反应液用钙铁石过滤后， 通过浓縮，得到无色油状物的目标产物(6 . 9 2 g )。
1H-NMR (CDC13) S (ppm): 1. 34 (3H、 s)、 1. 45 (9H、s)、 1. 88—1. 95 (1H、m)、 2. 00—2. 08 (1H、m)、 2. 53. 3 8 ( 3 H、 s )、 d 、 J 二 9 . 5 H z ) 9 8 ( 1 H、 b r s )、 d d 、 J = 1 . 5 、 83447 (1H、 d、 J = 9. 6 5 ( 2 H、 s ) 、 4. 6. 85 (1H、 d、 J = 8. 4Hz)、 7. 29 (1H、(甲氧基甲氧基)甲基-l2-2. 60(2H、m)、 5Hz)、 3. 65 (1H 78 (1H、 brs)、 5. 4Hz)、 7. 18 (1H d 、 J = 1 . 5 H z )。
(13-5) [3- (4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-l -甲基]丙基氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物l 3-5)
在化合物13-4 ( 1 5 g )的N， N-二甲基甲酰胺(1 5 m 1 )溶液中，加入 碳酸钾(1 . 5 3 g )和正庚基溴化物(0. 63ml)，在50 。C下搅拌6小时。 在水中加入反应液，用醋酸乙酯萃取后，有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干 燥。减压馏去该溶剂，得到无色油状物的目标产物(1 . 6 9 g)。 1 H-NMR (CDC13) S (ppm): 0. 89 (3H、 t、 J = 6. 8Hz)、 1. 29-1. 49 (6H、m)、 1. 34 (3H、 s)、 1. 42-1. 50 (2 H、m)、 1.45(9H、 s)、 1. 79(2H、 quint 、J = 6. 9Hz)、1. 84-1. 95(1H、m)、 2. 00-2. 08 (1H、m)、 2. 54-2. 61 (2H、m)、 3. 38 (3H、 s)、 3. 49 (1H、 d、J = 9. 5Hz)、
3. 64 (1H、 d、 J = 9. 5Hz)、 4. 00 (2H、 t、 J = 6. 5Hz)、
4. 64 (2H、 s)、 4. 72 (1H、 brs)、 6. 88 (1H、 d、 J = 8. 5Hz)、 7. 27 (1H、 dd、 J = l. 9、 8. 5Hz)、 7. 35 (1H、 d 、 J = 1 . 9 H z )。
(1 3-6 ) 2-氨基-4- (4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁醇盐酸盐的 合成(化合物l 3-6 )
在化合物13-5 ( 1 . 6 9 g )的乙醇(1 5 m 1 )溶液中，加入浓盐酸(3 m 1 )，在5 0 T下搅拌3小时。在反应液中加入1 M氢氧化钠水溶液(5 0 m 1 )和 食盐水(5 0 m 1 )，用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干 燥，减压馏去溶剂。得到的残渣溶解在醋酸乙酯(5 0 m 1 )中，加入1 M氯化氢醚 溶液(5ml )，馏去溶剂。残渣加入到醚中，过滤析出的固体，减压干燥，得到白 色粉末的目标产物(6 0 7 mg)。
MS(ESI)m/z: 362 [M + H]
'H-NMR (DMSO-de)S(ppm): 0. 86(3H、 t、J = 6. 4Hz)、 1. 20 (3H、 s)、 1. 26-1. 35 (6H、m)、 1. 37-1. 43 (2 H、m)、 1. 67-1. 83 (4H、m)、 2. 61 (2H、 t、J = 8. 7Hz)、 3. 39 (1H、 dd、 J=4. 6、 11. 2Hz)、 3. 46 (1H、 dd、 J 二4. 6、 11. 2Hz)、 4. 05(2H、 t、J = 6. 1Hz)、 5. 52(1 H、 t、 J = 4. 9Hz)、 7. 18 (1H、 d、 J = 8. 5Hz)、 7. 43-7. 45 (2H、m)、 7. 89 (3H、 brs)。 实施例1 4
磷酸单[2-氨基-4- (4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁基]酯 (14 — 1) [ 3 — ( 4 -庚氧基—3 —三氟甲基苯基)—1 —|5甲基—1 —甲基丙基]氨 基甲酸叔丁基酯的合成(化合物l 4-1 )
在化合物13-6 (841mg)的甲醇(25ml)溶液中加入N， N-二异丙基 乙胺(1 . 1 0 m 1 )和二叔丁基二碳酸酯(6 9 2 m g)，在室温下搅拌2 4小时。 减压浓縮反应液后，加入饱和碳酸氢钠，用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水清洗， 用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，得到无色油状物的目标产物(8 8 0 m g)。
'H-NMR (CDC13) S (ppm): 0. 89 (3H、 t、J = 6. 8Hz)、
1. 22 (3H、 s)、 1. 28-1. 39 (6H、m)、 1. 44-1. 49 (1 1H、m)、 1. 79 (2H、 quint 、J = 6. 9Hz)、 1. 83-1. 90 (1H、m)、 1. 99-2. 07(1H、m)、 2. 50-2. 58(1H、m)、
2. 61-2. 68 (1H、m)、 3. 63-3. 72 (2H、m)、 4. 00 (2
H、 t、J = 6. 5Hz)、 4. 06(1H、 brs)、 4. 63(1H、 brs)、 6. 89 (1H、 d、 J = 8.5Hz)、 7. 28 (1H、 dd、 J = l. 7、 8. 5Hz)、 7. 36 (1H、 d、 J = l. 7Hz)。
(14-2) [ 1-二 (叔丁基)磷酰氧基甲基-3- ( 4-庚氧基-3-三氟甲基苯基) -l-甲基丙基]氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物l 4-2)
在化合物1 4 - 1 ( 8 7 0 m g)的二氯甲烷(1 5 m 1 )溶液中加入1 H-四唑
(1 5 8 m g )的乙腈(1 5 m 1 )溶液。在该混合液中0 。C下加入二叔丁基二异丙 基亚磷酰胺(0 . 7 1 3 m 1 )，冰冷下搅拌1个半小时。加入1 H-四唑(1 5 8 m g )的乙腈(1 5 m 1 )溶液和二叔丁基二异丙基亚磷酰胺(0 . 7 1 3 m 1 )，再 在冰冷下搅拌2小时。加入间-氯代过安息香酸(2 5 %含水物、6 0 0 m g )，冰冷 下搅拌4 O分钟。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取后，有机层用饱 和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残 渣用硅胶柱色谱法精制，得到无色油状物的目标产物(1 . 2 6 g)。
'H-NMR (CDC13) S (ppm): 0. 89 (3H、 t、 J = 6. 8Hz)、
I. 28-1. 35 (6H、m)、 1. 35 (3H、 s)、 1. 43 (9H、 s)、 1. 49 (18H、 s)、 1. 51-1. 53 (2H、m)、 1. 79 (2H、 qu int、J二6. 9Hz)、 1. 86-1. 94 (1H、m)、 2. 03-2. 11 (1H、m)、 2. 52-2. 62 (2H、m)、 3. 86 (1H、 dd、 J = 5. 6、 10. 2Hz)、 4. 00 (2H、 t、 J = 6. 4Hz)、 4. 04 (1H、 dd、 J = 5. 5、 10. 2Hz)、 4. 85 (1H、 brs)、 6. 88 (1H、 d、 J = 8. 5Hz)、 7. 27 (1H、 dd、 J = l. 8、 8. 5Hz)、 7. 35 (1H、 d、 J = l. 8Hz)。
(14 — 3)磷酸单[2 —氨基一 4 — ( 4 —庚氧基—3 —三氟甲基苯基)—2 -甲基丁基] 酯的合成(化合物l 4-3 )在乙醇(5 m 1 )中溶解化合物14-2 (1. 24g)，加入浓盐酸(1 m 1 )， 在5 0 'C下搅拌1小时。在反应液中加入水(30ml)，滤取析出的粉末，通过水 和二乙醚清洗，得到白色固体的目标产物(6 4 8 mg)。
MS (ESI)m/z: 442 [M + H]
'H-NMR (CD3OD) S (ppm): 0. 91 (3H、 t、 J = 6. 8Hz)、 1. 29-1. 41 (6H、m)、 1. 38 (3H、 s)、 1. 46-1. 53 (2 H、m)、 1. 75-1. 81 (2H、m)、 1. 83-1. 90 (1H、m)、 1. 97-2. 05 (1H、m)、 2. 60-2. 68 (1H、m)、 2. 70-2.76(1H、m)、 3. 85 (1H、 dd、 J = 5. 4、 11. 4Hz)、 3. 94 (1H、 dd、 J = 5. 9、 11. 4Hz)、 4. 04 (2H、 t、 J = 6. 2Hz)、 7. 07 (1H、 d、 J = 8. 2Hz)、 7. 42-7. 44 (2H、m)。
实施例1 5
(R) -2-氨基-4- (4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁醇盐酸盐 (1 5-1 ) 2-氨基-4- (4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁醇的合成(化 合物1 5 - 1 )
在化合物13-6 ( 1 . 3 0 g )中加入饱和碳酸氢钠水溶液(1 0 0 m1 )，用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到白色蜡状固体的目标产物(1 . 1 6 g)。
'H-NMR (DMSO-de)S(ppm): 0. 86(3H、 t、J = 6. 7Hz)、I. 08 (3H、 s)、 1. 23-1. 35 (6H、m)、 1. 38-1. 45 (2 H、m)、 1. 58-1. 74 (4H、m)、 2. 55-2. 65 (2H、m)、 3. 28 (1H、 d、 J = 10. 9Hz)、 3. 32 (1H、 d、 J = 10. 9Hz)、 4. 05 (2H、 t、 J = 6. 2Hz)、 5. 09 (1H、 brs)、 5. 52 (2 H、 brs)、 7. 16 (1H、 d、 J = 9. 0Hz)、 7. 41-7. 44 (2H、 m)。
(15 — 2) (R) — 2—氨基一4一 (4—庚氧基—3—三氟甲基苯基)—2—甲基丁醇 (化合物l 5 —2 — 1 )禾口 (S) —2—氨基—4一 (4—庚氧基—3—三氟甲基苯基)—2 — 甲基丁醇(化合物l 5-2-2)的合成
通过使用CH I RALPAK (注册商标)AD-H (二氧化碳/乙醇/二乙胺) 的超临界流体色谱法(S F C )分离化合物15-1 (2. 63g)，分别得到两镜像 体的白色蜡状固体。保留时间短的第一峰是R体(0. 9 1 g、化合物l 5-2-1)， 保留时间长的第二峰为S体(0 . 9 5 g 、化合物1 5 - 2 - 2 )。
(15 — 3) (R) — 2-氨基一4— (4—庚氧基-3—三氟甲基苯基)—2—甲基丁醇盐 酸盐的合成(化合物l 5-3)
在醋酸乙酯(5 m 1 )中悬浮化合物15-2-1 (745mg)，加入4 M氯化 氢的醋酸乙酯溶液(2 m 1 )。进而加入己垸(1 0 m 1 )，放置1小时后，滤取析 出的固体，得到白色粉末的目标产物(7 5 3 mg)。
MS(ESI)m/z: 362 [M + H]
'H-NMR (DMSO-d6)S(ppm): 0. 86(3H、 t、J = 6. 7Hz)、 1. 19 (3H、 s)、 1. 25-1. 35 (6H、m)、 1. 37-1. 45 (2
H、 m)、 1. 67-1. 83 (4H、m)、2. 60(2H、 t、J = 8. 7Hz)、 3. 41-3. 49 (2H、m)、 4. 06 (2H、 t、 J = 6. 2Hz)、 5. 5 3 (1H、 t、 J = 5. lHz)、 7. 18 (1H、 d、 J = 8. 4Hz)、 7. 43-7. 45 (2H、m)、 7. 78 (3H、 brs)。
实施例1 6
(R)-磷酸单[2-氨基-4- (4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁基]酯 (16 — 1) (R) — [3 — (4—庚氧基一3-三氟甲基苯基)一1—夢5甲基—1—甲基丙 基]氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物l 6-1 )
在化合物l 5-2-1 ( 1 2 0 mg)的甲醇(1 0 m 1 )溶液中加入N， N-二异 丙基乙胺(0 . 1 1 7 m 1 )和二叔丁基二碳酸酯(1 0 9 m g)，在室温下搅拌2 4小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠，减压下馏去甲醇，得到的残渣用水稀释后， 用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得 到的残渣用硅胶柱色谱法精制，得到无色油状物的目标产物(1 5 9mg)。 'H-NMR (CDCls) S (ppm): 0. 89 (3H、 t、 J = 6. 7Hz)、
I. 22 (3H、 s)、 1. 28-1. 38 (6H、m)、 1. 42-1. 50 (1 1H、m)、 1. 79 (2H、 quint 、J = 6. 9Hz)、 1. 83-1. 90 (1H、m)、 1. 99-2. 07(1H、m)、 2. 50-2. 58(1H、m)、 2. 61-2. 68 (1H、m)、 3. 63-3. 72 (2H、m)、 4. 00 (2 H、 t、J = 6. 4Hz)、 4. 03(1H、 brs)、 4. 6 2(1H、 brs)、 6. 89 (1H、 d、 J二8.5Hz)、 7. 28 (1H、 dd、 J = l. 6、 8.5Hz)、 7. 36 (1H、 d、 J = l. 6Hz)。
(16 — 2) (R)—磷酸单[2-氨基—4— (4—庚氧基—3—三氟甲基苯基)—2—甲 基丁基]酉旨(化合物l 6-2 )
在化合物1 6 - 1 ( 1 5 9 m g )的二氯甲烷(5 m 1 )溶液中加入1 H-四唑(2
7 . 9 m g )的乙腈(5 m 1 )溶液。在该混合液中0 T下加入二叔丁基二异丙基亚 磷酰胺(0 . 1 2 6 m 1 )，冰冷下搅拌1小时。加入1 H-四唑(27. 9 m g )和 二叔丁基二异丙基亚磷酰胺(0 . 1 2 6 m1 )，进而在冰冷下搅拌1小时。加入1 H-四唑(55. 8 m g )和二叔丁基二异丙基亚磷酰胺(0 . 2 5 2 m 1 )，再在冰 冷下搅拌1小时。加入间-氯代过安息香酸(2 5 %含水物、1 0 6 m g )，冰冷下搅 拌2 0分钟。加入间-氯代过安息香酸(2 5%含水物、1 0 6mg)，再在泳冷下搅 拌3 0分钟。在反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取后，有机层用饱和碳 酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用 硅胶柱色谱法精制，得到主要含有(R) - [l-二 (叔丁基)磷酰氧基甲基-3- (4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-l-甲基丙基]氨基甲酸叔丁基酯的无色油状物(2 7 1 mg)。该油状物溶解在乙醇(1 0 m 1 )中，加入浓盐酸(3 m 1 )，在5 (TC下 搅拌3小时。在反应液中加入水(5 0 m 1 )，滤取析出的粉末，用水和二乙醚清洗， 得到白色粉末的目标产物(8 1 9mg)。
MS (ESI)m/z: 442 [M + H]
1H-NMR (CD3OD) S (ppm): 0. 91 (3H、 t、 J = 6. 8Hz)、 1. 29-1. 41 (6H、m)、 1. 37(3H、 s)、 1. 45-1. 53 (2 H、m)、 1. 75-1. 81 (2H、m)、 1. 82-1. 90 (1H、m)、 1, 96-2. 04(1H、m)、 2. 60-2. 67(1H、m)、 2. 69-2. 77
(1H、m)、 3. 85 (1H、 dd、 J = 5. 3、 11. 4Hz)、 3. 94 (1 H、 dd、 J = 5. 9、 11. 4Hz)、 4. 04 (2H、 t、 J = 6. 2Hz)、 7. 07 (1H、 d、 J = 8. lHz)、 7. 42-7. 44 (2H、m)。
实施例1 7
(S) - 2-氨基-4- (4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁醇盐酸盐
(17—1) (S) -2—氨基—4— (4—庚氧基—3—三氟甲基苯基)—2-甲基丁醇盐 酸盐的合成(化合物l 7-1 )
在醋酸乙酯(5 m 1 )中悬浮化合物1 5-2-2 (785mg)，加入4 M氯化氢
的醋酸乙酯溶液(2 m 1 )。再加入己垸(1 0 m 1 )，放置1小时后，滤取析出的 固体，得到白色粉末的目标产物(8 3 3 mg)。
MS (ESI)m/z: 362 [M + H]
'H-NMR (DMSO-d6)S(ppm): 0. 86(3H、 t、J = 6. 7Hz)、 1. 20 (3H、 s)、 1. 25-1. 35 (6H、m)、 1. 37-1. 45 (2
H、 m)、 1. 67-1. 83 (4H、m)、 2. 60(2H、 t、J = 8. 7Hz)、 3. 41-3. 49 (2H、m)、 4. 06 (2H、 t、 J = 6. 2Hz)、 5. 5 3 (1H、 t、 J = 5. OHz)、 7. 18 (1H、 d、 J = 8. 5Hz)、 7. 44-7. 46 (2H、m)、 7. 84 (3H、 brs)。
实施例l'8
(S)-磷酸单[2-氨基-4- (4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁基]酯
(18—1) (S) — [3 — (4—庚氧基-3—三氟甲基苯基)—l一,5甲基—1—甲基丙 基]氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物l 8-1 )
在化合物15-2-2 (120mg)的甲醇(1 0 m 1 )溶液中加入N， N-二异 丙基乙胺(0 . 1 1 7 m 1 )和二叔丁基二碳酸酯(1 0 9 m g )，在室温下搅拌2 4小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠，减压下馏去甲醇，得到的残渣用水稀释后， 用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得 到的残渣用硅胶柱色谱法精制，得到无色油状物的目标产物(1 3 9mg)。
'H-NMR (CDCl3)S(ppm): 0. 89(3H、 t、J = 6. 7Hz)、
I. 22 (3H、 s)、 1. 28-1. 38 (6H、m)、 1. 42-1. 50 (1 1H、m)、 1. 79 (2H、 quint 、 J = 6. 9Hz)、 1. 83-1. 90 (1H、m)、 1. 99-2.07 (lH、m)、 2. 51-2. 58(1H、m)、 2. 61-2. 69 (1H、m)、 3. 63-3. 72 (2H、m)、 4. 00 (2 H、 t、J = 6. 3Hz)、 4. 02(1H、 brs)、 4. 63(1H、 brs)、 6. 89 (1H、 d、 J二8.4Hz)、 7. 28 (1H、 dd、 J = l. 7、 8. 4Hz)、 7. 36 (1H、 d、 J = l. 7Hz)。
(18 — 2) (R)—磷酸单[2-氨基—4— (4—庚氧基—3—三氟甲基苯基)—2—甲 基丁基]酯(化合物l 8-2 )
在化合物18-1 ( 1 3 9 m g )的二氯甲垸(5 m 1 )溶液中加入1 H-四唑(2 7 . 9 m g )的乙腈(5 m 1 )溶液。在该混合液中0 。C下加入二叔丁基二异丙基亚
磷酰胺(0 . 1 2 6 m 1 )，冰冷下搅拌1小时。加入1 H-四唑(27. 9 m g )和 二叔丁基二异丙基亚磷酰胺(0 . 1 2 6 m1 )，再在冰冷下搅拌4 0分钟。加入1 H-四唑(55. 8 m g )和二叔丁基二异丙基亚磷酰胺(0 . 2 5 2 m 1 )，再在冰 冷下搅拌5 0分钟。加入间-氯代过安息香酸(2 5 %含水物、1 0 6 m g )，冰冷下
2 0搅拌分钟。加入间-氯代过安息香酸(2 5 。Z含水物、1 0 6 m g )，再在冰冷下 搅拌5 0分钟。在反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取后，有机层用饱和 碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣 用硅胶柱色谱法精制，得到主要含有(S) - [ 1-二 (叔丁基)磷酰氧基甲基-3- (4 -庚氧基-3-三氟甲基苯基)-l-甲基丙基]氨基甲酸叔丁基酯的无色油状物(260 m g )。在乙醇(1 0 m 1 )中溶解该油状物，加入浓盐酸(3 m 1 )，在5 0 。C下 搅拌3小时。在反应液中加入水(5 0 m 1 )，滤取析出的粉末，用水和二乙醚清洗， 得到白色粉末的目标产物(6 3 Omg)。
MS (ESI)m/z: 442 [M + H]
'H-NMR (CD3OD) S (ppm): 0. 91 (3H、 t、J = 6. 8Hz)、 1. 29-1. 41 (6H、m)、 1. 37 (3H、 s)、 1. 45-1. 53 (2 H、m)、 1. 75-1. 81 (2H、m)、 1. 82-1. 90 (1H、m)、 1. 96-2. 04 (1H、m)、 2. 60-2. 76 (2H、m)、 3. 85 (1H、 dd、 J = 5. 3、 11. 4Hz)、 3. 94 (1H、 dd、 J = 5. 9、 11. 4Hz)、 4. 04 (2H、 t、 J = 6. 2Hz)、 7. 07 (1H、 d、 J = 8. lHz)、 7. 42-7. 44 (2H、m)。 实施例1 9
2-氨基-2-乙基-4- (4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)丁醇盐酸盐
(19-1) [1， 1-双(羟甲基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物l 9 -l )
在2-氨基-2-乙基-1 ， 3-丙二醇(2 2. 0 g)和N， N-二异丙基乙胺(6 4.3 m1 )的甲醇(5 0 0 m 1 )溶液中，冰冷下加入二叔丁基二碳酸酯(60. 5 g)， 冰冷下搅拌4 0分钟，再在室温下搅拌l 6小时。在反应液中冰冷下加入1M氢氧化 钠水溶液(1 8 4 m1 )，搅拌4 0分钟后，减压下除去甲醇。加入水，用醋酸乙酯 萃取后，有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到无色油 状物的目标产物(4 1. 0 g)。
'H-NMR (CDCl3)S(ppm): 0. 90(3H、 t、J = 7. 5Hz)、 1. 45 (9H、 s)、 1. 59 (2H、 q、 J = 7. 5Hz)、 3. 45 (2H、 brs)、 3. 60 (2H、 dd、 J = 6. 9、 11. 6Hz)、 3. 84 (2H、 dd、 J = 4. 8、 11. 6Hz)、 4. 89 (1H、 brs)。
(19-2) [1 -羟甲基-1 -(甲氧基甲氧基)甲基]丙基氨基甲酸叔丁基酯的合 成(化合物l 9-2 )
在化合物l 9-1 (4 1. 0 g)的二氯甲烷(4 0 Om 1 )溶液中，冰冷下加入 N， N-二异丙基乙胺(40. 7 m 1 )和甲氧基甲基氯化物(17. 6 m)，冰冷 下搅拌4 O分钟，再在室温下搅拌4小时。李反应液中加入水，用二氯甲烷萃取后， 有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶色 谱法精制，得到无色油状物的目标产物(21. 3 g )。
'H-NMR (CDC13) S (ppm): 0. 89 (3H、 t、 J = 7. 5Hz)、 1. 44(9H、 s)、 1. 55-1. 62(1H、m)、 1. 75-1. 84(1
H、 m)、 3. 38 (3H、 s)、 3, 49 (1H、 d、 J = 9. 8Hz)、 3. 68 (2H、 d、 J = 6. 6Hz)、 3. 74 (1H、 d、 J = 9. 8Hz)、 4. 04 (1H、 brs)、 4. 63 (2H、 s)、 5. 05 (1H、 brs)。
(19-3) [1 -甲酰基-1 -(甲氧基甲氧基)甲基]丙基氨基甲酸叔丁基酯的合 成(化合物l 9-3 )
在化合物l 9-2 (21. 3 g )和溴化钠(8 . 3 2 g )的甲苯(1 7 0 m1 )、 醋酸乙酯(170ml)、水(30ml)的混合溶液中，冰冷下加入2 ， 2 ， 6 ， 6-四甲基哌啶-l氧自由基(253mg)，接着在1 . 5小时内滴加1 0 %次氯酸 钠水溶液(66. 3 g )和碳酸氢钠(19. 6 g )的水(2 0 0 m 1 )溶液。再在 冰冷下搅拌1 . 5小时后，在3 0分钟内滴加1 0 %次氯酸钠水溶液(22. 1 g ) 和碳酸氢钠(6 . 5 3 g )的水(6 7 m 1 )溶液，再搅拌3 0分钟。将有机层分液， 用醋酸乙酯(2 0 0 m 1 )稀释后，有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥， 减压馏去溶剂，得到淡褐色油状物的目标产物(2 2. 0 g)。
'H-NMR (CDC13) S (ppm): 0. 81 (3H、 t、 J = 7. 5Hz)、
I. 45 (9H、 s)、 1. 74-1. 83 (lH、m)、 2. 04-2. 11 (1 H、m)、 3. 32 (3H、 s)、 3. 81 (1H、 d、 J = 10. OHz)、 4. 03 (1H、 d、 J二IO. OHz)、 4. 59 (2H、 s)、 5. 37 (1H、brs)、 9. 39 (1H、 s)。
(19 — 4) [1 —乙基—3 - ( 4 一|5基—3 —三氟甲基苯基)—1 —(甲氧基甲氧基) 甲基]丙基氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物l 9-4)
在四氢呋喃(1 2 0 m 1 )中悬浮参考例化合物2-5 (26. 3 g )，冰冷下加 入叔丁氧基钾(5. 2 4 g)，搅拌5 0分钟。在该混合溶液中加入化合物1 9-3(6.1
0 g)的四氢呋喃(8 Oml )溶液，冰冷下搅拌2小时，在室温下搅拌4小时。反 应液加入到食盐水中，用醋酸乙酯萃取后，有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁 干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，得到无色油状物[1-乙基_
3- (4-苄氧基-3-三氟甲基苯基)-1-(甲氧基甲氧基)甲基]烯丙基氨基甲酸叔 丁基酯l 0. 3g。另外，得到的化合物的几何异构体比为(E: Z=l: 2. 8)。 在该油状物的1 ， 4 -二噁垸(2 0 0 m 1 )溶液中加入1 0 %载钯活性炭(约含有5
0%水分、2 g)，在氢气氛围气下室温下搅拌9小时。反应液用钙铁石过滤后，浓 縮，得到白色粉末的目标产物(8 . 6 7 g )。
'H-NMR (CDC13) S (ppm): 0. 89 (3H、 t、 J = 7. 5Hz)、
1. 45 (9H、 s)、 1. 65-1. 74 (1H、m)、 1. 76-1. 86 (1 H、m)、 1. 93-1. 97 (2H、m)、 2. 52-2. 56 (2H、m)、 3.
39 (3H、 s)、 3. 57 (1H、 d、 J = 9. 7Hz)、 3. 63 (1H、 d、 J = 9. 7Hz)、 4. 64 (3H、m)、 5. 85 (1H、 brs)、 6. 85
(1H、 d、 J = 8. 3Hz)、 7. 20 (1H、 brd、 J=8. 3Hz)、 7.
29 (1H、 d、 J = l. 4Hz)。
(19-5) [1 -乙基-3 - ( 4 -庚氧基-3 -三氟甲基苯基)-1 -(甲氧基甲氧基) 甲基]丙基氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物l 9-5)
在化合物19-4 (1. 5g)的N， N-二甲基甲酰胺(1 5 m 1 )溶液中加入 碳酸钾(1 . 4 8 g )和正庚基溴化物(0. 61ml)，在50 。C下搅拌6小时。 在水中加入反应液，用醋酸乙酯萃取后，有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干 燥。减压馏去该溶剂，得到无色油状物目标产物(1 . 8 3 g )。
1H-NMR (CDCls) S (ppm): 0. 89 (3H、 t、 J = 6. 4Hz)、
0. 89 (3H、 t、J = 7. 6Hz)、 1. 28-1. 38 (6H、m)、 1. 4
2-1. 49(11H、m)、 1. 68-1. 88 (4H、m)、 1. 92-1. 97
(2H、m)、 2. 52-2. 57 (2H、m)、 3. 38 (3H、 s)、 3. 57(1H、 d、 J = 9. 7Hz)、 3. 63 (1H、 d、 J = 9. 7Hz)、 4. 00 (2H、 t、 J = 6. 4Hz)、 4. 60 (1H、 brs)、 4. 64 (2H、 s)、 6. 88 (1H、 d、 J = 8. 5Hz)、 7. 27 (1H、 dd、 J = l. 6、 8. 5Hz)、 7. 35 (1H、 d、 J = l. 6Hz)。
(1 9-6) 2-氨基_2-乙基-4- (4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)丁醇盐酸盐的 合成(化合物l 9-6 )
在化合物l 9-5 ( 1 . 8 3 g )的乙醇(1 5 m 1 )溶液中，加入浓盐酸(3 m1 )，在5 0 ℃下搅拌4小时。反应液中加入1 M氢氧化钠水溶液(1 0 0 m 1 )， 用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得 到的残渣溶解在醋酸乙酯(3 0 m1 )中，加入1M氯化氢醚溶液(1 0 m1 )，馏 去溶剂。在残渣加入二乙醚和己烷，滤取析出的固体，干燥，得到白色粉末的目标产 物(1 . 2 2 g )。
MS (ESI)m/z: 376 [M + H]'H-NMR (DMSO-d6)5(ppm): 0. 86(3H、 t、J = 6. 4Hz)、 0. 90 (3H、 t、J=7. 4Hz)、 1. 25-1. 35 (6H、m)、 1. 3 7-1. 45(2H、m)、 1. 57-1. 65 (2H、m)、 1. 67-1. 77 (4 H、m)、 2. 56-2. 61 (2H、m)、 3. 43-3. 51 (2H、m)、 4. 06 (2H、 t、 J = 6. 2Hz)、 5. 49 (1H、 t、 J = 5. 0Hz)、 7. 18(1H、 d、 J = 9. 2Hz)、 7. 45-7. 46 (2H、m)、 7. 90 (3 H、 b r s )。
实施例2 0
磷酸单[2-氨基-2-乙基-4- (4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)丁基]酯 (20 — 1) [ l-乙基一3— (4—庚氧基—3-三氟甲基苯基)—1—夢圣甲基丙基]氨 基甲酸叔丁基酯的合成(化合物2 0-1 )
在化合物19-6 ( 1 . 0 4 g )的甲醇(2 5 m 1 )溶液中加入N， N-二异丙 基乙胺(1 . 3 2 m 1 )和二叔丁基二碳酸酯(8 2 5 m g )，在室温下搅拌1 3小 时。减压浓縮反应液后，加入饱和碳酸氢钠，用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水 清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，得到无 色油状物目标产物(1 . 2 1 g)。
1H-NMR (CDCl3)S(ppm): 0. 89(3H、 t、J = 6. 8Hz)、0. 93(3H、 t、J = 7. 5Hz)、 1. 28-1. 39 (6H、m)、 1. 4 2-1. 49 (11H、m)、 1. 64 (2H、 q、 J = 7. 5Hz)、 1. 79 (2 H、 quint 、 J = 7. 0Hz)、 1. 82-1. 94 (2H、m)、 2. 46-2. 54 (1H、m)、 2. 56-2. 64 (1H、m)、 3. 72 (2H、 d、 J =6. 3Hz)、 4. 00 (2H、 t、 J = 6. 5Hz)、 4. 09 (1H、 br s)、 4. 57 (1H、 brs)、 6. 89 (1H、 d、 J = 8.5Hz)、 7. 2 8 (1H、 dd、 J = l. 7、 8. 5Hz)、 7. 35 (1H、 d、 J = l. 7H z ) c
(20-2) [ 1 -二 (叔丁基)磷酰氧基甲基-1 -乙基-3 - ( 4 -庚氧基-3 -三氟 甲基苯基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物2 0-2)
在化合物2 0 - 1 ( 1 . 2 0 g )的二氯甲烷(1 5 m 1 )溶液中加入1 H-四唑 (2 1 2 m g )的乙腈(1 5 m 1 )溶液。在该混合液中0 。C下加入二叔丁基二异丙 基亚磷酰胺(0 . 9 5 6 m 1 )，冰冷下搅拌1小时。加入1 H-四唑(1 0 6 m g ) 的乙腈(1 5 m 1 )溶液和二叔丁基二异丙基亚磷酰胺(0 . 4 7 8 m 1 )，再在冰 冷下搅拌1小时。加入间-氯代过安息香酸(2 5 %含水物、8 0 4 m g )，冰冷下搅 拌5 0分钟。在反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取后，有机层用饱和碳酸 氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅 胶柱色谱法精制，得到无色油状物的目标产物(1 . 5 6 g)。
'H-NMR (CDC13) S (ppm): 0. 89 (3H、 t、 J = 6. 8Hz)、 0. 90 (3H、 t、 J = 7. 3Hz)、 1. 28-1. 38 (6H、m)、 1. 4 3(9H、 s)、 1. 47-1. 51 (2H、m)、 1. 49 (18H、 s)、 1. 70-1. 82 (4H、m)、 1. 86-2. 01 (2H、m)、 2. 53-2. 59 (2H、m)、 3. 95-4. 06 (4H、m)、 4. 67 (1H、 brs)、 6. 88 (1H、 d、 J = 8. 5Hz)、 7. 28 (1H、 dd、 J = l. 7、 8. 5 Hz)、 7. 35 (1H、 brs)。
(20-3)磷酸单[2 -氨基-2 -乙基- 4 - ( 4 -庚氧基-3 -三氟甲基苯基)丁基] 酯的合成(化合物2 0-3 )
在乙醇(5 m 1 )中溶解化合物20-2 (1. 55g)，加入浓盐酸(1 m 1 )， 在5 0 'C下搅拌1小时。在反应液中加入水(5 0 m 1 )，滤取析出的粉末，用水和 二乙醚清洗，得到白色粉末的目标产物(9 0 7 m g)。MS (ESI)m/z: 456 [M + H]
1H-NMR (CD3OD) S (ppm): 0. 91 (3H、 t、J = 6. 7Hz)、 1. 03 (3H、 t、 J = 7. 5Hz)、 1. 30-1. 40 (6H、m)、 1. 4 9 (2H、 quint 、 J = 7. 5Hz)、 1. 73-2. 01 (6H、m)、 2. 57-2. 74 (2H、m)、3. 88-3. 96 (2H、m)、 4. 05 (2H、 t、 J = 6. 2Hz)、 7. 08 (1H、 d、 J = 8. 9Hz)、 7. 42-7. 4 4 ( 2 H、 m)。
实施例2 1
2 -氨基-2 - [ 2 - ( 4 -庚氧基-3 -三氟甲基苯基)乙基]丁垸-1 ， 4 -二醇盐酸
(2 1 — 1) 2—[(,叔丁氧P发基)氨基]—2-[2-(四氢一2H—口比喃-2—基氧基) 乙基]丙二酸二乙酯的合成(化合物2 1-1 )
在四氢呋喃(4 0 0 m 1 )中溶解(叔丁氧羰基)氨基丙二酸二乙酯(52.3 g )，加入钠叔丁氧基化物(19. 2 g )，在7 0 'C下在反应液中加入2 - ( 2 -溴 乙氧基)四氢-2 H-吡喃(40. 4 g )的四氢呋喃(1 0 0 m 1 )溶液，搅拌下加 热l 0小时。冷却反应液后，加入饱和食盐水中。用醋酸乙酯分液萃取后，有机层用 饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，得到的残渣用硅胶柱色谱法精 制，得到无色油状物的目标产物(50. 0 g )。
1H-NMR (CDCl3)S(ppm): 1. 30(6H、 t、J = 7. 1Hz)、 1. 45 (9H、 s)、 1. 45-1. 55 (4H、m)、 1. 58-1. 78 (2 H、m)、 2. 60-2. 64 (2H、m)、 3. 35-3. 41 (lH、m)、 3. 46-3. 50 (1H、m)、 3. 77-3. 84 (2H、m)、 4. 12-4. 28 (4H、m)、 4. 49-4. 51 (1H、m)、 6. 08 (1H、 brs)。
(21 — 2) 1， 1—双(羟甲基)—3—(四氢—2 H—吡喃—2—基氧基)丙基氨基 甲酸叔丁基酯的合成(化合物2 1-2)
在乙醇(5 3 0 m1 )、四氢呋喃(1 3 0 m1 )和水(2 6 0 m1 )的混合溶 液中溶解化合物21-1(50.0g)。在该溶液中0 。C下加入氯化钙(27. 5 g )， 接着分批加入硼氢化钠(18. 8 g)，相同温度下搅拌2小时后，室温下再搅拌l 8小时。减压浓縮反应液后，加入到饱和氯化铵水溶液(3 1 )中，用醋酸乙酯分液 萃取。有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，得到的残渣用硅胶色谱法精制，得到无色油状物的目标产物(2 1. 6 g)。
'H-NMR (CDC13) S (ppm): 1. 43 (9H、 s)、 1. 53-1. 62 (4H、m)、 1. 71-1. 83 (2H、m)、 1, 95 (1H、 ddd、 J =15. 3、 8. 0、 2. 8Hz)、 2. 02(1H、 ddd、J = 15. 3、 7. 4、 2. 8Hz)、 3. 46-3. 59 (4H、m)、 3. 69-3. 73 (2H、 m)、 3. 82-3. 88 (1H、m)、 3. 91-3. 96 (1H、m)、 4. 1 3 (2H、 brs)、 4. 60-4. 62 (1H、m)、 5. 79 (1H、 brs)。 (2 1-3) 1-羟甲基-1-(甲氧基甲氧基)甲基-3-(四氢-2 H-卩比喃-2-基 氧基)丙基氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物2 1-3)
在化合物2 1-2 (21. 6 g )的二氯甲烷(2 5 0 m 1 )溶液中，冰冷下加入 N， N-二异丙基乙胺(14. 7 m 1 )和甲氧基甲基氯化物(6 . 3 7 m 1 )，冰冷 下搅拌l个半小时，再在室温下搅拌l 7小时。在反应液中加入水，用二氯甲垸萃取 后，有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅 胶色谱法精制，得到无色油状物的目标产物(9. 6 1 g)。
'H-NMR (CDC13) S (ppm): 1. 42 (9H、 s)、 1. 51-1. 63(4H、m)、 1. 68-1. 93 (3H、m)、 2. 03-2. IO(IH、 m)、 3. 37 (3H、 s)、 3. 51-3. 60 (3H、m)、 3. 69-4. 0 0 (5H、m)、 4. 26、 4. 35 (1H、 2Xbrs)、 4. 61-4. 66 (3 H、m)、 5. 61、 5. 75 (1H、 2Xbrs)。
(2 1-4) 1-甲酰基-1-(甲氧基甲氧基)甲基-3-(四氢-2 H-吡喃-2-基 氧基)丙基氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物2 1-4)
在化合物2 1-3 ( 9 5 9 g )和溴化钠(2. 72g)的甲苯(50ml)、 醋酸乙酯(5 0 m 1 )、水(9 m 1 )的混合溶液中，冰冷下加入2 ， 2 ， 6 ， 6-四 甲基哌啶-l-氧自由基(8 2. 5mg)，接着在2小时内滴加1 0%次氯酸钠水溶 液(2 1 . 7 g )和碳酸氢钠(3 . 1 9 g)的水(7 5 m 1 )溶液。再在冰冷下搅 拌2小时后，在2 0分钟内滴加1 0%次氯酸钠水溶液(1 0. 9 g)和碳酸氢钠(3. 1 9 g )的水(3 5 m 1 )溶液，再搅拌2 0分钟。将有机层分液，用醋酸乙酯(2 0 Oml)稀释后，有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得 到褐色油状物的目标产物(8 . 5 4 g)。
'H-NMR (CDCls) S (ppm):l. 44 (9H、 s)、 1. 4 5-1.78(6H、m)、 2. 10-2. 18(1H、m)、 2. 35-2. 46(1H、 m)、 3. 31、 3. 32 (3H、 2Xs)、 3. 33-3. 41 (1H、m)、 3. 47-3. 51 (1H、m)、 3. 67-3. 74 (1H、m)、 3. 77-3. 84(2H、m)、 4. 05-4. 13 (1H、m)、 4. 43-4. 45、 4. 56-4. 58 (1H、 2Xm)、 4. 58、 4. 58 (2H、 2Xs)、 5. 72、 5. 7 4 (1H、 2Xbrs)、 9. 40、 9. 44 (1H、 2Xs)。
(21 — 5) 3 — ( 4 —节氧基—3 —三氟甲基苯基)_ 1 —(甲氧基甲氧基)甲基—1 —[2 - (四氢-2 H-吡喃-2-基氧基)乙基]丙基氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物2 1_5 )
在四氢呋喃(8 0 m 1 )中悬浮参考例化合物2-5 (10. 9 g )，冰冷下加入 叔丁氧基钾(2. 1 7 g)，搅拌3 0分钟。在该混合溶液中加入化合物2 1-4(3. 5 0 g )的四氢呋喃(2 5 m 1 )溶液，冰冷下搅拌2 0分钟，再在室温下搅拌5小时。 反应液加入到食盐水中，用醋酸乙酯萃取后，有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸 镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，得到4. 9 5 g淡黄色油 状物的3- (4-苄氧基-3-三氟甲基苯基)-1-(甲氧基甲氧基)甲基-1- [2 -(四 氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]烯丙基氨基甲酸叔丁基酯。另外，得到的化合物的 几何异构体比为(E: Z=l: 3)。在该油状物的甲苯(2 0 0 m1 )溶液中加入 氯代三(三苯基膦)铑(I ) ( 5 . 0 g )，在氢气氛围气下6 0 。C下搅拌1 9小时。 补加氯代三(三苯基膦)铑(I ) ( 2 . 5 g )，在氢气氛围气下6 0 'C下搅拌1 0 小时。反应液用钙铁石过滤后，浓縮。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，得到黄色油 状物的目标产物(4 . 9 5 g)。
'H-NMR (CDC13) S (ppm): 1. 43 (9H、 s)、 1. 51-1. 64(4H、m)、 1. 67-1. 75 (1H、m)、 1. 79-1. 88 (1H、 m)、 1. 92-2. 28 (4H、m)、 2. 54-2. 62 (2H、m)、 3. 3 6、 3. 37 (3H、 2Xs)、 3. 46-3. 59 (2H、m)、 3. 71-3. 78(2H、m)、 3. 82-4. 03 (2H、m)、 4. 60-4. 64 (3H、 m)、 5. 15 (2H、 s)、 5. 41、 5. 55 (1H、 2Xbrs)、 6. 93 (1H、 d、 J = 8. 5Hz)、 7. 26-7. 32 (2H、m)、 7. 36-7.4 4 ( 5 H 、 m)。
(2 1 — 6 ) 3 — ( 4 —萝5基—3 -三氟甲基苯基)_ 1 —(甲氧基甲氧基)甲基—1 — [ 2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]丙基氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物2 1-6 )
在化合物21-5 (4. 94g)的l， 4 - 二噁烷(1 5 0 m 1 )溶液中加入1 0%载钯活性炭(约含有5 0%水分、2 g)，在氢气氛围气下搅拌2 2小时。反应液用钙铁石过滤后，通过浓縮，得到无色油状物的目标产物(4. 0 7 g)。
'H-NMR (CDC13) S (ppm): 1. 43 (9H、 s)、 1. 52-1. 64(4H、m)、 1. 68-1. 75 (1H、m)、 1. 79-1. 88 (1H、 m)、 1. 92-2. 27 (4H、m)、 2. 55-2. 61 (2H、m)、 3. 3
6、 3. 37 (3H、 2Xs)、 3. 46-3. 60 (2H、m)、 3. 71-4. 03(4H、m)、 4. 61-4. 63 (3H、m)、 5. 45、 5. 59 (1H、 2Xbrs)、 5. 54(1H、 brs)、 6. 85(1H、 d、J = 8. 4Hz)、
7. 21-7. 23 (1H、m)、 7. 30 (1H、 brs)。
(21-7) 3- (4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-1-(甲氧基甲氧基)甲基-1-[2 -(四氢-2 H-吡喃-2-基氧基)乙基]丙基氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物2 1-7 )
在N， N-二甲基甲酰胺(2 0 m 1 )中溶解化合物2 1-6(1. 24g)，力口 入碳酸钾(9 8 6 m g )、正庚基溴化物(0.458ml)，在80 。C下搅拌2个半 小时。在反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫 酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到淡黄色油状物的目标产物(1 . 4 9 g)。
'H-NMR (CDCl3)S(ppm): 0. 89(3H、 t、J = 6. 8Hz)、 1. 25-1. 40 (7H、m)、 1. 40-1. 49 (2H、m)、 1. 43 (9 H、 s)、 1. 50-1. 68 (3H、m)、 1. 69-1. 90 (4H、m)、 1. 91-2. 00 (2H、m)、 2. 00-2. 20 (2H、m)、 2. 56-2. 61 (2H、m)、 3. 36、 3. 37 (3H、 2Xs)、 3. 45-3. 60 (2H、 m)、 3. 71-3. 96 (4H、m)、 4. 00 (2H、 t、 J = 6. 4Hz)、 4. 61-4. 63 (3H、m)、 5. 40、 5. 57 (1H、 2Xbrs)、 6. 88 (1H、 d、 J = 8. 5Hz)、 7. 28 (1H、 brs)、 7. 36 (1H、 b r s )
(21-8) 2 -氨基- 2 - [ 2 - ( 4 -庚氧基-3 -三氟甲基苯基)乙基]丁烷-1 ， 4-二醇盐酸盐的合成(化合物2 1-8)
在乙醇(20ml)中溶解化合物21-7(1. 49g)，加入浓盐酸(3 m 1 )， 在8 (TC下搅拌1个半小时。浓縮反应液，残渣用二乙醚清洗，得到白色粉末的目标 产物(9 1 5 m g )。
MS(ESI)m/z: 3 9 2 [M + H]
'H-NMR (DMSO-de) S (ppm): 0. 86 (3H、 t、 J = z)、 1. 25-1. 34 (6H、m)、 1. 35-1. 45 (2H、m)83 (4H、m)、 2. 59 - 2 4Hz)、 3. 60 (2H、 t 2Hz)、 5. 45 (1H、 t7 9-1, ,J = 4 、J = 6 J = 9 .6 . 8 H 、1.66 5(2 J = 6 . J = 4 .2Hz)、 7. 43-7. 46 (2 H、m)、8-1. 78(2H、m)、 1. . m) 、 3 . 5 1 ( 2 H、 d 4Hz)、 4. 05 (2H、 t 8Hz)、7.18(lH、d、 7. 75 (3H、 brs)。
实施例2 2
2-氨基-4-氟-2- [ 2 - (4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丁醇盐酸盐(22 — 1) 4— (2-氟乙基)—4 — [2 - (4—庚氧基—3-三氟甲基苯基)乙基] -2 -甲基-2 -噁唑啉的合成(化合物2 2-1)
在化合物2 1 -8 ( 8 3 0 m g )的N， N-二甲基甲酰胺(2 0 m 1 )溶液中， 加入N， N-二异丙基乙胺(1 . 0 4 m 1 )、原醋酸三乙酯(0 . 3 6 8 m 1 )，在 120℃下搅拌5小时。在反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，在水、饱和食盐水 中清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到8 4 0 mg褐色油状物。在该褐色 油状物的四氢呋喃(3 0 m1 )溶液中，加入分子筛4 A (84 g)、对甲苯磺酰 基氟化物(6 9 0 m g )禾n 1 M-四丁基铵氟化物/四氢呋喃溶液(5 . 8 2 m 1 )， 加热回流一昼夜。过滤反应液后，在滤液中加入1M盐酸水溶液。用醋酸乙酯萃取后， 用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。得到 的残渣用硅胶柱色谱法(己烷醋酸乙酯=1: 2 1: 3 )精制，得到褐色油状物 的目标产物(4 0 Omg)。
'H-NMR (DMSO-cU)S(ppm): 0. 86-0. 94 (3H、m)、 1. 25-1. 40 (6H、m)、 1. 41-1, 51 (2H、m)、 1. 76-1. 95 (4H、m)、 1. 97-2. 08 (2H、m)、 2. 01 (3H、 s)、 2. 50 -2. 66 (2H、m)、 4. 00 (2H、 t、 J = 6. 2Hz)、 4. 06 (1H、 d、J = 8， 8Hz)、4. 14(1H、 d、J = 8. 8Hz)、 4. 53(1H、
dd、J = 48、 3. 8Hz)、 4. 65(1H、 dd、J=48、 3. 8Hz)、 6. 89 (1H、 d、 J = 8. 4Hz)、 7. 26 (1H、 brs)、 7. 36 (1 H、 b r s )。
(22-2) 2-氨基-4-氟-2- [2 - ( 4 -庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丁 醇盐酸盐的合成(化合物2 2-2)
在乙醇(1 0 m 1 )中溶解化合物22-1 (40 0mg)，加入浓盐酸(2 m 1 )， 在7 0'C下搅拌4个半小时。浓縮反应液，残渣用二异丙基醚清洗，得到白色粉末的 目标产物(3 6 Omg)。
MS(ESI)m/z: 394 [M + H]
'H-NMR (DMSO-d6) S (ppm): 0. 86 (3H、 t、 J = 6. 7H z)、 1. 24-1. 38 (6H、m)、 1. 39-1. 46 (2H、m)、 1. 6 8-1. 78(2H、m)、 1. 79-1. 86 (2H、m)、 2. 04(1H、 t、 J = 6. OHz)、 2. 10 (1H、 t、J = 6. OHz)、 2. 59-2. 66 (2 H、m)、 3. 53 (2H、 d、 J = 5. OHz)、 4. 06 (2H、 t、 J = 6. 2Hz)、 4. 61 (1H、 dt、 J=47、 6. OHz)、 4. 73 (1H、 d t、 J = 47、 6. OHz)、 5. 56 (1H、 t、 J = 5. OHz)、 7. 18 (1H、 d、 J = 8. 4Hz)、 7. 42-7. 45 (2H、m)、 8. 09 (3H、 b r s )。
实施例2 3
磷酸单[2-氨基-2- (2-氟乙基)-4- (4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)丁基]酯
(23 — 1) [ 1 — 二 (,叔丁基)磷酰氧基甲基—1 — ( 2 —氟乙基)—3 — ( 4 —庚氧 基-3-三氟甲基苯基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物2 3-1 )
在化合物22-2 (290mg)的甲醇(15ml)溶液中加入三乙胺(0.2 8 4 m 1 )和二叔丁基二碳酸酯(2 2 0 m g )，在室温下搅拌1 8小时。再加入二 叔丁基二碳酸酯(2 2 Omg)，在室温下搅拌5小时。减压浓縮反应液后，加入水， 用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得 到4 0 0 m g淡黄色油状物。在该淡黄色油状物(4 0 0 m g)的二氯甲垸(5 m1 ) 和乙腈(2 m 1 )的溶液中加入1 H-四唑(9 4 m g ) 、 二叔丁基二乙基亚磷酰胺 (0 . 4 0 1m 1 )，在室温下搅拌2小时。冰冷反应溶液，加入含有叔丁基氢过氧
化物的癸烷溶液(5-6M， 0. 402ml)，在室温下搅拌3 0分钟。在反应液中 加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取后，有机层用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。 得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷醋酸乙酯=1 : 1 1 : 2 )精帝ij，得到无色油 状物的目标产物(5 3 0 mg)。
1H-NMR (CDCl3)S(ppm): 0. 89(3H、 t、J = 6. 8Hz)、
1. 29-1. 40 (6H、m)、 1. 41-1. 50 (2H、m)、 1. 43 (9 H、 s)、 1. 49 (18H、 s)、 1. 75-1. 81 (2H、m)、 1. 90-
2. 01 (2H、m)、 2. 10-2. 25(2H、m)、 2. 61 (2H、 t、J =8. 6Hz)、 4. 03 (2H、 t、 J = 6. 2Hz)、 4. 04-4. 18 (2
H、 m)、 4. 55 (1H、 dt、J=47、 5. 8Hz)、 4. 66 (1H、 d t、 J = 47、 5. 8Hz)、 7. 37 (1H、 d、 J = 8. 4Hz)、 7. 34-7 . 3 7 ( 2 H、 m)。
(23-2)磷酸单[2 -氨基-2 - ( 2 -氟乙基)- 4 - ( 4 -庚氧基-3 -三氟甲基 苯基)丁基]酯的合成(化合物2 3-2)
在二氯甲烷(5ml )中溶解化合物2 3- 1 ( 5 3 0 mg)，加入含有氯化氢的 二噁烷(4mo1/1、 2ml)，在室温下搅拌3个半小时。减压浓縮溶剂，在 残渣中加入甲醇(3 m 1 ) 、 二乙醚(7 m1 )、环氧丙垸(7 m1 )，滤取析出的 粉末，用醋酸乙酯和二乙醚清洗，得到白色固体的目标产物(1 8 2mg)。 MS (ESI)m/z: 474 [M + H]
'H-NMR (CD3OD) S (ppm): 0. 91 (3H、 t、 J = 6. 4Hz)、
I. 29-1. 44 (6H、m)、 1. 45-1. 52 (2H、m)、 1. 73-1. 82(2H、m)、 1. 92-2. 10 (2H、m)、 2. 12-2. 20 (1H、 m)、 2. 21-2. 26 (lH、m)、 2. 60-2. 79 (2H、m)、 3. 9 9 (2H、 d、 J = 5. 6Hz)、 4. 05 (2H、 t、 J = 6. 2Hz)、 4. 68(iH、 t、J = 5. 4Hz)、 4. 79-4. 81 (1H、m)、 7. 07 (1 H、 d、 J = 8. 3Hz)、 7. 41-7. 44 (2H、m)。
实施例2 4
2 -氨基-2 - [ 2 - ( 4 -庚基硫代-3 -三氟甲基苯基)乙基]丙垸-1 ， 3 -二醇盐酸 (24 — 1) [1， 1—双(,圣甲基)—3— (4-庚基^H戈一3—三氟甲基苯基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物2 4-1 )
在化合物1-1 ( 1 . 0 0 g )的二氯甲垸(3 0 ml)溶液中，冰冷下加入三乙 胺(0 . 5 0 3 m 1 )、三氟甲烷磺酸酐(0 . 6 0 7 m 1 )，直接在冰冷下搅拌1小 时。反应液中加入水，用二氯甲垸萃取后，在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫酸钠 干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷醋酸乙酯=1: 2 1:4 )精制，得到酚羟基由三氟甲磺酸盐(triflate，卜'J 7 ，一卜)保护的、丙酮化 合物脱保护的化合物(5 0 0 m g)的无色油状物。在该无色油状物的二噁垸(1 0 m1 )溶液中加入二异丙基胺(0 . 3 7 7 m 1 )、庚硫醇(0 . 2 0 4 m1 ) 、 4 ，5 -双(二苯基膦基)-9 ， 9 - 二甲基氧杂蒽(Xantphos) (31mg)、三 (二亚苄基丙酮)钯(0)-氯仿加成物(2 7mg)，在l 2 0'C下搅拌4小时。在反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压 馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷醋酸乙酯=1 : 2 1 : 3)精制， 得到淡黄色油状物的目标产物(3 9 0 m g )。
'H-NMR (CDCl3)S(ppm): 0. 88(3H、 t、J = 6. 8Hz)、 1. 23-1. 38 (6H、m)、 1. 39-1. 50 (2H、m)、 1. 46 (9 H、 s)、 1. 60-1. 68 (2H、m)、 1. 86-1. 91 (2H、m)、 2. 61-2. 66 (2H、m)、 2. 92 (2H、 t、J二7. 4Hz)、 3. 20 (2 H、 brs)、 3. 63-3. 68 (2H、m)、 3. 85-3. 90 (2H、m)、 5. 05 (1H、 brs)、 7. 25-7. 30 (lH、m)、 7. 39 (1H、 d、 J = 8. OHz)、 7. 45 (1H、 brs)。
(24-2) 2 -氨基- 2 - [ 2 - ( 4 -庚基硫代-3 -三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1 ， 3 -二醇盐酸盐的合成(化合物2 4-2)
在二氯甲烷(5 m 1 )中溶解化合物24-1 (390mg)，加入含有氯化氢的 二噁烷(4mo1/1、 5ml)，在室温下搅拌4小时。浓縮反应液，残渣用二 乙醚清洗，得到白色粉末。用制备HPLC精制该白色粉末后，得到的残渣中加入含 有氯化氢的醚(lmo1/1、 15ml)，制成盐酸盐后，滤取析出物，干燥，得 到白色粉末的目标产物(2 0 0 mg)。
MS(ESI)m/z: 39 4 [M + H]
1H-NMR (DMSO-d6) S (ppm): 0. 84 (3H、 t、 J = 6. 8H z)、 1. 19 — 1. 31 (6H、m)、 1. 32-1. 4 2(2H、m)、 1. 5
1-1. 60 (2H、m)、 1. 75-1. 80 (2H、m)、 2. 63-2. 68 (2H、 m)、 3. 02 (2H、 t、 J = 7. 2Hz)、 3. 52 (4H、 d、 J = 4. 0Hz)、 5. 36 (2H、 brs)、 7. 47 (1H、 d、 J = 8. 4Hz)、 7. 56-7. 59 (2H、m)、 7. 74 (3H、 brs)。
实施例2 5
2 -氨基-2 - [ 2 - ( 4 -辛硫基-3 -三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1 ， 3 -二醇盐酸盐 (25 — 1) { 2， 2—二甲基—5- [2 — (4-辛^!基一3-三氟甲基苯基)乙基]—1, 3-二噁烷-5-基}氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物2 5-1)
在化合物1-1 ( 1 . 0 0 g )的二氯甲垸(3 0 m 1 )溶液中加入吡啶(0.9 2 6 m 1 )，冰冷下、滴加三氟甲烷磺酸酐(0 . 4 8 0 m 1 )的二氯甲烷(5 m 1 ) 溶液，直接在冰冷下搅拌2个半小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取后，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用 硅胶柱色谱法(己垸醋酸乙酯=3: 1 2: 1 )精制，得到酚羟基由三氟甲磺酸 盐保护的化合物(9 7 0 m g )白色固体。在该白色固体的二噁烷(2 0 m 1 )溶液 中加入二异丙胺(0 . 6 3 1 m 1 )、辛硫醇(0. 375ml)、 4， 5-双(二苯 基膦基)-9 ， 9 - 二甲基氧杂蒽(Xantphos) (53mg)、三(二亚苄基 丙酮)钯(0 )-氯仿加成物(4 6 m g )，在1 2 0 'C下搅拌2天。进而，在反应溶 液中加入二异丙胺(0 . 6 3 1m 1 )、辛硫醇(0 . 3 7 5 m 1 ) 、 4 ， 5-双(二苯基膦基)-9 ， 9 - 二甲基氧杂蒽(Xantphos) (53mg)、三(二亚苄基丙酮)钯(0 )-氯仿付加物(4 6 m g )，在1 2 0 'C下搅拌1天。在反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。 得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷醋酸乙酯=5: 1 2: l)精制，得到淡黄色 固体的目标产物(9 1 0mg)。
'H-NMR (CDCl3)S(ppm): 0. 88(3H、 t、J = 6. 8Hz)、 1. 24-1. 36 (8H、m)、 1. 42-1. 50 (2H、m)、 1. 43 (3 H、 s)、 1. 44 (3H、 s)、 1. 47 (9H、 s)、 1. 60-1. 70 (2 H、m)、 1. 96-2. 00 (2H、m)、 2. 55-2. 60 (2H、m)、 2. 91 (2H、 t、 J = 7. 4Hz)、 3. 69 (2H、 d、 J = ll. 7Hz)、 3. 89 (2H、 d、 J = ll. 7Hz)、 4. 98 (1H、 brs)、 7. 25 -7. 29 (1H、m)、 7. 38 (1H、 d、 J = 8. 2Hz)、 7. 44 (1H、d 、 J = 1 . 0 H z )。
(25-2) 2-氨基-2-[2- (4-辛硫基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-l ， 3 -二醇盐酸盐的合成(化合物2 5-2)
在乙醇(2 0 m 1 )中溶解化合物25-1(910mg)，加入浓盐酸(2 m 1 )， 在8 (TC中搅拌2小时。浓縮反应液，残渣用二乙醚清洗，得到白色粉末的目标产物 (6 3 0 m g )。 MS (ESI)m/z: 408 [M + H]
'H-NMR (DMSO-d6) S (ppm): 0. 85 (3H、 t、 J = 6. 8H z)、 1. 19-1. 32 (8H、m)、 1. 33-1. 43 (2H、m)、 1. 5 l-l. 60 (2H、m)、 1. 76-1. 81 (2H、m)、 2. 64-2. 69 (2 H、m)、 3. 02 (2H、 t、 J = 7. 2Hz)、 3. 52 (4H、 d、 J=4. 8Hz)、 5. 38 (2H、 t、 J = 5. OHz)、 7. 47 (1H、 d、 J = 8. 3Hz)、 7. 56-7. 59 (2H、m)、 7. 83 (3H、 brs)。
实施例2 6
2-氨基-4- (4-辛硫基-3-三氟甲基苯基)-2-(磷酰氧基甲基)丁醇 (26 — 1) [1 —罗圣甲基—3 - ( 4 一辛硫l基—3 —三氟甲基苯基)一 1 —(甲氧基甲氧基) 甲基]丙基氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物2 6-1 )
在甲醇(1 0 m 1 )中溶解化合物2 5-2 (560mg)，加入三乙胺(0.53 1m 1 )和二叔丁基二碳酸酯(4 1 2 m g )，在室温下搅拌1 2小时。进而在反 应液中加入二叔丁基二碳酸酯(3 0 0 m g)，在室温下搅拌1 2小时。加入水，用 醋酸乙酯萃取后，有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得 到淡黄色的油状物。在该油状物的二氯甲浣(2 0 m 1 )溶液中，冰冷下加入N， N-二异丙基乙胺(0 . 2 8 5 m 1 )和甲氧基甲基氯化物(0 . 1 2 1m1 )，冰冷下 搅拌l 0分钟，再在室温下搅拌l 4小时。在反应液中加入水，用二氯甲垸萃取后， 有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶色 谱法精制，分别得到作为无色油状物的目标产物(2 9 0 m g)和[1 , 1 -双(羟甲 基)-3- (4-辛硫基-3-三氟甲基苯基)]丙基氨基甲酸叔丁基酯(2 8 Omg)。 在上述回收的[1 ， 1 -双(羟甲基)-3 - ( 4 -辛硫基-3 -三氟甲基苯基)]丙基氨 基甲酸叔丁基酯的二氯甲垸(1 5m 1 )溶液中，冰冷下加入N， N-二异丙基乙胺(0. 1 2 9ml )和甲氧基甲基氯化物(0. 0 6 3 m 1 )，冰冷下搅拌5分钟，
再在室温下搅拌l 4小时。在反应液中加入水，用二氯甲烷萃取后，有机层用饱和食 盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶色谱法精制，得到 无色油状物的目标产物(2 1 Omg)。与第一次反应中得到的目标产物合并，目标 产物的总量为5 0 0 m g 。
'H-NMR (CDCl3)S(ppm): 0. 87(3H、 t、J = 6. 8Hz)、 1. 25-1. 38 (8H、m)、 1. 39-1. 49 (2H、m)、 1. 45 (9 H、 s)、 1. 59-1. 70 (2H、m)、 1. 85-1. 93 (1H、m)、 2.
04- 2. 12 (1H、m)、 2. 54-2. 64 (1H、m)、 2. 66-2. 76 (1H、m)、 2. 91 (2H、 t、 7. 4Hz)、 3. 39 (3H、 s)、 3. 51 (1H、 d、 J = 9. 6Hz)、 3. 70-3. 79 (3H、m)、 3. 94 (1
H、 brs)、 4. 65 (2H、 s)、 5. 17 (1H、 brs)、 7. 27-7. 30 (1H、m)、 7. 39 (1H、 d、 J = 8. 1Hz)、 7. 45 (1H、 d、 J 二 1 . 3 H z )。
(26-2) [1 -二甲基磷酰氧基甲基-3 - ( 4 -辛硫基-3 -三氟甲基苯基)-1 -(甲氧基甲氧基)甲基丙基]氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物2 6-2)
在化合物2 6 - 1 ( 5 0 0 m g )的二氯甲烷(3 m 1 )溶液中加入吡啶(2 m 1 )、 四溴化碳(3 3 4 m g)和亚磷酸三甲酯(0 . 1 6 1m 1 )，在室温下搅拌4个半 小时。进而，在反应液中加入亚磷酸三甲酯(0 . 0 8 0 m 1 )，在室温下搅拌2个 半小时。在反应液中加入水，用氯仿萃取后，有机层在水、饱和食盐水中清洗，用无 水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法(己垸醋酸乙酯=1: 3 1 : 4)精制，得到褐色油状物的目标产物(4 9 0 m g)。
'H-NMR (CD3OD) S (ppm): 0. 89 (3H、 t、 J = 6. 7Hz)、
I. 26-1. 38 (8H、m)、 1. 39-1. 51 (2H、m)、 1. 45 (9 H、 s)、 1. 55-1. 68 (2H、m)、 1. 88-1. 97 (1H、m)、 2.
05- 2. 16(1H、m)、 2. 68(2H、 t、J = 8. 5Hz)、 2. 96(2 H、 t、 J = 7. 3Hz)、 3. 60 (1H、 d、 J = 9. 7Hz)、 3. 69 (1 H、 d、 J = 9. 7Hz)、 3. 77 (3H、 s)、 3. 80 (3H、 s)、 4. 14-4. 18 (1H、m)、 4. 30-4. 34 (lH、m)、 4. 64 (2H、 s)、 7. 37-7. 39 (1H、m)、 7. 49-7. 52 (2H、m)。
(26-3) 2-氨基-4- (4-辛硫基-3-三氟甲基苯基)-2 -(磷酰氧基甲基)丁
醇的合成(化合物2 6-3 )
在乙醇(5 m 1 )中溶解化合物26-2 (490mg)，加入浓盐酸(1 m 1 )， 在5 0 'C下搅拌2小时。减压浓縮溶剂，在残渣的二氯甲烷(7 m 1 )溶液中在冰冷 下加入碘化三甲基甲硅烷基(0 . 5 2 7 m1 )，在冰冷下搅拌1小时。溶剂减压浓 縮到一半，加入乙腈(1 5m 1 )。滤取析出的粉末，用乙腈和二乙醚清洗，得到淡 黄色固体的目标产物(2 4 5 mg)。
MS (ESI)m/z: 488 [M + H]
'H-NMR (CD3OD)S(ppm): 0. 89(3H、 t、J = 6. 8Hz)、 1. 24-1. 38 (8H、m)、 1. 39-1. 50 (2H、m)、 1. 56-1. 68(2H、m)、 1. 95-2. 01 (2H、m)、 2. 68-2. 80 (2H、 m)、 2. 97 (2H、 t、 J = 7. 3Hz)、 3. 71 (2H、 brs)、 3. 98-4. 04 (2H、m)、 7. 46 (1H、 d、 J = 8. OHz)、 7. 53 (1
H、 d、 J二8. 2Hz)、 7. 57 (1H、 brs)。
实施例2
7
2 -氨基-2 - [ 2 - ( 4 -己基硫代-3 -三氟甲基苯基)乙基]丙垸-1 ， 3 -二醇盐酸
(27—1) {2, 2-二甲基—5— [2 — ( 4—己硫l基—3—三氟甲基苯基)乙基]一
I, 3-二噁烷-5-基}氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物2 7-1)
在化合物1-1 ( 1 0 0 g )的二氯甲烷(3 0 m 1 )溶液中加入吡啶(0.9 2 6 m 1 )，在冰冷下滴加三氟甲垸磺酸酐(0 . 4 8 0 m 1 )的二氯甲垸(5 m 1 ) 溶液，直接在冰冷下搅拌2个半小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯 甲烷萃取后，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用 硅胶柱色谱法(己烷醋酸乙酯=3: 1 2: 1 )精制，得到酚羟基由三氟甲垸磺 酸盐保护的化合物(9 8 0 m g)白色固体。在该白色固体的二噁垸(2 0 m1 )溶 液中，加入二异丙胺(0 . 6 3 8 m 1 )、己硫醇(0 . 3 0 1 m 1 ) 、 4 ， 5-双(二 苯基膦基)-9 ， 9 - 二甲基氧杂蒽(Xantphos) (53mg)、三(二亚苄 基丙酮)钯(0 )-氯仿加成物(4 6 m g )，在1 2 0 'C下搅拌2天。进而在反应溶 液中加入二异丙胺(0 . 6 3 1m 1 )、辛硫醇(0 . 3 7 5 m1 ) 、 4 ， 5-双(二 苯基膦基)-9 ， 9 - 二甲基氧杂蒽(Xantphos) (53mg)、三(二亚苄 基丙酮)钯(0 )-氯仿付加物(4 6 m g )，在1 2 0 'C下搅拌1天。在反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。 得到的残渣用硅胶柱色谱法(己垸醋酸乙酯=5: 1 3: 1 )精制，得到淡黄色 固体的(2, 2—二甲基—5— [2 — (4—己硫基—3-三氟甲基苯基)乙基]—1, 3—二B惡 烷-5-基}氨基甲酸叔丁基酯。上述获得的淡黄色固体溶解在乙醇(1 5m 1 )中， 加入浓盐酸(1 . 5 m 1 )，在8 0 'C下搅拌2小时。浓縮反应液，残渣用二乙醚清 洗，得到白色固体。该白色固体用制备HPLC精制，得到的残渣中加入含有氯化氢 的醚(lmo1/1、 15ml)，制成盐酸盐后，滤取析出物，干燥，得到白色粉 末的目标产物(1 3 2mg)。
MS (ESI)m/z: 380 [M + H]
1H-HMR (DMSO-d6) S (ppm): 0. 85 (3H、 t、 J = 6. 6H z)、 1. 20-1. 31 (4H、m)、 1. 32-1. 43 (2H、m)、 1. 5 l-l. 60 (2H、m)、 1. 75-1. 81 (2H、m)、 2. 63-2. 69 (2
H、 m)、 3. 03 (2H、 t、 J = 7. 2Hz)、 3. 52 (4H、 d、 J = 5. 0Hz)、 5. 41 (2H、 t、 J = 5. 1Hz)、 7. 47 (1H、 d、 J = 8. 7Hz)、 7. 57-7. 59 (2H、m)、 7. 84 (3H、 brs)。
实施例2 8
(E ) - 2 -氨基-2 - [ 2 - ( 4 -庚氧基- 3 -三氟甲基苯基)乙烯基]丙烷- 1 ， 3
-二醇
(28-1) 4 -庚氧基-3 -三氟甲基安息香酸的合成(化合物28-1)
在叔丁氧基钾(2 0. 7 g)的N， N-二甲基甲酰胺(1 2 0mL)悬浊液中加 入正庚醇(15. 6 m L )，在室温中搅拌3 0分钟。在反应液中0 'C下滴加4 -氟-3-三氟甲基安息香酸(16. 7 g)的N， N-二甲基甲酰胺(6 0mL)溶液，在 7 (TC下搅拌一小时。冰冷反应液后，加入水(3 2 0 mL)，在室温下加入6 M-盐 酸(4 0mL)。在室温下搅拌3 0分钟，滤取析出的结晶。该结晶在7 0'C下溶解 在乙醇(6 0mL)中，在相同温度下滴加水(9 6mL)，搅拌3 0分钟。放置冷 却到室温后，在冰冷下搅拌3 0分钟，滤取析出的结晶，得到淡茶色结晶的目标产物 (24. 1 g)。
1H-NMR (CDCls)S(ppm): 0. 90(3H、 t、J = 6. 6Hz)、
I. 28-1. 49 (8H、m)、 1. 80-1. 90 ( 2H、m)、 4. 13(2 H、 t、 J = 6. 3Hz)、 7. 04 (1H、 d、 J = 8. 7Hz)、 8. 24 (1
H、 dd、J = 2. lHz、 9. OHz)、 8. 33(1H、 d、J = l. 8Hz)。
(28-2) 4 -庚氧基_ 3 -三氟甲基苄基醇的合成(化合物28-2)
在化合物2 8 - 1 ( 3 0. 0 g)的N， N-二甲基甲酰胺(2 4 0 mL)溶液中， 在氮气氛围气下0 ℃下，滴加双(2 -甲氧基乙氧基)铝氢化物/甲苯溶液(6 5 w t %) (20. 0 g)的甲苯(8 0mL)溶液，再滴加双(2 -甲氧基乙氧基)铝氢化 物/甲苯溶液(6 5 w t %) (8 0 . 0 g )的甲苯(8 0 mL)溶液。在室温下搅 拌2小时后，冰冷反应液，滴加5N-氢氧化钠水溶液(2 0 0 mL)，在室温下搅拌 3 0分钟。分液萃取有机层，用5 N-氢氧化钠水溶液(1 0 0 mL)清洗，用无水硫 酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到白色结晶的目标产物(2 8. 3 g)。
1H-NMR (CDCl3)5(ppm): 0. 89(3H、 t、J = 6. 6Hz)、
I. 26-1. 56 (8H、m)、 1. 65 (1H、 t、J = 5. 7Hz)、 1. 7 7-1. 85 (2H、m)、 4. 04 (2H、 t、 J = 6. 3Hz)、 4. 65 (2 H、 d、 J = 5. 7Hz)、 6. 97 (1H、 d、 J二8. 4Hz)、 7. 47 (1
H、 dd、J = l. 5Hz、 8. 4Hz)、 7. 57(1H、 d、J = l. 8Hz)。
(28-3) 4 -庚氧基-3 -三氟甲基苄基氯化物的合成(化合物28-3)
在化合物2 8 - 2 ( 2 6. 8 g )的二氯甲垸(1 0 7 mL)溶液中加入数滴N， N-二甲基甲酰胺，在0℃下滴加亚硫酰氯(8. 0 9mL)。在相同温度下搅拌2小 时，在反应液中加入水(5 OmL)。分液萃取有机层，用水(5 OmL)、饱和小 苏打水(7 OmL)清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到白色结晶的目标 产物(28. 3 g )。
NMR (CDCl3)5(ppm); 0. 89(3H、 t、J = 6. 5Hz)、
I, 26-1. 54 (8H、m)、 1. 77-1. 86 (2H、m)、 4. 04 (2 H、 t、 J = 6. 4Hz)、 4. 56 (2H、 s)、 6. 96 (1H、 d、 J = 8.
6Hz)、 7. 49 (1H、 dd、 J = 2. OHz、 8. 5Hz)、 7. 58 (1 H、 d、 J = l. 9Hz)。
(28-4) (4-庚氧基-3-三氟甲基苄基)膦酸二乙酯的合成(化合物2 8-4)
在氮气氛围气下加热回流化合物2 8- 3 ( 2 7. 3 g )的亚磷酸三乙酯(29.3 g)溶液4小时。通过减压馏去亚磷酸三乙酯，得到淡黄色油状物的目标产物(3 6. 1g)。
'H-NMR (CDCl3)S(ppm): 0. 89(3H、 t、J = 6. 6Hz)、1. 23-1. 54 (14H、m)、 1. 77-1. 86 (2H、m)、 3. 10 (2
H、 d、 J = 21. 3Hz)、 3. 98-4. 08 (4H、m)、 6. 93 (1H、 d、 J = 8. 4Hz)、 7. 42 (1H、 dd、 J = 2. 4Hz、 8. 4Hz)、 7. 45 (1H、 d、 J = 2. lHz)。
(28 — 5) (E) — {2， 2—二甲基—5— [2 — ( 4-庚氧基—3 —三氟甲基苯基) 乙烯基]-1， 3-二噁垸-5-基}氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物2 8-5)
在叔丁氧基钾(24. 9 g)的四氢呋喃(1 7 7 m L)溶液中，冰冷下滴加化 合物28-4 (35. lg)和参考例化合物1-2 (28. 8 g )的四氢呋喃(2 0 3mL)溶液，在0。C下搅拌5小时。在反应液中加入庚院(2 0 3 mL)，接着加 入水(2 0 3 mL)，分液萃取有机层，用水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶 剂。残渣用己垸(5 OmL)悬浊后，滤取，得到白色结晶的目标产物(3 2. 6 g)。
'H-NMR (CDC13) S (ppm): 0. 89 (3H、 t、 J = 6. 6Hz)、
I. 30-1. 57 (8H、m)、 1. 44(9H、 s)、 1. 47(3H、 s)、 1. 49 (3H、 s)、 1. 76-1. 84 (2H、m)、 3. 90 (2H、 d、 J =11. 4Hz)、 3. 94 (2H、 d、 J = 13. 8Hz)、 4. 03 (2H、 t、 J = 6. 3Hz)、 5. 21 (1H、 brs)、 6. 10 (1H、 d、 J = l 6. 5Hz)、 6. 48 (1H、 d、 J = 16. 5Hz)、 6. 91 (1H、 d、
J = 8. 4Hz)、 7. 43-7. 46 (lH、m)、 7. 55 (1H、 d、 J = l. 8 H z )。
(28-6) ( E ) - 2 -氨基- 2 - [ 2 - ( 4 -庚氧基- 3 -三氟甲基苯基)乙烯基] 丙烷-1 ， 3 -二醇盐酸盐的合成(化合物2 8-6)
在乙醇(1 5 m 1 )中溶解化合物28-5 (5 0 0mg)中，加入浓盐酸(1.5 ml )，在8 0。C下搅拌1个半小时。浓縮反应液，残渣用二乙醚清洗，得到白色粉末的目标产物(3 3 Omg)。
MS (ESI)m/z: 35 9
'H-NMR (DMSO-d6) S (ppm): 0. 86 (3H、 t、 J = 6. 8H z)、 1. 25-1. 39 (6H、m)、 1. 40-1. 46 (2H、m)、 1. 6 9-1. 77 (2H、m)、 3. 59-3. 67 (4H、m)、 4. 11 (2H、 t、 J = 6. 2Hz)、 5. 48 (2H、 t、J = 5. 3Hz)、 6. 24 (1H、 d、 J = 16. 8Hz)、 6. 71 (1H、 d、J = 16. 8Hz)、 7. 27 (1H、
d、J = 9. 3Hz)、 7. 25-7. 28 (2H、m)、 8. 12(3H、 brs)。
实施例2 9
(E) - 2-氨基-4- (4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2 -(磷酰氧基甲基)-3-丁烯-1 -醇
(2 9—1) (E) - {4—二 (叔丁基)磷酰氧基甲基-2—甲基—4— [2— ( 4 —庚 氧基-3-三氟甲基苯基)乙烯基]-2-噁唑啉}的合成(化合物2 9-1 )
在化合物2 8-6 (280mg)的N， N-二甲基甲酰胺(1 0 m 1 )溶液中加 入N， N-二异丙基乙胺(0 . 3 6 6 m 1 )、原醋酸三甲酯(0 . 1 2 9 m 1 )，在
1 2 0℃下搅拌5小时。在反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，在水、饱和食盐水 中清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到2 7 Omg褐色油状物。在该褐色 油状物(2 7 0 m g )的二氯甲烷(5 m 1 )禾卩乙腈(2 m 1 )的溶液中，加入1 H -四唑(9 5 m g) 、 二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0 . 4 0 7 m 1 )，在室温下搅拌2 小时。冰冷反应溶液，加入含有叔丁基氢过氧化物的癸浣溶液(5-6M、 0. 4 0 8 ml )，在室温下搅拌3 O分钟。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取 后，有机层用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷 醋酸乙酯=1: 3 只有醋酸乙酯)精制，得到黄色油状物的目标产物(2 0 Omg)。 'H-NMR (CD3OD) S (ppm): 0. 90 (3H、 t、 J = 6. 9Hz)、
1. 29-1. 45 (6H、m)、 1. 47-1. 53 (2H、m)、 1. 49 (9 H、 s)、 1. 50 (9H、 s)、 1. 75-1. 83 (2H、m)、 2. 05 (3 H、 s)、 3. 94-3. 98 (1H、m)、 4. 00-4. 05 (1H、m)、 4.
08 (2H、 t、 J = 6. 2Hz)、 4. 23 (1H、 d、 J = 8. 7Hz)、 4.
50 (1H、 d、 J = 8. 7Hz)、 6. 30 (1H、 d、 J = 16.2Hz)、
6. 64(1H、 d、J = 16. 2Hz)、 7. 11 (1H、 d、J = 8. 4Hz)、
7. 59-7. 62 (2H、m)。(2 9-2) E- [2-氨基-4- (4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-(磷酰氧基 甲基)-3-丁烯-1-醇](化合物2 9-2)
在乙醇(5 m 1 )中溶解化合物29-1 (200mg)，加入浓盐酸(1 m 1 )， 在5 0 ℃下搅拌3小时。减压浓縮溶剂，在残渣中加入甲醇(3 m 1 ) 、 二乙醚(3 m1 )、环氧丙垸(5 m 1 )，滤取析出的粉末，用醋酸乙酯和二乙醚清洗，得到白 色固体的目标产物(4 5mg)。
MS (ESI)m/z: 456 [M + H]
'H-NMR (CD3OD) S (ppm): 0. 91 (3H、 t、 J = 6. 9Hz)、 1. 27-1. 47 (6H、m)、 1. 45-1. 54 (2H、m)、 1. 76-1. 83 (2H、m)、 3. 75 (1H、 d、 J = ll. 6Hz)、 3. 83 (1H、 d、J = ll. 6Hz)、 3. 98-4. 04 (1H、m)、 4. 07-4. 15(1 H、m)、 4. 09 (2H、 t、 J = 6. 3Hz)、 6. 22 (1H、 d、 J = l 6. 7Hz)、 6. 76 (1H、 d、 J = 16. 7Hz)、 7. 14 (1H、 d、 J = 9. 3Hz)、 7. 65-7. 67 (2H、m)。
实施例3 0
2 -氨基-2 - [ 2 - ( 3 -二氟甲基-4 -庚氧基苯基)乙基]丙烷-1 ， 3 -二醇盐酸盐
(30-1) 2 -苄氧基-5 -溴代苯甲醛的合成(化合物30-1) 在5-溴代水杨醛(25. 0 g )和碳酸钾(51. 4 g )的N， N-二甲基甲酰 胺(2 5 0 m 1 )悬浊液中冰冷下加入溴化苄(15. 4 m 1 )，冰冷下搅拌4 0分 钟，再在室温搅拌l 5小时。在水中加入反应液，用醋酸乙酯萃取后，用O. 1M氢 氧化钠水溶液、接着用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，得到的 残渣悬浊在己烷(2 0 0 m 1 )后，滤取，得到微黄色粉末的目标产物(32. 7 g )。
'H-NMR (CDCl3)S(ppm): 5. 19(2H、 s)、 6. 95(1H、 d、J = 8. 8Hz)、 7. 34-7. 43 (5H、m)、 7. 61 (1H、 dd、 J = 2. 8、 8. 8Hz)、 7. 95 (1H、 d、J = 2. 8Hz)、 10. 46 (1 H、 s )。
(3 0-2) 1-苄氧基-4-溴-2-二氟甲基苯的合成(化合物3 0-2) 在化合物3 0 - 1 ( 2 . 7 0 g )的二氯甲烷(5 m 1 )溶液中加入三氟代二乙基 氨基硫(DAST、 1, 66g)的二氯甲烷(5 m1 )溶液，在室温下搅拌2 1小 时。在水中加入反应液，用二氯甲烷萃取后，有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸 镁干燥。减压馏去溶剂，得到的残渣用硅胶色谱法精制，得到无色油状物的目标产物 (2 . 1 6 g )。
'H-NMR (CDCl3)S(ppm): 5. 11(2H、 s)、 6. 86(1H、 d、J = 9. lHz)、 6. 95 (1H、 t、J = 55. 3Hz)、 7. 33-7. 42 (5H、m)、 7. 49 (1H、 dd、 J = l. 6、 9. 8Hz)、 7. 69(1H、 d、 J = l. 9Hz)。
(30-3) { 5- [ (4-苄氧基-3-二氟甲基苯基)乙炔基]-2 ， 2-二甲基-1， 3-二噁烷-5-基}氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物3 0-3)
在乙腈(2 0 0 m 1 )中加入化合物30-2 (9. 48g)、用公知方法(例 如tetradron第5 7巻(2 0 0 l年)第6 531-6538页)合成的(2, 2-二甲基 -5-乙炔基-1, 3-二噁垸-5-基)氨基甲酸叔丁基酯(7. 3 4g)、 2-二环己基 膦基-2 ， ， 4 ， ， 6 ，-三异丙基联苯(868mg)、双(乙腈)钯(II)二 氯化物(1 5 7 m g )、碳酸铯(25. 6 g )，在8 0 。C下搅拌8小时。在反应液 中加入水，用醋酸乙酯萃取后，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶 剂。残渣用硅胶柱色谱法精制，得到淡褐色油状物的目标产物(11. 1 g)。
'H-NMR (CDCl3)S(ppm): 1. 45(3H、 s)、 1. 48(9H、 s)、 1. 50 (3H、 s)、 4. 03 (2H、 d、 J = ll. 2Hz)、 4. 1 0 (2H、 d、 J = ll. 2Hz)、 5. 13 (2H、 s)、 5. 20 (1H、 b rs)、 6. 91 (1H、 d、 J = 8. 6Hz)、 6. 94 (1H、 t、 J = 55. 4Hz)、 7. 33-7. 40 (5H、m)、 7. 46(1H、 d、J = 8. 6Hz)、 7. 6 5 ( 1 H、 s )。
(30 — 4) { 5— [ 2— ( 3—二氟甲基—4—p圣基苯基)乙基]一2 ， 2-二甲基一1， 3-二噁烷-5-基}氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物3 0-4)
在1 ， 4 - 二噁烷(2 5 0 m 1 )中溶解化合物30-3 (11. lg)，加入1 0%载钯活性炭(3. 5 g)，在氢气氛围气下、室温下搅拌3. 5小时。氮气置换 反应容器内后，过滤溶液，浓縮滤液。残渣悬浊在二异丙基醚和己烷的混合溶液中后， 滤取，得到白色粉末的目标产物(8. 1 7 g)。
'H-NMR (CDCls)S(ppm): 1. 43(3H、 s)、 1. 44(3H、 s)、 1. 48 (9H、 s)、 1. 92-1. 96 (2H、m)、 2. 50-2. 5 4 (2H、m)、 3. 69 (2H、 d、 J = ll. 7Hz)、 3. 89 (2H、 d、 J = ll. 7Hz)、 5. 03 (1H、 brs)、 5. 57 (1H、 brs)、 6. 77 (1H、 d、 J = 8. 4Hz)、 6. 84 (1H、 t、 J = 55. 5Hz)、 7. 12 (1H、 d、 J = 8. 4Hz)、 7. 23 (1H、 s)。
(30-5) 2-氨基-2- [ 2 - ( 3-二氟甲基-4-庚氧基苯基)乙基]丙烷-1 ， 3 -二醇盐酸盐的合成(化合物3 0-5)
在N， N-二甲基甲酰胺(1 0 m 1 )中溶解化合物3 0-4 ( 5 0 0 m g ),力口 入碳酸钾(5 1 6 m g )、正庚基溴化物(0 . 2 4 0 m 1 )，在室温下搅拌1 5小时。 在反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫酸镁干 燥，减压馏去溶剂，得到6 2 0 m g无色油状物。在乙醇(1 5 m 1 )中溶解该无色 油状物，加入浓盐酸(1 . 5 m 1 )，在8 0 'C下搅拌1小时。浓縮反应液，残渣用 二乙醚清洗，得到白色粉末。该白色粉末用制备HPLC精制，在得到的残渣中加入 含有氯化氢的醚(lmo1/1、 15ml)，制成盐酸盐后，滤取析出物，干燥， 得到白色粉末的目标产物(1 6 0 m g )。
MS(ESI)m/z: 360 [M + H]
'H-NMR (DMSO-d6) S ( p p m) 0. 87 (3H、 t、 J = 6. 8H z)、 1. 25—1. 37 (6H、m)、 1.38—1.45 (2 H、m)、1. 68- 1 . 7 9 ( 4 H、 m) ,2. 56-2. 62 (2 H、m)、3).5 2 ( 4 H、 d 、J = 4 . 0 H z ) 、4.02 (2H、 t、 J = 6. 4Hz)、 5. 4 0 ( 2 H、 t 、J = 4 . 5 H z ).7.05 (1H、 t、 J = 55. 4Hz)、 7. 0 7 ( 1 H、d、 J = 8. 6Hz),7. 32 (1H、 d,J= 8 . 6 H z )、 7.36(1H,s)、 7 . 8 0 ( 3 H,brs).
实施例3 1
2-氨基-4- ( 3-二氟甲基-4-庚氧基苯基)-2-(磷酰氧基甲基)丁醇 (3 1 — 1) 4—二 (,叔丁基)磷酰氧基甲基-2-甲基—4一 [2— (3-二氟甲基—4 — 庚氧基苯基)乙基]-2-噁唑啉的合成(化合物3 1-1 )
在化合物3 0-5(115mg)的N， N-二甲基甲酰胺(5m 1 )溶液中加入 N， N-二异丙基乙胺(0 . 1 5 6 m 1 )、原醋酸三甲酯(0. 055ml)，在l 20℃中搅拌1 2个半小时。再在该反应液中加入N， N-二异丙基乙胺(0. 15 6 m 1 )、原醋酸三甲酯(0. 055ml)，在120℃下搅拌3个半小时。在反应 液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫酸镁干燥，减 压馏去溶剂，得到1 4 0 m g褐色油状物。在该褐色油状物(1 4 0 m g)的二氯甲 烷(3 m 1 )和乙腈(1 m 1 )的溶液中加入1 H-四唑(4 1 m g ) 、 二叔丁基二 乙基亚磷酰胺(0 . 1 7 4 m1 )，在室温下搅拌2小时。冰冷反应溶液，加入含有 叔丁基氢过氧化物的癸烷溶液(5-6 M、 0. 174ml)，在室温下搅拌2 0分钟。 在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取后，有机层用无水硫酸镁干燥，减
压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷醋酸乙酯=1 : 4 只有醋酸乙酯)
精制，得到黄色油状物的目标产物(1 1 Omg)。
'H-NMR (CD3OD)S(ppm): 0. 91 (3H、 t、J = 6. 7Hz)、 1. 30-1. 42 (6H、m)、 1. 43-1. 53 (2H、m)、 1. 48 (1 8H、 2Xs)、 1. 70-1. 90 (4H、m)、 2. 01 (3H、 s)、 2. 5 1—2. 69 (2H、m)、 3. 87 — 3. 92 (2H、m)、 4. 02 (2H、 t、
J = 9 . 0 H z ) 、 4 J = 5 5 . 8 H z )、 d 、 J = 8 . 5 H z )
3 2 ( 1 H、 d 、 6 . 9 7 ( 1 H、 7. 3 6 ( 1 H、
J = 6. 4Hz)、 4. 17 (1H、 d-J = 9. 0Hz)、 6. 91 (1H、 t d、 J = 8. 5Hz)、 7. 29 (1H-
S ) c
(3 1-2 ) 2-氨基-4- ( 3-二氟甲基-4-庚氧基苯基)-2 -(磷酰氧基甲基) 丁醇的合成(化合物3 1-2 )
在乙醇(5 m 1 )中溶解化合物31-1(110mg)，加入浓盐酸(1 m 1 )， 在5 0 'C下搅拌4小时。减压浓縮溶剂，在残渣中加入甲醇(1 m 1 ) 、 二乙醚(1 m 1 )、环氧丙垸(2 m 1 )，滤取析出的粉末，用醋酸乙酯和二乙醚清洗，得到淡 黄色固体的目标产物(6 0mg)。
MS (ESI)m/z: 440 [M + H]
1H-NM R (CD3OD) S (ppm): 0. 91 (3H、 t、J = 1. 26-1. 43 (6H、m)、 1. 44-1. 52 (2H、m) 82 (2H、m)、 1. 92-2. 00 (2H、m)、 2. 59-2 m)、 3. 70 (2H、 brs)、 3. 91—4. 04 (4H、m)
6 . 8 H z )、
,1 . 7 4 - 1
7 1 ( 2 H、
、6 . 9 2 (
H、 t、 J = 55. 8Hz)、 6. 98 (1H、 d、 J = 8. 5Hz)、 7. 33 (1H、 d、 J = 8. 3Hz)、 7. 40 (1H、 brs)。
实施例3 2
2-氨基-2- [2 - (3-二氟甲基-4-辛氧基苯基)乙基]丙垸-1， 3-二醇盐酸
盐
(32 — 1) {2, 2-二甲基—5— [2— ( 3—二氟甲基一4一辛氧基苯基)乙基]一
I, 3-二噁垸-5-基}氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物3 2-1 )
在N， N-二甲基甲酰胺(1 0 m 1 )中溶解化合物3 0-4 (600mg)，力口 入碳酸钾(4 1 2 m g ) 、 1 -溴代辛垸(0 . 3 1 1 m 1 )，在室温下搅拌2小时。 在反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，在水、饱和食盐水中清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷醋酸乙酯=5 0: 1 3:1)精制，得到无色油状物的目标产物(2 3 0 m g )。
'H-NMR (CDCl3)S(ppm): 0. 89(3H、 t、J = 6. 8Hz)、 1. 25-1. 49 (8H、m)、 1. 40-1. 50 (2H、m)、 1. 42 (3 H、 s)、 1. 44 (3H、 s)、 1. 47(9H、 s)、 1. 75-1. 81 (2 H、m)、 1. 91-1. 98(2H、m)、 2. 50-2. 57 (2H、m)、 3. 68 (2H、 d、 J = ll. 8Hz)、 3. 89 (2H、 d、 J = ll. 7Hz)、 3. 97 (2H、 t、 J = 6. 4Hz)、 4. 98 (1H、 brs)、 6. 82 (1 H、 d、 J = 8. 4Hz)、 6. 93 (1H、 t、 J = 5 5. 8Hz)、 7. 21 (1H、 d、 J = 8. 0Hz)、 7. 35 (1H、 brs)。
(3 2 - 2 ) 2 -氨基- 2 - [ 2 - ( 3 -二氟甲基- 4 -辛氧基苯基)乙基]丙烷-1 ， 3 -二醇盐酸盐的合成(化合物3 2-2)
在乙醇(1 0 m 1 )中溶解化合物32-l(230mg)，加入浓盐酸(1 m 1 )， 在80℃下搅拌2小时。浓縮反应液，残渣用二乙醚清洗，得到白色粉末的目标产物(1 0 5 m g )。
MS (ESI)m/z: 374 [M + H]
'H-NMR (DMSO-d6) 6 (ppm): 0. 86 (3H、 t、 J = 6. 8H z)、 1. 24-1. 38 (8H、m)、 1. 39-1. 44 (2H、m)、 1. 6 8-1. 80 (4H、m)、 2. 55-2. 62 (2H、m)、 3. 52 (4H、 d、 J = 4. 6Hz)、 4. 01 (2H、 t、 J = 6. 4Hz)、 5. 39 (2H、 b rt、J二4. 8Hz)、 7. 05(1H、 t、J二55. 4Hz)、 7. 07(1 H、 d、 J = 8. 5Hz)、 7. 32 (1H、 d、 J = 8. 5Hz)、 7. 36 (1 H、 s)、 7. 79 (3H、 brs)。
实施例3 3
2-氨基-4- (3-二氟甲基-4-辛氧基苯基)-2 -(磷酰氧基甲基)丁醇 (3 3 — 1) 4—二 (,叔丁基)磷酰氧基甲基—2—甲基—4一 [2— (3—二氟甲基—4 —辛氧基苯基)乙基]-2-噁唑啉的合成(化合物3 3-1 )
在化合物3 2-2 (226mg)的N， N-二甲基甲酰胺(1 0 m 1 )溶液中加入N， N-二异丙基乙胺(0 . 2 9 6 m 1 )、原醋酸三甲酯(0 . 1 3 9 m 1 )，在1 2 0℃下搅拌2个半小时。在反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，在水、饱和食 盐水中清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到2 2 Omg褐色油状物。在该 褐色油状物(2 2 0 m g )的二氯甲烷(5 m 1 )和乙腈(2 m 1 )的溶液中，加入1 H-四唑(7 7 m g) 、 二叔丁基二乙基亚磷酰胺(0 . 3 2 9 m1 )，在室温下搅 拌2小时。冰冷反应溶液，加入含有叔丁基氢过氧化物的癸垸溶液(5-6M、 0. 330m1 )，在室温下搅拌2 O分钟。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿 萃取后，有机层用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法(己 烷醋酸乙酯=1 : 4 只有醋酸乙酯)精制，得到黄色油状物的目标产物(280 m g )。
1H-NMR (CD3OD)δ(ppm): 0. 90(3H、 t、J = 7. OHz)、 1. 28-1. 41 (8H、m)、 1. 45-1. 52 (2H、m)、 1. 48(1 8H、 2Xs)、 1. 75-1. 90 (4H、m)、 2. 01 (3H、 s)、 2. 5 1 — 2. 70 (2H、m)、 3. 87 — 3. 92 (2H、m)、 4. 02 (2H、 t、J = 6. 3Hz)、 4. 17 (1H、 d, J = 9. OHz)、 6. 92 (1H、 t d、 J = 8. 4Hz)、 7. 29 (1H、J = 9 . 0 H z ) 、 4 J = 5 5 . 7 H z )、 d 、 J = 8 . 9 H z )3 2 ( 1 H、 d 、 6 . 9 7 ( 1 H、 7. 3 6 ( 1 H、b r s )。
(33-2) 2-氨基-4- ( 3-二氟甲基-4-辛氧基苯基)-2 -(磷酰氧基甲基) 丁醇的合成(化合物3 3-2 )
在乙醇(5 m 1 )中溶解化合物33-1 (280mg)，加入浓盐酸(1 m 1 )， 在5 (TC下搅拌3个半小时。减压浓縮溶剂，在残渣中加入甲醇(2ml ) 、 二乙醚 (2 m1 )、环氧丙烷(5 m1 )，滤取析出的粉末，用甲醇和二乙醚清洗，得到淡 黄色固体的目标产物(1 7 5mg)。
MS (ESI)m/z: 454 [M + H]
1H-NMR (CD3OD)δ(ppm): 0. 90(3H、 t、J = 6. 9Hz)、 1. 26-1. 42 (8H、m)、 1. 44-1. 52 (2H、m)、 1. 75-1. 82(2H、m)、 1. 92-1. 99 (2H、m)、 2. 62-2. 72 (2H、 m)、 3. 67-3. 74 (2H、m)、 3. 94-4. 04 (4H、m)、 6. 9 2 (1H、 t、 J = 55. 8Hz)、 6. 98 (1H、 d、 J = 8. 5Hz)、 7. 33 (1H、 d、 J = 8. 5Hz)、 7. 40 (1H、 brs)。
实施例3 4
2-氨基-2- [2 - (3-氟甲基-4-庚氧基苯基)乙基]丙垸-1 ， 3-二醇盐酸盐 (34-1) 5 -溴-2 -庚氧基苯甲醛的合成(化合物34-1)
在5-溴代水杨醛(5. 0 0 g)和碳酸钾(1 0 . 3 g)的N， N-二甲基甲酰 胺(5 0 m 1 )悬浊液中加入溴代庚基(4 . 1 0 m1 )，在室温下搅拌1 . 5小时， 再在5 0'C下搅拌5小时。在水中加入反应液，用醋酸乙酯萃取。有机层用1M氢氧 化钠水溶液、接着用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，得到黄 色油状物的目标产物(7. 6 1 g)。
'H-NMR (CDCl3)S(ppm): 0. 90(3H、 t、J = 6. 8Hz)、 1. 28-1. 40 (6H、m)、 1. 44-1. 51 (2H、m)、 1. 85 (2H、 quint 、 J = 7. OHz)、 4. 06 (2H、 t、 J = 6. 5Hz)、 6. 88 (1H、 d、 J = 8. 9Hz)、 7. 60 (1H、 dd、 J = 2. 8、 8. 9 Hz)、 7. 92 (1H、 d、 J = 2. 8Hz)、 10. 42 (1H、 s)。
(34-2) 5 -溴-2 -庚氧基苄基醇的合成(化合物34-2)
在化合物34-1 (7. 60g)的乙醇(80ml)溶液中冰冷下加入硼氢化钠 (0 . 4 8 g)，在冰冷下搅拌1 . 5小时。在反应液中加入1M盐酸(5 0 m1 )， 减压馏去乙醇。得到的残渣用水稀释后，用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水清洗， 用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，得到淡黄色油状物的目标产物(7. 6 6 g)。
'H-NM R (CDCl3)S(ppm): 0. 89(3H、 t、J = 6. 8Hz)、I. 28-1. 39 (6H、m)、 1. 41-1. 48 (2H、m)、 1. 80 (2 H、 quint 、 J = 7. OHz)、 2. 26 (1H、 t、 J = 6. 3Hz)、 3. 98 (2H、 t、 J = 6. 5Hz)、 4. 65 (2H、 d、 J = 5. 9Hz)、 6. 74 (1H、 d、 J = 8. 6Hz)、 7. 34 (1H、 dd、 J = 2. 4、 8. 6 Hz)、 7. 41 (1H、 d、 J = 2. 4Hz)。
(34-3) ( 5-溴-2-庚氧基苄基)氧基-叔丁基二甲基硅烷的合成(化合物3 4-3 )
在化合物3 4-2 ( 7 . 6 6 g )、咪唑(4 . 3 2 g )的N， N-二甲基甲酰胺 (3 0 m1 )溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(4 . 5 9 g )，搅拌1 4小时。在反 应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、 接着用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，得到黄色油状物的目标产物(10. 6 g )。
'H-NMR (CDCl3)S(ppm): 0. 12(6H、 s)、 0. 89(3H、 t、J = 6. 8Hz)、 0. 96(9H、 s)、 1. 28-1. 38 (6H、m)、 1. 40-1. 47 (2H、m)、 1. 77(2H、 quint 、J = 7. OHz)、 3. 92 (2H、 t、 J = 6. 5Hz)、 4. 71 (2H、 s)、 6. 67 (1H、 d、 J = 8. 7Hz)、 7. 27 (1H、 dd、 J = 2. 4、 8. 7Hz)、 7. 55 (1H、 d、 J = 2. 4Hz)。
(3 4-4) { 5- [ 3-(叔丁基二甲基甲硅垸基氧基甲基)-4-庚氧基苯基乙炔 基]-2， 2-二甲基-1， 3-二噁烷-5-基}氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物34-4 )
在乙腈(1 5 0 m 1 )中加入化合物34-3(10.5g)、通过公知方法(例 如tetradron第5 7巻(2 0 0 l年)第6 531-6538页)合成的(2， 2-二甲基 -5-乙炔基-1 ， 3-二噁垸-5-基)氨基甲酸叔丁基酯(6 . 4 6g)、 2-二环己基 膦基-2 ， ， 4 ， ， 6 ，-三异丙基联苯(7 2 5 m g )、双(乙腈)钯(I I ) 二氯 化物(1 3 1 m g )、碳酸铯(21. 4 g )，在8 0 。C下搅拌1 2小时。在水中加 入反应液，用醋酸乙酯萃取后，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶 剂。残渣用硅胶柱色谱法精制，得到褐色油状物的目标产物(11. 7 g)。
'H-NMR (CDC13) S (ppm): 0. 11 (6H、 s)、 0. 89 (3H、 t、J = 6. 8Hz)、 0. 95(9H、 s)、 1. 28-1. 38 (6H、m)、 1. 40-1. 47 (2H、m)、 1. 45 (3H、 s)、 1. 48 (9H、 s)、 1. 50 (3H、 s)、 1. 77 (2H、 quint 、 J = 6. 9Hz)、 3. 95 (2H、 t、 J = 6. 4Hz)、 4. 03 (2H、 d、 J = ll. 5Hz)、 4. 09 (2H、 d、 J = ll. 5Hz)、 4. 69 (2H、 s)、 5. 19 (1H、 brs)、 6. 71 (1H、 d、 J = 8. 5Hz)、 7. 27 (1H、 dd、 J = 1. 9、 8. 5Hz)、 7. 49 (1H、 s)。
(34 — 5) {2， 2-二甲基—5— [2-(4一庚氧基一3-,圣甲基苯基)乙基]一l， 3-二噁烷-5-基}氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物3 4-5)
在1, 4 - 二噁烷(1 5 0 m 1 )中溶解化合物34-4 (11. 7g)，加入1 0 %载钯活性炭(12. 0 g)，在氢气氛围气下、室温下搅拌1 6小时。氮气置换 反应容器内后，过滤溶液，浓縮滤液。在得到的残渣的四氢呋喃(1 0 0 m1 )溶液中，冰冷下加入四丁基铵氟化物的1M四氢呋喃溶液(20m1 )，冰冷下搅拌1.5小时。追加四丁基铵氟化物的1M四氢呋喃溶液(10m1 )，再在冰冷下搅拌4小时。在水中加入反应液，用醋酸乙酯萃取后，用水、及饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法精制，得到淡褐色油状物的目标产物 (5.99g)
'H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.89(3H、t、J=6.8Hz)、1.28-1.39 (6H、m)、1.42-1.47(2H、m)、1.42(3H、s)、1.43(3H、s)、1.47(9H、 s)、1.79(2H、quint、J=7.OHz)、1.92-1.96(2H、m)、2.40(1H、t、J=6.5Hz)、2.48-2.53(2H、m)、3.67(2H、d、J=l1.7Hz)、3.89 (2H、d、J=ll.7Hz)、3.98(2H、t、J=6.5Hz)、4.65(2H、d、J=6.8Hz)、4.97(1H、b rs)、6.77(1H、d、J=8.OHz)、7.04-7.07(2H、m)。
(34-6){2， 2-二甲基一5—[2—(3-氟甲基—4—庚氧基苯基)乙基]—1，3-二噁垸-5-基}氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物34-6)
将化合物34-5(3.74g)、对甲苯磺酰基氟(4.08g)、分子筛4A(3.74g)、和四丁基铵氟化物的1M四氢呋喃溶液(46.8m1)的混合物回流下搅拌l2小时。在反应液中加入钙铁石，过滤。在滤液中加入醋酸乙酯(200m1)和水(200m1)，用钙铁石过滤。滤液的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法精制，得到无色油状物的目标 产物(0.92g )。
'H-NMR(CDC13)δ(ppm):0.89(3H、t、J=6.7Hz)、1.26-1.38(6H、m)、1.40-1.47(2H、m)、1.42(3H、s)、1.43 (3H、s)、1.47(9H、s)、1.77(2H、quint、J=6.9Hz)、1.93-1.97(2H、m)、2.50-2.54(2H、m)、3.68(2H、d、J=ll.7Hz)、3.88(2H、d、J=ll.7Hz)、3.95(2H、t、J=6.4Hz)、4.98(1H、brs)、5.42(2H、d、J=47.9Hz)、6.78(1H、d、J = 8.5Hz)、7.11(1H、d、J=8.5Hz)、7.17(1H、m)。
(34—7)2-氨基一2-[2-(3-氟甲基—4—庚氧基苯基)乙基]丙烷—1 ， 3
-二醇盐酸盐的合成(化合物3 4-7)
在甲醇(3 0 m 1 )中溶解化合物34-6 (0. 92g)，加入对甲苯磺酸(1 5 m g)，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(1 0 m1 ) 和饱和食盐水(1 0 0 m1 )，用醋酸乙酯萃取后，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸 钠干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣中冰冷下加入醋酸乙酯(1m 1 )和氯化氢的4 M醋酸乙酯溶液(1m1 )，冰冷下搅拌3 0分钟。滤取析出的固体，用二异丙基醚 清洗，得到白色粉末的目标产物(44. 4 m g )。 MS (ESI)m/z: 342 [M + H]
'H-NMR (DMSO-d6) S (ppm): 0. 87 (3H、 t、 J = 6. 7H z)、 1. 26-1. 36 (6H、m)、 1. 37-1. 44 (2H、m)、 1. 7 1 (2H、 quint 、 J二6. 9Hz)、 1. 74-1. 79 (2H、m)、 2. 53-2. 57 (2H、m)、 3. 52 (4H、 d、 J = 5. 2Hz)、 3. 97 (2
H、 t、 J = 6. 3Hz)、 5. 38 (2H、 d、 J=48. OHz)、 5. 40 (2H、 t、 J = 5. lHz)、 6. 97 (1H、 d、 J = 8. 3Hz)、 7. 1 7-7. 20 (2H、m)、 7. 85 (3H、 brs)。
实施例3 5
2-氨基-2- [2 - ( 3-氟甲基-4-庚氧基苯基)乙基]丙垸-1 ， 3-二醇盐酸盐 (35-1) 5 -溴-2 -辛氧基苯甲醛的合成(化合物35-1)
在5-溴代水杨醛(5. OOg)和碳酸钾(lO. 3 g )的N， N-二甲基甲酰 胺(5 0 m 1 )悬浊液中加入溴代辛基(4 . 5 2 m1 )，在室温下搅拌1 . 5小时， 再在5 (TC下搅拌3. 5小时。在水中加入反应液，用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和 食盐水清洗3次，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，得到白色固体的目标产物 (7 . 7 2 g )。
'H-NMR (CDCl3)S(ppm): 0. 89(3H、 t、J = 6. 3Hz)、
I. 25-1. 38 (8H、m)、 1. 44-1. 51 (2H、m)、 1. 84 (2 H、 quint 、 J = 6. 8Hz)、 4. 06 (2H、 t、 J = 6. 4Hz)、 6. 88 (1H、 d、 J = 8. 9Hz)、 7. 61 (1H、 d、 J = 8.9Hz)、 7. 9 2 ( 1 H、 s ) 、 10. 42 ( 1 H、 s )。
(35-2) 5 -溴-2 -辛氧基苄基醇的合成(化合物35-2) 在化合物3 5- 1 ( 7 . 7 2 g )的乙醇(8 0 m 1 )溶液中冰冷下加入硼氢化钠
(0 . 4 7 g)，在冰冷下搅拌3 0分钟。在反应液中加入水(1 0 0 m1 )和1M 盐酸(3 0 m1 )，减压馏去乙醇。得到的残渣用0 . 1M盐酸稀释后，用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，得到淡茶色油状物的目标产物(7. 9 5 g)。
'H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0. 89(3H、 t、J = 6. 7Hz)、1. 25-1. 38 (8H、m)、 1. 41-1. 48 (2H、m)、 1. 80 (2H、 quint 、 J = 7. 0 Hz)、 2. 25 (1H、 t、 J = 6. 3Hz)、 3. 98 (2H、 t、 J = 6. 4Hz)、 4. 65 (2H、 d、 J = 6. OHz)、 6. 74 (1H、 d、 J = 8. 6Hz)、 7. 34 (1H、 dd、 J = 2. 4、 8. 6 Hz)、 7. 41 (1H、 d、 J = 2. 4Hz)。
(35-3) ( 5 -溴-2 -辛氧基苄基)氧基-叔丁基二甲基硅烷的合成(化合物3 5-3 )
在化合物3 5-2 ( 7 . 9 5 g )、咪唑(4 . 1 9 g )的N， N-二甲基甲酰胺 (3 5 m 1 )溶液中，冰冷下加入叔丁基二甲基氯硅烷(4 . 4 5 g)，冰冷下搅拌 2 0分钟，再在室温下搅拌l 8小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用醋酸 乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、接着用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干 燥后，减压馏去溶剂，得到淡茶色油状物的目标产物(11. 1 g)。
'H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0. 12(6H、 s)、 0. 89(3H、 t、J = 6. 9Hz)、 0. 96 (9H、 s)、 1. 24-1. 38 (8H、m)、1. 40-1. 47 (2H、m)、 1. 76 (2H,quint 、 J = 7. OHz)、 3. 92 (2H、 t、 J = 6. 5Hz)、 4. 71 (2H、 s)、 6. 67 (1H、 d、J = 8. 7Hz)、 7. 27 (1H、 dd、 J = 2. 5、 8. 7Hz)、 7. 55 (1H、 d、 J二2. 5Hz)。
(35-4) {5- [3 -(叔丁基二甲基甲硅垸基氧基甲基)-4-辛氧基苯基乙炔 基]-2， 2-二甲基-1， 3-二噁烷-5-基}氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物3 5-4 )
在乙腈(1 5 0 m 1 )中加入化合物35-3 (11. lg)、用公知方法(例 如tetradron第5 7巻(2 0 0 l年)第6 531-6538页)合成的(2, 2-二甲基 -5-乙炔基-1， 3-二噁烷-5-基)氨基甲酸叔丁基酯(6. 2 8g)、 2-二环己基 膦基-2 ’ ， 4 ’ ， 6 ’-三异丙基联苯(7 0 6 m g )、双(乙腈)钯(I I ) 二氯
化物(1 2 8 m g )、碳酸铯(20. 8 g )，在8 0 。C下搅拌1 0小时搅拌。反应 液加入到食盐水中，用醋酸乙酯萃取后，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，减 压馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法精制，得到褐色油状物的目标产物(12. 4 g)。
'H-NMR (CDC13) S (ppm): 0. 11 (6H、 s)、 0. 89 (3H、 t、J = 6. 8Hz)、 0. 95(9H、 s)、 1. 24-1. 37 (8H、m)、 1. 40-1. 47 (2H、m)、 1. 45 (3H、 s)、 1. 48 (9H、 s)、 1. 50 (3H、 s)、 1. 77(2H、 quint 、J = 6. 9Hz)、 3. 9 5 (2H、 t、 J = 6. 5Hz)、 4. 03 (2H、 d、 J = ll. 6Hz)、 4. 09 (2H、 d、 J = ll. 6Hz)、 4. 69 (2H、 s)、 5. 19 (1H、 brs)、 6. 71 (1H、 d、 J = 8. 4Hz)、 7. 27 (1H、 dd、 J = 1. 9、 8. 4Hz)、 7. 49 (1H、 s)。
(35 — 5) {2， 2—二甲基一5— [ 2— ( 4—辛氧基—3—p圣甲基苯基)乙基]—1 ， 3-二噁垸-5-基}氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物3 5-5)
在1 . 4 -二噁烷(1 0 0 m 1 )中溶解化合物3 5 - 4 ( 1 2 . 4 g )，加入1 0%载钯活性炭(3. 0 g)，在氢气氛围气下、室温下搅拌5. 5小时。氮气置换 反应容器内后，过滤溶液，浓縮滤液。在得到的残渣的四氢呋喃(1 0 0 m 1 )溶液 中加入四丁基铵氟化物的1M四氢呋喃溶液(3 0 m1 )，搅拌3小时。反应液用醋 酸乙酯(2 0 0 m 1 )稀释后，用水、以及饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减 压馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法精制，得到淡褐色油状物的目标产物(9 . 6 1 g )。
'H-NMR (CDCl3)S(ppm): 0. 89(3H、 t、J = 6. 7Hz)、 1. 24-1. 38 (8H、m)、 1. 41-1. 47 (2H、m)、 1. 42 (3
H、 s)、 1. 43 (3H、 s)、 1. 47 (9H、 s)、 1. 79 (2H、 qu int、J = 7. 0Hz)、 1. 92-1. 96 (2H、m)、 2. 41 (1Ht、 J = 6. 6Hz)、 2. 48-2. 53 (2H、m)、 3. 67 (2H、 d、 J = l
I. 7Hz)、 3. 89 (2H、 d、J = ll. 7Hz)、 3. 98 (2H、 t、 J = 6. 5Hz)、 4. 65 (2H、 d、 J = 6. 8Hz)、 4. 98 (1H、 b rs)、 6. 77 (1H、 d、 J = 8. 0Hz)、 7. 04-7. 07 (2H、m)。
(35 — 6) {2， 2-二甲基一5 —[2—(3-氟甲基—4—辛氧基苯基)乙基]一l， 3-二噁烷-5-基}氨基甲酸叔丁基酯的合成(化合物3 5-6)
将化合物35 — 5(9.6 1g)、对甲苯磺酰氟(10. 2 g )、分子筛4 A ( 9 . 61 g)、和四丁基铵氟化物的1M四氢呋喃溶液(117ml)的混合物回流下搅拌 1 3小时。反应液加入到水和醋酸乙酯的混合液中，搅拌5小时。滤取有机层，用水、 饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法精制，得 到无色油状物的目标产物(1 . 9 1 g )。
'H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0. 89(3H、 t、J = 6. 7Hz)、 1. 24-1. 38 (8H、m)、 1. 40-1. 47 (2H、m)、 1. 42 (3 H、 s)、 1. 43 (3H、 s)、 1. 47 (9H、 s)、 1. 77 (2H、 qu int、J = 7. OHz)、 1. 93-1. 97 (2H、m)、 2. 50-2. 55 (2H、m)、 3. 68 (2H、 d、 J = ll. 7Hz)、 3. 89 (2H、 d、 J = ll. 7Hz)、 3. 95 (2H、 t、 J = 6. 5Hz)、 4. 98 (1H、. brs)、 5. 42 (2H、 d、 J = 47. 9Hz)、 6. 78 (1H、 d、 J = 8. 4Hz)、 7. 11 (1H、 d、 J = 8. 4Hz)、 7. 17 (1H、 s)。
(3 5 — 7) 2—氨基—2— [2 — ( 3—氟甲基—4一庚氧基苯基)乙基]丙'烷一 1 ， 3 -二醇盐酸盐的合成(化合物3 5-7)
在甲醇(6 0 m 1 )中溶解化合物35-6 (1. 91g)，加入对甲苯磺酸一水 合物(2 0 m g ),在室温下搅拌9小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(2 0 0 m 1 )和饱和食盐水(1 0 0 m 1 )，用醋酸乙酯萃取后，有机层用饱和食盐水清洗， 用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。在得到的残渣中冰冷下加入醋酸乙酯(3ml ) 和氯化氢的4M醋酸乙酯溶液(3ml)，冰冷下搅拌4 0分钟。滤取析出的固体，用 醋酸乙酯清洗，得到白色粉末的目标产物(1 5 8 m g )。
MS (ESI)m/z: 356 [M + H]
'H-NMR (DMSO-d6) S (ppm): 0. 86 (3H、 t、 J = 6. 8H z)、 1. 23-1. 35 (8H、m)、 1. 37-1. 44 (2H、m)、 1. 6 7-1. 78 (4H、m)、 2. 52-2. 56 (2H、m)、 3. 51 (4H、 d、 J=4. 6Hz)、 3. 97 (2H、 t、 J二6， 4Hz)、 5. 38 (2H、 d、 J=48. OHz)、 5. 38 (2H、 brs)、 6. 97 (1H、 d、 J = 8. 3Hz)、 7. 17-7. 20 (2H、m)、 7. 75 (3H、 brs)。
实施例3 6
2 -二甲基氨基-2 - [ 2 - ( 4 -庚氧基-3 -三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1 ， 3 -二醇 盐酸盐
(36 — 1) 2—二甲基氨基—2 - [2 - (4—庚氧基—3—三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1, 3-二醇盐酸盐的合成(化合物3 6-1 )
在化合物1-3(1. 24g)、 37％甲醛(20ml)、 30 %醋酸水溶液(3 m 1 )的乙腈(3 0 m1 )溶液中，冰冷下加入氰基氢化硼钠(0 . 8 1 7 g)，搅 拌l小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(5 0 m 1 )后，减压下馏去乙腈。 在得到的浓縮物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用醋酸乙酯萃取后，用饱和食盐水清洗， 用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。在残渣中加入醋酸乙酯(1 0 m 1 )和4 M氯化 氢的醋酸乙酯溶液(5 m 1 )，减压馏去溶剂。在残渣中加入二异丙醚，滤取产生的 固体，得到白色固体的目标产物(0 . 808g)。
MS (ESI)m/z: 40 6 [M + H]
'H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0. 86 (3H、 t、 J = 6. 7H z)、 1. 24-1. 35 (6H、m)、 1. 38-1. 45 (2H、m)、 1. 7 1 (2H、 quint 、 J = 6. 8Hz)、 1. 87-1. 91 (2H、m)、 2. 60-2. 67 (2H、m)、 2. 80 (6H、 d、 J＝4. 8Hz)、 3. 70 (2 H、 dd、 J=4. 9、 12. 9Hz)、 3. 76 (2H、 dd、 J=4. 8、 12. 8Hz)、 4. 06 (2H、 t、 J = 6. 2Hz)、 5. 71 (2H、 t、 J =4. 6Hz)、 7. 18 (1H、 d、 J = 8. 2Hz)、 7. 49-7. 51 (2 H、 m)。
比较化合物的合成例1
2－氨基-2- [2- (4-庚氧基-3-甲基苯基)乙基]丙烷-1， 3-二醇盐酸盐 (1-1 ) 4'-甲氧基-3'-甲基苯乙酮的合成(比较化合物l-l )
在4'-羟基-3'-甲基苯乙酮(2 5. 0 g)的N， N-二甲基甲酰胺(1 2 0 m 1 )溶液中，冰冷下加入碳酸钾(69. 1 g )和碘代甲垸(11. 4 m 1 )，冰冷 下搅拌2小时，再在室温下搅拌2小时。在水中加入反应液，用醋酸乙酯萃取后，有 机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到黄色油状物的目标 产物(27. 5 g )。
'H-NMR (CDC13) S (ppm): 2. 25 (3H、 s)、 2. 55 (3H、 s)、 3. 89 (3H、 s)、 6. 85 (1H、 d、 J = 8. 6Hz)、 7. 77 (1H、 d、J = l. 7Hz)、 7. 82(1H、 dd、J = 2. 2、 8. 6Hz)。
(1-2) 4'-甲氧基-3'-甲基苯甲酰甲基溴化物的合成(比较化合物1-2)
在比较化合物1-1 (27. 2 g )的醋酸(170ml)溶液中，加入吡啶鎓三溴化物(90% 、59. Og)，在50℃下搅拌1小时。在水中加入反应液，用醋酸乙酯萃取后，有机层依次用水、1M氢氧化钠水溶液、饱和氯化铵、饱和食盐水清洗。该有机层用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到茶色固体的目标产物(40.3 g)。
1H-NMR (CDCls) δ(ppm): 2. 26 (3H、 s)、 3. 91 (3H、 s)、 4. 40 (2H、 s)、 6. 87 (1H、 d、 J = 8. 6Hz)、 7. 80 (1H、 d、J = l. 5Hz)、 7. 86(1H、 d、J = 2. 2、 8. 6Hz)。
(1 — 3 ) 2 —乙酰月安基—2 - [ 2 — ( 4 —甲氧基—3 —甲基苯基)—2 -氧代乙基]丙二酸二乙酯的合成(比较化合物1 - 3 )
在2-乙酰胺丙二酸二乙酯(2 9. 1 g)的N， N-二甲基甲酰胺(1 4 Oml ) 溶液中，冰冷下分四次加入氢化钠(60%、 5. 63g)，搅拌1小时。在该溶液中，加入比较化合物l-2 (3 9. 1 g)的N， N-二甲基甲酰胺(5 Oml )溶液， 冰冷下搅拌3小时。反应液加入到冰水中，用醋酸乙酯萃取后，有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶色谱法精制，得到茶色油状物的目标产物(4 5. 0 g)。
1H-NM R (CDCl3)S(ppm): 1. 24(6H、 t、J = 7. OHz)、1. 96 (3H、 s)、 2. 23 (3H、 s)、 3. 89 (3H、 s)、 4. 20 (2H、 s)、 4. 26 (4H、 dq、 J = l. 4、 7. OHz)、 6. 84 (1
H、 d、 J = 8. 6Hz)、 7. 10 (1H、 brs)、 7. 77 (1H、 d、 J =1. 8Hz)、 7. 83 (1H、 dd、 J = 2. 2、 8. 6Hz)。
(l-4) 2-乙酰胺基-2- [2- (4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基]丙二酸二乙酯的合成(比较化合物l-4 )
在比较化合物1-3 (4 5. 0 g)的三氟醋酸(2 6 Oml )溶液中，加入三乙 基硅垸(1 3 3 m 1 )，在7 0℃下搅拌2 4小时。减压下浓縮反应液后，加入水， 用醋酸乙酯萃取。有机层依次用水、1M氢氧化钠水溶液、饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。得到的残渣中加入二乙醚和己烷，滤取析出的固体， 干燥，得到白色粉末的目标产物(3 1 . 3 g)。
1H-NMR (CDCl3)S(ppm): 1. 25(6H、 t、J = 7. OHz)、2. 00 (3H、 s)、 2. 18 (3H、 s)、 2. 37-2. 41 (2H、m)、
2. 62-2. 67 (2H、m)、 3. 79 (3H、 s)、 4. 15-4. 27 (4 H、m)、 6. 70-6. 73 (1H、m)、 6. 75 (1H、 brs)、 6. 90 -6 . 9 3 ( 2 H、 m)。
(1 —5) N- [1， 1—双(美5甲基)—3 — ( 4—甲氧基—3—甲基苯基)丙基]乙 酰胺的合成(比较化合物1 - 5 )
在比较化合物1-4 (31. 3 g )的乙醇(3 0 0 m 1 )和水(6 0 m 1 )的溶 液中，加入氯化钙(19. 0 g)，溶解。在该混合液中，冰冷下分五次加入硼氢化 钠(1 3. 0 g)，冰冷下搅拌3小时，再在室温下l 9小时。在反应液中冰冷下加 入1M盐酸(3 0 0 m 1 )，减压下浓縮后，再加入0 . 5 M盐酸(7 0 0 m1 )后， 用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂， 得到白色的固体。在该白色固体中再进行一次和上述相同的操作，得到无色油状物的 目标产物(2 2. 8 g)。
1H-NM R (CDC13) S (ppm): 1. 91-1. 95 (2H、m)、 1. 95 (3H、 s)、 2. 19 (3H、 s)、 2. 55-2. 59 (2H、m)、 3. 62 (2H、 d、 J = ll. 6Hz)、 3. 80 (3H、 s)、 3. 87 (2H、 d、 J = ll. 6Hz)、 5. 84 (1H、 brs)、 6. 74 (1H、 d、 J = 8. 8Hz)、 6. 97-6. 98 (2H、m)。
(1 — 6) [1， 1—双(第5甲基)—3— (4—美5基—3—甲基苯基)丙基]氨基甲酸
叔丁基酯的合成(比较化合物1 - 6 )
在比较化合物1-5 (2 2. 5 g)的二氯甲烷(2 0 0 m 1 )溶液中，在-7 0 'C下滴加三溴化硼的1 M二氯甲烷溶液(3 2 0 m 1 )。边搅拌，边用1个半小时升 温到(TC，再在冰冷下搅拌l个半小时。在反应液中冰冷下慢慢加入甲醇(3 0 0m 1 )后，减压下浓縮。在得到的残渣的乙醇(1 0 0 m1 )溶液中加入浓盐酸(1 0 0 m 1 )，在8 0 。C下搅拌4小时。减压下浓縮反应液，在得到的残渣和N， N-二异 丙基乙胺(34. 8 m 1 )的甲醇(1 5 0 m 1 )溶液中，冰冷下加入二叔丁基二碳 酸酯(1 9. 2 g)，冰冷下搅拌l小时，再在室温下搅拌4小时。减压下浓縮反应 液后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(5 0 0 m 1 )，用醋酸乙酯萃取。有机层依次用饱 和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂。得到的 残渣用二乙醚清洗，得到白色粉末的目标产物(15. 1 g)。
'H-NMR (CDC13) S (ppm): 1. 45 (9H、 s)、 1. 82-1.
86 (2H、m)、 2. 21 (3H、 s)、 2. 50-2. 54 (2H、m)、 3. 39 (2H、 brs)、 3. 64 (2H、 dd、 J = 6. 8、 11. 5Hz)、 3. 88 (2H、 dd、 J = 5. 5、 11. 5Hz)、 4. 83 (1H、 brs)、 4. 99 (1H、 brs)、 6. 68 (1H、 d、 J = 8. 1Hz)、 6. 88 (1H、 dd、J = l. 9、 8. lHz)、 6. 94(1H、 d、J = l. 9Hz)。
(1 - 7 ) 2 -氨基-2 - [ 2 - ( 4 -庚氧基-3 -甲基苯基)乙基]丙烷-1 ， 3 -二
醇盐酸盐的合成(比较化合物1 - 7 )
在N， N-二甲基甲酰胺(1 0 m 1 )中溶解比较化合物1 - 6 ( 5 0 0 mg )， 加入碳酸钾(4 2 5 m g )、正庚基溴化物(0.296ml)，在80 。C下搅拌6小 时。反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取后，在水、饱初食盐水中清洗，用无水硫酸镁 干燥，减压馏去溶剂，得到6 4 0 m g无色油状物。该无色油状物(6 4 0 m g)溶 解在二氯甲烷(5 m 1 )中，加入含有氯化氢的二噁垸(4 m o 1 / 1 、 5 m 1 )， 在室温下搅拌l 5小时。浓縮反应液，残渣用二乙醚清洗，得到白色粉末。用制备H P L C精制该白色粉末，得到的残渣中加入含有氯化氢的醚(1m o 1 / 1 、 1 5 m 1 )，制成盐酸盐后，滤取析出物，干燥，得到白色粉末的目标产物(3 2 Omg)。 MS (ESI)m/z: 324 [M + H]
'H-NMR (CD3OD)5(ppm): 0. 91(3H、 t、J = 6. 6Hz)、
1. 30-1. 42 (6H、m)、 1. 43-1. 52 (2H、m)、 1. 74-1.
81 (2H、m)、 1. 88-1. 94 (2H、m)、 2. 16 (3H、 s)、 2.
53-2. 58 (2H、m)、 3. 64-3. 71 (4H、m)、 3. 94 (2H、
t、 J = 6. 4Hz)、 6. 77 (1H、 d、 J = 8. OHz)、 6. 96-6. 9
8 (2 H、 m)。
合成的化合物的结构表示如下。<formula>see original document page 117</formula>
化学式2 4
<formula>see original document page 118</formula>
化学式2 5
<formula>see original document page 119</formula>
化学式2 6
<formula>see original document page 120</formula>
化学式2 7
<formula>see original document page 121</formula>
化学式2 8
<formula>see original document page 122</formula>
化学式2 9
<formula>see original document page 123</formula><formula>see original document page 124</formula>
化学式3 1
<formula>see original document page 125</formula>
实验例1 :老鼠末梢血淋巴细胞数减少作用的评价
将本发明化合物溶解或悬浮在2 0 %环糊精(日本食品化工公司制造)中，以0 . 0 0 1 1 0 m g / k g体重的用量，投药到7 1 O周龄的雄性BA L B / c A n NC r j老鼠(日本f"《一A U )的腹腔内。给药本发明的化合物2 4小时 后，在醚麻醉下从老鼠的后大静脉，使用肝素钠(7 / ^于w 夕公司制造)处 理的结核菌素用注射器(于A乇公司制造)，采取约O. 3ml末梢血。使用自动溶 血处理装置(T Q-P r e p 、《'乂夕7 >3一>夕一公司制造)将0 . ;i m 1的血液溶血后，使用流动血细胞计数器(CYTOMICSFC 500、《"夕7>' -一A夕一公司制造)，以已知数的标准粒子即F 1 o w-C o u n tTMF 1 u o r o spheres (《"夕t > ■ -一A夕一公司制造)作为内部标准，以激光的前方 和侧方散射作为指标，用选通(gating)法测定淋巴细胞数量。将载体群的淋巴细胞 数作为l 0 0%时，计算出其降低5 0%的用量，作为EDs。值(mg / k g体重)。比较化合物1-7的老鼠末梢血淋巴细胞数减少作用用ED5。值计，相对于O. 6 4m g / k g体重，化合物1 - 3 、化合物1 3 - 6 、化合物15-3、化合物2 8 - 6的老 鼠末梢血淋巴细胞数减少作用用ED5。值计，分别为O. 0 4、 0， 0 2、 0. 0 2、 0 . 0 3 m g / k g体重。
实验例2:在老鼠遥测中对心跳频率的作用
对雄性S prague-Dawley(IGS )老鼠在腹腔内投入戊巴比妥钠(大 日本制药公司制造)，麻醉后，在腹部大动脉内插入连接到遥测发射器(TL 1 1M 2-C5 0-PTX、数字科学国际公司制造)上的压力感应器，在腹部皮下留置发射 器。血压.心跳频率的数据通过接收器(RPC-1 、数字科学国际公司制造)由分析 软件(DataquestA. R. T.、数字科学公司)记录。手术后从1 0日 到经过2周时间后，确认心跳频率的昼夜节律回复了，提供到实验中。本发明化合物 悬浮在O. 5%羟基丙基甲基纤维素(信越化学工业制造)中，经口服给药。心跳频 率是从给药前2 4小时到给药后7 2小时测定的。化合物1 - 3以给药量3 0 m g / k g体重，对老鼠的心跳频率没有影响。
实验例3:麻醉下对老鼠的心跳频率的作用
对雄性S prague-Dawley(IGS )老鼠在腹腔内给药戊巴比妥钠(大 日本住友制药公司制造)，麻醉后，在背部固定。在四肢上安装电极，使用心电图放 大器(AC-6 0 1G、日本光电公司制造)，根据标准四肢第I I诱导法测量心电图。 心电图波作为触发器，通过瞬时心跳频率计单元(AT-6 0 1 G、日本光电公司制造) 测量心跳频率。被验化合物溶解在2 0 %环糊精(日本食品化工公司制造)中，以0 . 0 0 1 1 0mg / k g体重的用量，经3 0秒钟给药到静脉内。心跳频率是在给药前、 给药后的l、 2、 3、 4、 5、 10和15分钟时测定的。
根据上述实验例1的结果，本发明化合物因为具有优良的末梢血淋巴细胞减少作 用，能期待其显示优良的免疫抑制作用、排斥反应抑制作用、过敏反应抑制作用，认 为对于自免疫疾病的治疗或预防；器官或组织的移植中产生的抵抗或急性排斥反应或 慢性排斥反应的预防或抑制；在骨髄移植中移植体对宿主(G v H)病的治疗或预防； 变态反应性疾病治疗或预防是有效的。进而，根据上述实验例2的结果，认为本发明
化合物是具有减轻心动过缓等副作用的化合物。
本申请是以日本申请的特愿2 0 0 5 - 3 6 1 3 6 3为基础的，其内容全部引入本说
明书中。
权利要求
1、一种化合物、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物，其用下述通式(I)所示，化学式1(式中，R是氢原子或P(＝O)(OH)2，X是氧原子或硫原子，Y是CH2CH2或CH＝CH，R1是由卤素原子取代的碳原子数为1～4的烷基或氰基，R2是可以由羟基取代的或可以由卤素原子取代的碳原子数为1～4的烷基，R3和R4可以相同或不同，分别表示氢原子或碳原子数为1～4的烷基，n表示5～8)，
2、 如权利要求1中记载的化合物、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物，其中Rs和R4同时是氢原子。
3、 权利要求1或2中记载的化合物、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、 或溶剂合物，其为下述通式(I a )或(I b )化学式2<formula>see original document page 2</formula>(式中，R是氢或P ( = 0) (OH)2， X是氧原子或硫原子，R,是由卤素原子取代 的碳原子数为1 4的烷基或氰基，R2是可以由羟基取代或由卤素原子取代的碳原子 数为1 4的垸基。)。
4、 如权利要求1 3中的任何一项记载的化合物、或其可药用的酸加成盐、或它 们的水合物、或溶剂合物，其中X是氧原子。
5、 如权利要求1 4的任何一项中记载的化合物、或其可药用的酸加成盐、或它 们的水合物、或溶剂合物，其中，Y是CH2CH2。
6、 如权利要求1 5中的任何一项记载的化合物、或其可药用的酸加成盐、或它 们的水合物、或溶剂合物，其中，Ri是由卤素原子取代的甲基。
7、 如权利要求1 6中的任何一项记载的化合物、或其可药用的酸加成盐、或它 们的水合物、或溶剂合物，其中Ri是三氟甲基。
8、 如权利要求1 7中的任何一项记载的化合物、或其可药用的酸加成盐、或它 们的水合物、或溶剂合物，其中，R2是可由羟基取代的甲基。
9、 权利要求1 8中的任何一项记载的化合物、或其可药用的酸加成盐、或它们 的水合物、或溶剂合物，其中，R2是羟甲基。
10、 如权利要求1 9的任何一项中记载的化合物、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物，其中，R是氢原子。
11、 如权利要求1 4中的任何一项记载的化合物、或其可药用的酸加成盐、或 它们的水合物、或溶剂合物，其中，通式(I)的化合物是以下的a e中的任意一 个，a . 2 -氨基-2 - [ 2 - ( 4 -庚氧基-3 -三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1 ， 3 -二醇、 或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物b . ( E ) — 2 —氨基—2 — [ 2 - ( 4 —庚氧基—3 —三氟甲基苯基)乙烯基]丙烷—1 ， 3-二醇、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物c. 2-氨基-4- (4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁醇、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物d. (R) - 2-氨基-4- (4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁醇、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物e. 2-氨基-2- [2- (3-氰基-4-庚氧基苯基)乙基]丙垸-1， 3-二醇、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物。
12、如权利要求1 4中的任何一项记载的化合物、或其可药用的酸加成盐、或它们 的水合物、或溶剂合物，其中，通式(I )的化合物是以下的f j中任意一个，f . 2-氨基-4- (4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2 -(磷酰氧基甲基)丁醇、或 其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物g. (E) - 2-氨基-4- (4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2 -(磷酰氧基甲基)-3-丁烯-l-醇、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物h. 磷酸单[2-氨基-4- (4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)-2-甲基丁基]酯、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物
13、 2-氨基-2- [2- (4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙垸-1， 3-二醇、或其盐酸盐。
14、 一种医药组合物，含有权利要求1 1 3中的任何之一的化合物和可药用的载体。
15、 如权利要求l 4中记载的医药组合物，在自免疫性疾病的治疗或预防；对器官 或组织的移植中的抵抗或急性排斥反应或慢性排斥反应的预防或抑制；由骨髄移植的 移植体对抗宿主(G v H)疾病的治疗或预防；变态反应性疾病治疗或预防中的用途。
16、 如权利要求l 4中记载的医药组合物，自免疫性疾病是风湿性关节炎、多发 性硬化症、脑脊髄炎、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、肾病综合症、干癣、I型糖尿 病。
17、 如权利要求l 4中记载的医药组合物，变态反应性疾病是特异反应性皮肤炎、 变态反应性鼻炎、哮喘。
全文摘要
一种新型的胺化合物、或其可药用的酸加成盐、或它们的水合物、或溶剂合物以及含有这些化合物和可药用载体的医药组合物，其免疫抑制作用、排斥反应抑制作用等优良、能减轻心动过缓等副作用，其由通式(I)所示。(式中，R表示氢原子或P(＝O)(OH)₂，X表示氧原子或硫原子，Y表示CH₂CH₂或CH＝CH，R₁表示卤素原子取代的碳原子数为1～4的烷基或氰基，R₂表示可以由羟基取代的或可以由卤素原子取代的碳原子数为1～4的烷基，R₃和R₄可以相同或不同，分别表示氢原子或碳原子数为1～4的烷基，n为5～8)。
文档编号C07C217/64GK101346346SQ20068004725
公开日2009年1月14日 申请日期2006年12月15日 优先权日2005年12月15日
发明者丸川薰, 城内正寿, 小林信教, 菅原邦夫 申请人:田边三菱制药株式会社