专利名称：吉西他滨的制备方法和相关的中间体的制作方法
吉西他滨的制备方法和相关的中间体
背景技术：
吉西他滨HCl(由Eli Lilly以商标Gemza,销售)是核苷类似物， 它显示抗癌活性并且属于称为抗代谢物的化疗药物的大类。吉西他滨 通过妨碍核酸的合成阻止细胞产生DNA和RNA,从而终止癌细胞的生 长和引起它们死亡。
吉西他滨是胞嘧啶的合成糖苷类似物，其化学上描述为4-氨基 -1- (2-脱氧-2，2-二氟-p-D-呋喃核糖基)-嘧啶-2 (1H)-酮或2'-脱氧-2'，2'-二氟胞苷(P异构体)。吉西他滨HC1具有以下结构
吉西他滨盐酸盐 1
Gemza^在瓶中作为无菌形式的盐酸盐提供，仅用于静脉内应用， 其包含200mg或lg作为无菌冻干粉末的配制有甘露糖醇(分别200mg 或lg)和乙酸钠(分别12. 5mg或62.5mg)的吉西他滨HC1 (作为游 离碱)。可以添加盐酸和/或氢氧化钠用于pH值调节。
美国专利号4, 808,614 ( " :614专利")描述了吉西他滨的合成制 备方法，该方法在流程1中进行了总体上说明。
流程1
<formula>formula see original document page 10</formula>在活化锌存在下使D-甘油醛缩酮2与溴代二氟乙酸乙基酯 (BrCF2C00Et)起反应，而获得为3-R和3-S异构体混合物的2， 2-二 -3-羟基-3-(2，2-二曱基二氧戊环-4-基)-丙酸乙酯3。 3-R与3-S 异构体比例为大约3: 1。该3-R异构体具有为制备所需赤型(3-R)核 糖结构所需要的立体化学结构，并且可以通过色语法与3-S异构体分
通过用酸性离子交换树脂例如Dowex 50W-X12处理将所得的产物 环化，而产生2-脱氧-2，2-二氟-D-赤-戊酸-Y-内酯4。用叔丁基二甲 基甲硅烷基(TBDMS)保护基保护该内酯的羟基而获得受保护的内酯 3，5-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-脱氧-2，2-二氟-1-氧代核糖 5，并且将该产物还原而获得3，5-双-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-脱氧-2，2-二氟核糖6。
通过引入离去基团，例如通过使化合物6与甲烷磺酰氯反应形成 的曱烷磺酰氧基(甲磺酸酯)将该碳水化合物的1-位激活而获得3，5-双- (叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-甲烷磺酰氧基-2-脱氧-2，2-二氟
核糖7。通过使化合物7在引发剂例如三氟甲烷磺酰氧基三甲基硅烷 (三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯)存在下与N，0-双-(三甲基甲硅烷 基)-胞嘧啶8反应将基环偶联到该碳水化合物上。保护基的除去和色 谙纯化提供吉西他滨游离碱。
美国专利号4， 526， 988描述了其中如下进行环化的类似方法用 温和酸性的离子交换树脂将3-二氧戊环基-2， 2-二氟-3-羟基-丙酸烷 基酯水解。同样参见Hertel等人的J.Org. Chem. 53, 2406 ( 1998 )。
美国专利号4， 965， 374 ( "' 374专利")描述了由以下通式的中间 体3,5-二苯甲酰基核糖保护(ribo protected)的内酯制备吉西他滨 的方法
其中所需的赤型异构体可以按结晶态从赤型和苏型异构体的混合 物中离析出。'374专利中描述的方法在流程2中进行了总体上概括。 W 吉西他滨
a和e端基异构 体的混合物
ct和P端基异构体的混合物
用苯甲酰基保护基如下将化合物3的3-羟基酯化在叔胺或催化 剂例如4-二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶的存在下与苯甲酰氯、苯 曱酰溴、苯甲酰氰、苯甲酰叠氮等(例如，PhC0X，其中X=C1、 Br、 CN或N3)反应，而获得2， 2-二氟-3-苯甲酰氧基-3- ( 2， 2-二甲基二氧 戊环-4-基)-丙酸乙酯9。
选择性除去9的异烷叉基保护基，例如通过使用强酸例如在乙醇 中的浓硫酸，而产生乙基-2， 2-二氟-3-苯甲酰氧基-4， 5-二羟基戊酸酯 9A。将该产物环化成内酯IO并转变成二苯甲酸酯而产生为赤型和苏型 异构体混合物的内酯2-脱氧-2， 2-二氟戊呋喃糖-l-苷-3， 5-二苯曱酸 酯11。该'374专利描述了通过选择性沉淀从该混合物中离析赤型异构 体的至少一部分。同样参见Chou等人，Synthesis, 565-570， ( 1992 )。
然后将化合物11还原而获得2-脱氧-2，2-二氟戊呋喃糖-二苯甲
酸酯12的ot和P端基异构体的混合物，用甲烷磺酰氯将该混合物活化 而获得甲磺酸酯，2-脱氧-2， 2-二氟-D-呋喃核糖基-3， 5-二-0-苯甲酰 基-l-0-p-甲烷磺酸酯13的端基异构混合物，并与N，O-双(三甲基 甲硅烷基)-胞嘧啶8偶合而获得作为二苯甲酸酯的甲硅烷基保护的核 苷14，它为oc-和p-端基异构体(大约1:1 oc/P端基异构体比例) 的混合物。酯和甲硅烷基保护基的除去提供P -端基异构体(吉西他滨) 和oc-端基异构体(大约1:1 oc/p端基异构体比例)的混合物。'374 专利描述了如下选择性离析p-端基异构体(吉西他滨)形成端基异 构体混合物的盐，例如盐酸盐或氲溴酸盐，并选择性沉淀而获得为盐 的2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷(cx/P比例1:4) 。 ' 374专利还描述了 在微碱性水溶液中选择性沉淀呈游离碱形式的p -端基异构体。这样一 种方法包括在热酸性水(pH值调节到2.5-5. 0)中溶解1:1 ct / p 端基异构体混合物并且， 一旦该混合物基本上溶解，就增加pH值到 7. 0-9. O并允许该溶液冷却，而产生晶体，通过过滤离析该晶体。
美国专利号5,521, 294 ( "' 294专利")涉及l-烷基磺酰基-2， 2-二氟-3-氨基甲酰基核糖中间体和由其衍生的核苷。该化合物尤其可用 于制备2'-脱氧-2'，2'-二氟-p-胞苷和其它的p-端基异构体核苷。 '294专利教导尤其在二氟核糖中间体上使用3-幾基氨基甲酰基以提 高所需P端基异构体核苷衍生物的形成。在二氟核糖中间体上使用3-羟基氨基甲酰基的方法包括将内酯11 (以两步反应)转化以形成二苯 曱酰基甲磺酸酯13，接着在3-位去保护而获得5-—苯曱酰基甲磺酸 酯中间体15，它与各种异氰酸酯反应而获得通式16的化合物。接下 来的步骤是如先前专利所迷的偶合和去保护。方法和中间体15和16 在下面流程3中进行总体上说明还描述了烷基磺酸酯中间体的端基异构体混合物的分离方法。美
国专利号5， 256， 797和4， 526， 988描述了 2-脱氧-2， 2-二氟-D-呋喃核 糖基-l-烷基磺酸酯的端基异构体的分离方法，美国专利号5, 256, 798 描述了获得富含a -端基异构体的呋喃核糖基磺酸酯的方法。
已经公开了可以用于制备吉西他滨的其它中间体。例如，美国专 利号5， 480， 992描述了 2， 2-二氟核糖基叠氮化物的端基异构体混合物 和相应的胺中间体，该中间体可以例如通过4吏2-脱氧-2， 2-二氟-D-呋 喃核糖基-3， 5-二-0-苯甲酰基-1-0- p -甲烷磺酸酯与叠氮化物亲核试 剂例如叠氮化锂反应来制备，以获得该叠氮化物。该叠氮化物的还原 产生相应的胺，该胺可以合成地转化为核苷。还参见美国专利号 5， 541， 345和5， 594，155。
其它已知的中间体包括例如，三苯甲基化(tritylated)中间体 (美国专利号5, 559, 222 ) 、 2-脱氧-2， 2-二氟-P-D-核糖-吡喃戊糖 (美国专利号5， 602， 262 ) 、 2-取代-3， 3-二氟呋喃中间体(美国专利 号5， 633， 367 )和oc， oc-二氟-P-羟基硫醇酯(美国专利号5, 756, 775 和5， 912， 366 )。
存在与吉西他滨的制备相关的固有问题，尤其是对于需要制备和
分离异构体，并且倾向于在商业规模上产生不良产率的方法。因此，
仍需要吉西他滨及其中间体的改进的制备方法，该方法便于制备吉西 他滨，尤其是在商业规模上制备。本发明提供这样的方法和中间体， 这将从在此提供的本发明的描述显而易见。
发明内容
本发明提供吉西他滨的制备方法，该方法优选包括将以下通式的 化合物转化
成吉西他滨，并且任选地将该吉西他滨转化成盐。优选，x是o或s，
R选自不饱和和饱和的d-Cs烷基，未取代和取代的芳基，不饱和和饱 和的C广C8烷基磺酰基，和未取代和取代的芳基磺酰基。
可以使用任何适合的方法将通式10A的化合物转化成吉西他滨， 包括，例如PCT/US2006/033431中描述的一种或多种方法，该专利申 请要求于2005年8月29日提交的美国专利申请号60/712，217的优先 权，这些方法在此引入作为参考。优选地，本发明包括保护通式10A 的化合物的5-羟基，将内酯羰基还原以产生3-氨甲酰基-5-羟基-保护 的-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖，与受保护的N-1-保护的胞嘧咬偶 合以产生N-1-保护的-3'-氨甲酰基-5'-羟基-保护的-2'-脱氧-2， 2-二氟-胞苷，除去3'-氨基曱酰基、N-l保护基和5'-羟基保护基而产 生吉西他滨，并任选地将该吉西他滨转化成盐，其中X、 Alk和R如本 文所限定。
任何适合的保护基可以用于保护5-羟基。优选地，保护基是酯， 例如苯甲酰基。通式10A的化合物可以通过任何适合的方法获得，并 且优选通过将以下通式的化合物环化以制备通式10A的化合物来获<formula>formula see original document page 15</formula>
得:
<formula>formula see original document page 16</formula>
其中X和R如本文所限定，Alk是Cw烷基。在一个实施方案中， 如下获得通式10A的化合物将D-赤型异构体与以下通式的D-赤型和 D-苏型异构体的混合物分离
COjAlk NHR
并将该D-赤型异构体环化而获得通式10A的化合物，其中X、 Alk 和R如本文所限定。此类D-赤型和D-苏型异构体的混合物优选如下获 得使以下通式的化合物
C02AIk
与通式R-N-OX的化合物反应，而产生为D-赤型和D-苏型异构体 的混合物的相应的氨基甲酸酯，其中X、 Alk和R如本文所限定。
在另一个实施方案中，如下获得通式10A的化合物使以下通式 的化合物
与通式R-N-C-X的化合物反应而产生以下通式的化合物:
<formula>formula see original document page 17</formula>
并环化而产生通式1QA的化合物，其中X、Alk和R如本文所限定。 本发明进一步提供可用于制备吉西他滨的中间体，该中间体可以 包括通式9B的3- (N-氨基甲酰氧基)-2，2-二氣-3- (2，2-二曱基二 氧戊环-4-基)丙酸乙酯的D-赤型和D-苏型(3R和3S )非对映体的混 合物
其中X是0或S， R迭自不饱和和饱和的d-Cs烷基，未取代和取 代的苯基，不饱和和饱和的d-Cs烷基磺酰基，和未取代和取代的苯磺 酰基。
本发明还提供通式9B的化合物的制备方法，该方法优选包括使例 如通式3的2，2-二氟-3-羟基-3- (2，2-二甲基二氧戊环-4-基)丙酸 乙酯的D-赤型和D-苏型非对映体的混合物与通式RNCX的异氛酸酯或 异硫氰酸酯反应，其中X和R如本文所限定。
根据本发明，可以按至少大约95. 3%的产率，优选至少大约97. 4% 的产率离析通式9B的中间体。
本发明的中间体还可以包括通式9C的(3R) -3- (N-氨基曱酰氧 基)-2，2-二氟-3- (2，2-二甲基二氧戊环-4-基)丙酸乙酯的D-赤型 非对映体<formula>formula see original document page 18</formula>其中X和R如本文所限定。
本发明进一步提供选择性地离析通式9C的D-赤型非对映体(3R) -3- (N-氨基甲酰氧基)-2，2-二氟-3- (2，2-二甲基二氧戊环-4-基) 丙酸乙酯的纯化方法。本发明的该纯化方法可以如下进行将通式9C 的化合物的D-赤型和D-苏型(3R和3S)非对映体溶解，优选溶解在 非极性溶剂中，将该溶液冷却到大约-20t:到大约IOIC的温度，并收 集呈晶体形式的该D-赤型异构体。
本发明的纯化方法可以提供按高纯度，例如至少大约96.5%的纯 度，更优选至少大约98. 5%的纯度提供通式冗的中间体。
本发明还提供由起始材料，优选通式9C的化合物制备通式3C的 (D-赤型)-3-羟基-2，2-二氟-3- (2，2-二甲基二氧戊环-4-基)丙酸 乙酯的方法。<formula>formula see original document page 18</formula>该方法优选包括在催化量的路易斯酸存在下在干溶剂中使通式 9C的化合物与伯或仲胺反应。在反应完成之后，可以通过过滤分离副 产物，而获得作为滤液的副产物。可以在减压下除去溶剂以产生油， 可以从有机溶剂将该油沉淀。
本发明还提供通式10A的核糖内酯(ribo lactones ) 3- ( N-氨基 甲酰氧基)-2-脱氧-2， 2-二氟-D-赤-戊呋喃糖-l-苷的制备方法
<formula>formula see original document page 19</formula>其中X和R如本文所限定。在一个实施方案中，该方法包括在包 含酸的溶剂混合物(例如，乙腈、水和三氟乙酸的混合物)中回流通 式9C的D-赤型异构体接着进行水的共沸蒸馏。
根据本发明、吉西他滨可以由通式10A的内酯获得，例如下面流 程6所描绘，并且如本文进一步详细描述的那样。
具体实施例方式
根据本发明，可以以高产率和高纯度实现3- (N-氨基甲酰氧基) -2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-戊呋喃糖-l-苷中间体的制备。本发明的中
间体尤其可用于制备吉西他滨。
该中间体可以包括通式9B的3-( N-氨基甲酰氧基)-2， 2-二氟-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)丙酸乙酯的赤型和苏型(3R和3S)异 构体的混合物，其中R选自不饱和和饱和的C「Cs烷基，未取代和取代 的芳基，不饱和和饱和的d-Cs烷基磺酰基，和未取代和取代的芳基磺 酰基，X是0或S:
<formula>formula see original document page 19</formula>
在一个优选的实施方案中，本发明提供可用于合成吉西他滨的中
间体的制备方法，该方法包括
a )提供通式3的2， 2-二氟-3-羟基-3- ( 2， 2-二甲基二氧戊环-4-
基)丙酸乙酯的D-赤型和D-苏型非对映体在甲苯中的混合物；
b) 任选地，釆用水的共沸蒸馏加热该混合物以干燥曱苯；和
c) 在碱存在下使该通式3的2，2-二氟-3-羟基-3- (2，2-二甲基 二氧戊环-4-基)丙酸乙酯的D-赤型和D-苏型非对映体在甲苯中的混 合物与通式RNCX的异氰酸酯或异硫氰酸酯反应，其中X和R如本文所 限定，以获得D-赤型和D-苏型3- (N-氨基甲酰氧基)-2，2-二氟-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基) 丙酸乙酯的混合物。
根据本发明的一方面，使用迪安-斯达克榻分水器(Dean-Stark trap)进行水的共沸蒸馏以通过在回流下加热混合物大约2小时来干 燥曱苯。
根据本发明，用于反应的异氛酸酯或异硫氰酸酯可以包括，例如
2- 氯代乙基异硫氰酸酯、5-氯-2-甲基苯基异硫氰酸酯、2-氯-4-硝基 苯基异硫氰酸酯、2-氯苯基异硫氰酸酯、3-氯苯基异硫氛酸酯、4-氯 苯基异疏氰酸酯、3-乙酰基苯基异疏氰酸酯、4-乙酰基苯基异硫氛酸 酯、2-(氯代甲基)苯基异氰酸酯、2-氯-5-甲基-苯基异氰酸酯、2-氯-6-甲基苯基异氰酸酯、3-氯-2-甲基苯基异氛酸酯、3-氯-4-曱基苯 基异氰酸酯、4-(氯代甲基)-苯基异氰酸酯、4-氯-2-曱基苯基异氰 酸酯、5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯、2-氯-4-硝基苯基异氰酸酯、2-氯 -5-硝基苯基异氰酸酯、4-氯-2-硝基苯基异氛酸酯、4-氯-3-硝基苯基 异氰酸酯、2-氯-2-硝基苯基异氰酸酯、2-氯苯基异氰酸酯、3-氯苯基 异氰酸酯、4-氯苯基异氰酸酯、3-乙酰基苯基异氰酸酯、苯基异氰酸 酯、N-苯磺酰基异氰酸酯、对-甲苯磺酰基异氛酸酯或邻甲苯磺酰基异 氰酸酯。
优选地，异氰酸酯是4-硝基苯基异氰酸酯、4-氯苯基异氰酸酯、
3- 乙酰基苯基异氰酸酯或苯基异氰酸酯。
碱优选是选自三乙基胺、 一种或多种二甲基吡啶、吗啉、二异丙 基乙胺、吡啶、2- (二曱基氨基)-吡啶、4- (二甲基氨基)吡啶等， 和它们的结合物的有机碱。在一个优选的实施方案中，碱是4-(二甲 基氨基)-吡啶。
根据本发明的一个优选的实施方案，通式9B的3- (N-氨基甲酰 氧基)-2， 2-二氟-3- ( 2， 2-二甲基二氧戊环-4-基)丙酸乙酯的异构体 的制备方法包括提供化合物3的2， 2-二氟-3-羟基-3-( 2， 2-二甲基二 氧戊环-4-基)丙酸乙酯的赤型和苏型(3R和3S)在甲苯中的混合物 并在从中共沸除去水的温度下使该混合物回流。
优选地，该混合物包含至少大约lml曱苯，更优选大约5ml-大约 10ml甲苯/克2， 2-二氟-3-雍基-3-( 2， 2-二甲基二氧戊环-4-基)丙酸 乙酯。当该混合物足够干燥时，允许冷却并添加碱，接着添加异氰酸 酯或异硫氰酸酯。优选将该混合物加热到适合的温度保持允许反应完 成的足够时间。
一旦反应完成，将反应混合物与副产物的结晶残余物分离并随后 用酸性溶液和水洗涤接着分离层并在硫酸镁上千燥有机层。通过蒸发 溶剂通常获得为固体的产物并优选进行结晶。
根据本发明的又一个优选的实施方案，以至少大约95.3%,优选 至少大约97. 4%的高产率获得通式9B的3- (N-氨基甲酰氧基)-2， 2-二氟-3- ( 2， 2-二甲基二氧戊环-4-基)丙酸乙酯的D-赤型和D-苏型异 构体。
本发明还提供通式9C的(3R) -3- (N-氨基甲酰氧基)-2， 2-二氟 -3- (2，2-二曱基二氧戊环-4-基)丙酸乙酯的D-赤型非对映体
本发明还提供通过选择性结晶从通式9B的3- ( N-氨基曱酰氧基) -2， 2-二氟-3- ( 2， 2-二曱基二氧戊环-4-基)丙酸乙酯的D-赤型和D-苏型异构体混合物中分离D-赤型异构体的方法。优选地，该方法包括
a)任选在高温下，将通式9B的D-赤型和D-苏型3- (N-氨基曱 酰氧基)-2， 2-二氟-3- ( 2， 2-二甲基二氧戊环-4-基)丙酸乙酯的粗混
合物溶解在有机溶剂中；
b) 允许该溶液足够冷却到大约-201C至大约iot:的温度，例如一 整夜，以产生晶体；和
c) 通过过滤收集该晶体，用有机溶剂洗涤该晶体并干燥，任选地 在高温下干燥。
制备通式9C的3- (N-氨基甲酰氧基)-2，2-二氟-3- (2，2-二甲 基二氧戊环-4-基)丙酸乙酯的D-赤型异构体的示例性方法在下面流 程4中进行了描绘
在流程4描绘的方法中，R优选是不饱和或饱和d-Cs烷基，未取 代或取代的芳基，不饱和或饱和A-C8烷基磺酰基或未取代或取代的芳 基磺酰基。
可以用于将通式9C的化合物结晶的适合的溶剂包括有机溶剂例 如，二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸l-丙酯、乙酸2-丙酯、乙酸丁 酯、乙酸叔丁酯、邻二曱苯、间二甲苯、邻二氯苯、甲苯等，或它们 的混合物。用于将通式9C的化合物结晶的优选溶剂是甲苯。
可以用于洗涤所获得的晶体的适合的有机溶剂包括例如，甲苯、 戊烷、己烷、庚烷、辛烷、石油醚、环己烷或它们的混合物。用于洗
流程4
涤所获得的晶体的优选溶剂包括曱苯和曱苯/己烷混合物，例如甲苯和
己烷的1:1 (v/v)混合物。
根据本发明，可以在至少大约96. 5%，优选至少大约98. 5%的纯度 范围内离析通式9C的D-赤型非对映体(3R) -3- (N-氨基甲酰氧基) -2，2-二氟-3- (2，2-二甲基二氧戊环-4-基)丙酸乙酯。
本发明还提供由起始材料制备通式3C的(D-赤型)-3-羟基-2， 2-二氟-3- (2，2-二甲基二氧戊环-4-基)丙酸乙酯的方法
该起始材料优选选自通式9C的(3R)-3-(N-氨基甲酰氧基)-2，2-二氟-3-(2，2-二甲基-二'氧戊环-4-基) 丙酸乙酯的D-赤型非对映体。 示例性起始材料可以包括以下通式9E的(D-赤型)-3- ( 4-硝苯基 氨基甲酰基)-3- (2，2-二甲基二氧戊环-4-基)丙酸乙酯、通式9F 的(D-赤型)-3- ( 4-氯苯基氨基甲酰基)-2， 2-二氟-3- ( 2， 2-二曱基 二氧戊环-4-基)丙酸乙酯、通式9G的(D-赤型)-3-( 3-乙酰基苯基 氨基甲酰基)-2， 2-二氟-3- ( 2， 2-二甲基二氧戊环-4-基)丙酸乙酯和 通式9H的(D-赤型)-3- (苯氨基甲酰)-2， 2-二氟-3- ( 2， 2-二曱基-二氧戊环-4-基)丙酸乙酯，优选通式9E的(D-赤型)-3-( 4-氯苯基 氨基甲酰氧基)-2，2-二氟-3- (2,2-二甲基-二氧戊环-4-基)丙酸乙 酯。在一个实施方案中，该方法包括
a )釆用水的共沸蒸馏加热甲苯和催化剂例如路易斯酸的混合物以
干燥甲苯；
b )添加通式9C的3- ( N-氨基甲酰氧基)-2， 2-二氟-3- ( 2， 2-二 甲基二氧戊环-4-基)丙酸乙酯的D-赤型异构体并回流该混合物；
c) 添加碱，优选伯或仲胺，并维持该回流直至反应完成；
d) 通过过滤分离为晶体的副产物而获得滤液；
e) 洗涤滤液并蒸发溶剂，任选地在减压下蒸发，而获得油；和
f)将该油溶解在有机溶剂中并冷却，而产生所需产物的晶体。 适合的催化剂可以包括例如，乙酸铜、氯化亚锡、草酸亚锡、烷 醇铝等或它们的组合。优选的催化剂是乙酸铜。
适合的碱可以包括有机碱例如，伯和仲胺例如正丙基胺、正丁胺、
正己胺、二丙胺、二丁胺、二环己胺、吗啉、哌咬、2,6-二甲基哌咬 等，或它们的组合。优选的有机碱是吗啉。
用于溶解所获得的油的适合的溶剂可以包括例如，二氯甲烷、氯 仿、乙酸乙酯、乙酸l-^醋、乙酸2-丙酯、乙酸丁酯、乙酸叔丁酯、 二乙醚、二异丙醚、叔丁基曱基醚或它们的混合物。用于溶解该油的 优选的溶剂是叔丁基甲基醚。
本发明还提供将通式9C的(3R) -3- (N-氨基甲酰氧基)-2,2-二氟-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)丙酸乙酯的D-赤型非对映体环 化以获得通式10A的3- ( N-氨基甲酰氧基)-2-脱氧-2， 2-二氟-D-赤-戊呋喃糖-l-苷的方法
其中X是0或S， R优选是不饱和或饱和d-Cs烷基或未取代或取 代的苯基。该方法优选包括
a )提供通式9C的(3R ) -3-(氨基甲酰氧基)-2， 2-二氟-3- ( 2， 2-二甲基二氧戊环-4-基)丙酸乙酯的D-赤型非对映异构体在含酸溶剂 混合物中的溶液并加热足够的时间以允许反应基本上完成；
b) 通过蒸馏降低该溶液体积；
c) 添加甲苯并通过共沸蒸馏使该混合物千燥；和
d) 进一步馏出溶剂混合物，而获得为固体的产物。 该含酸溶剂混合物优选包括乙腈、水和三氟乙酸的混合物。示例
性的乙腈水三氟乙酸比例可以包括30: 0. 64: 0. 14 v/v/v 、
40: 1. 0: 0' 21 v/v/v和30: 1. 5: 0. 15v/v/v。
可以使用迪安-斯达克榻分水罐器进行水的共沸蒸馏以例如通过 在回流下加热混合物大约5. 5-7小时来干燥甲苯。
根据本发明，可以按高产率，例如按至少大约95.5%,优选至少 大约98.4y。的产率获得通式10A的3"(N-氨基甲酰氧基)-2-脱氧-2，2-二氟-D-赤-戊呋喃糖-l-苷。
制备通式10A的3-(氨基甲酰氧基)-2-脱氧-2， 2-二氣-D-赤-戊 呋喃糖-l-苷的示例性方法在下面流程5中进行了描绘
流程5
9C，X-0，S 〗0A 在流程5中描绘的方^中，R优选选自不饱和和饱和的d-C8烷基，
未取代和取代的芳基，不饱和和饱和的d-Cs烷基磺酰基，和未取代和
取代的芳基磺酰基。
根据下面的流程6，可以由通式10A的内酯，按比'294专利中描 述的方法包括更少步骤的方法，例如通过进一步进行以下步骤获得吉 西他滨
a) 使内酯IOA与酰氯或酰溴反应以获得通式17的3-氨基甲酰基 内酯中间体，其中X是O或S， R选自不饱和和饱和d-Cs烷基，未取 代和取代的苯基；
b) 在有机溶剂中用适合的还原剂还原该通式17的3-氨基曱酰基 内酯中间体以获得乳醇中间体，在碱存在下使该中间体与甲烷磺酰氯 反应而获得通式16A的磺酸酯中间体；
c) 使用催化剂在有机溶剂中，优选在环境温度下，将化合物16A 与双(三甲基甲硅烷基)-N-乙酰胞嘧啶偶合，而获得3，5-二保护的
-N-l-三甲基曱硅烷基乙酰基-2' -脱氧-2' ， 2' -二氟胞苷的ot和p端基 异构体的混合物；
d) 沉淀该3,5-二保护的-N-l-三甲基甲硅烷基乙酰基-2'-脱氧 -2、2'-二氟胞苷的P异构体，因此通过过滤分离这两种异构体；和
e) 通过水解除去保护基，而获得吉西他滨。
因此，根据本发明，使用起始材料通式10A的3-(氨基甲酰氧基) -2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-戊呋喃糖-l-苷的方法优于获得吉西他滨 的常规方法(例如流程2:和3中描绘的方法)，因为本发明提供需要
更少合成步骤的方法，并且此外，以高的纯度和产率获得赤型异构体 IOA。
流程6
吉西他滨
在流程6描绘的方法中，X是0或S， R优选是不饱和或饱和d-C8 烷基，或未取代或取代的苯基。
内酯10A的还原(如流程6所描绘)可以使用任何适合的还原剂 进行，例如氢化铝锂、氢化二异丁基铝和氢化钠双-(2-甲氧基乙氧基) -铝等，或它们的组合。该还原(例如流程6示出的那样)优选使用氢 化铝锂进行，尤其是对于大规模生产，这是由于其低分子量和较高的 还原能力(每个分子4个可利用的H原子)。还可以使用氢化二异丁 基铝进行还原(例如美国专利号4, 808, 614和Chou等人的 Synthesis, 565-570 ( 1992 )教导那样)，但是鉴于其分子量和它仅具 有1个可用于还原的H原子的事实，氢化二异丁基铝是较不优选的。
可以在任何适合的溶剂中进行该偶合反应(例如流程6中描绘的 那样)，该溶剂可以包括例如， 一种或多种选自乙腈、二氯曱烷、氯 仿、1，2-二氯乙烷、甲苯和二甲苯的有机溶剂。在一个实施方案中， 偶合反应在1，2-二氯乙烷中进行。任选地，可以通过使用适合的催化 试剂例如三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(Me3SiOTf )促进该偶合反应。
保护基的除去(例如流程6中描绘的那样)可以通过使用任何适 合的条件进行，该条件可以包括例如，碱水解，例如，甲醇中的20% 氨。
实施例
虽然，以下实施例以本发明的一些实施方案说明了本发明的实践， 但是这些实施例不应该理解为限制本发明范围。通过考虑说明书和实 施例，本领域技术人员将明白其它实施方案。 实施例1
这一实施例举例说明(D-赤型)-3- (4-硝基苯基氨基甲酰氧基) -3- (2，2-二甲基二氧戊环-4-基)丙酸乙酯(9E)的制备。
使用迪安-斯达克榻分水器回流加热3-(羟基)-2，2-二氟-3-
(2,2-二曱基二氧戊环(dioxalane)-4-基)丙酸乙酯(D-赤型和D-苏 型的2.6:1混合物)(5.5g)在甲苯(50ml)中的溶液2小时以干燥 该混合物。在氮气下将该溶液冷却到环境温度，然后添加4-(二甲基 氨基)吡啶(O. 05g)和4-硝基苯基异氛酸酯(3.8g)。在80-90lC下 加热该混合物6小时，冷却到环境温度，并通过过滤收集黄色晶体1， 3-二 ( 4-硝基苯基)脲。用水，IN HC1和水(各50ffll)洗涤该滤液并在 MgS04上干燥.在减压下除去溶剂而获得固体(D-赤型，D-苏型)-3-
(4-硝基苯基-氨基曱酰基)-2， 2-二氟-3-( 2， 2-二甲基-二氧戊环-4-基)丙酸乙酯，产量7.2g(96%)。在加热下将该粗产物溶解在甲苯 中(15ml)并在5X:下冷却该溶液一整夜。通过过滤收集晶体，用正 己烷洗涤并在50C下干燥一整夜而产生(D-赤型)-3- ( 4-硝基苯基-氨基甲酰基)-2，2-二氟-3- (2，2-二甲基二氧戊环-4-基)丙酸乙酯
(9E);产量:2. lg ( 28%) ; [ot〗D25-17.5。 (cl，乙腈)；mp. 126-128
*C。 HPLC试验显示96. 5%的纯度，含l. 3% (D-苏型)-异构体。 & NMR (CDC13): 5-1.36 (t, 3 H， CH7CH3)、 1.35， 1.39〖d, 6 H, C(CH3)z，4.09 (m， 2 & CH2), 4.34 (m， 2 H, —CH2CH3 and 1 H, H-4), 5.60 (m， 1 H， H-3)， 7.65 (4 2 H鹏m)， 7.88 (s， 1 H NHCO)， 8.21 (d, 2 H咖).
13C NMR (CDCb): 5 = 13.8 (CHzQHs), 24.9， 26.1 [C(￡H3)2]， 63.7 (￡H2CH3), 65.6 (C-5)， 72.0 (C-3， J of = 22.0,26.0 Hz), 72.2 (C-4)， 110.4 [￡(CH3)2], 112.7 (C-2， J C.F - 252,252 Hz)， 118.3,125.2,143.42, 143.46 (C咖m)， 151.2 (0￡ONHAr)， 162.1 (CM, JC.F。31,31 Hz). ESI (negative)/MS:m/z-417.1 [M-H*].
实施例2
这一实施例举例说明(D-赤型)-3-( 4-氯苯基氨基甲酰氧基)-2， 2-二氟-3- (2，2-二甲基二氧戊环-4-基)丙酸乙酯(9F)的制备。
采用迪安-斯达克楣夯水器回流加热3-(羟基)-2，2-二氟-3-
(2， 2-二甲基二氧戊环(dioxalane)-4-基)丙酸乙酯(D-赤型和D-苏 型的2.85:1混合物)(3) (60. 0g)在曱苯(300ml)中的溶液2小 时以干燥该混合物。在氮气下将该混合物冷却到环境温度，然后添加 4- (二甲基-氨基)吡啶(0.50g)和4-氯苯基异氰酸酯(35. 0g)。 在80-90lC下加热该反应混合物6小时，然后通过热过滤收集1， 3-二
(4-氯苯基)脲的晶体。用水，1NHC1和再次用水(各50ml)洗涤该 滤液，并在MgS0,上干燥并且用活性碳处理。在减压下除去溶剂而产 生77. 8g固体(D-赤型，D-苏型)-3- ( 4-氯苯基氨基曱酰氧基)-2， 2-二氟-3- (2，2-二甲基二氧戊环-4-基)丙酸乙酯(产率917. 。在 加热下将该粗产物溶解在甲苯中(100ml)，并过滤该溶液。将该滤液 冷却到5C—整夜。通过过滤收集无色晶体，用甲苯-正己烷(l :1) 混合物洗涤并在501C下干燥一整夜而产生37. 7g (D-赤型)-3- ( 4-氯苯基氨基甲酰氧基)-2， 2-二氟-3- ( 2， 2-二甲基二氧戊环-4-基)丙 酸乙酯(9F)，产率为47. 2%，具有98. 5%的由HPLC测定的纯度(0. 09% D-苏型异构体);[ot]D25-10.2。 (cl. O，乙腈);mp 120-1221C。
*H NMR (CDC13 ):6-1.33 (t^ 3 H， CH,CH、), 1,33, 1.37 [d, 6 H, C(C恥〗,術(m 2 H> CH2), 4.32 (m， 2 H， CH2CH3 and 1 H， H-4), 5.56 (m， 1 H， H-3)， 7.27 (m, 2 H咖m肌d 1 H,NHCO), 7.37(d,2H薩)，
l3C NMR (CDC13): 6 = 13.8 (CH2￡H3), 25.0， 26.0 [C(QH3)2〗，63.6 (￡H2CH3)， 65.6 (C-5), 71.6 (C-3， J of - 22.0,26.0 Hz)， 72.3 (C-4), 110.3[￡(CH3)2]， 112.8 (C-2, J C.F = 256,256
Hz), 120.1,129.2， 135.8 (C,), 151.4(0￡0NHAr), 162.2(C-1, JC-F-31，31 Hz).
19F NMR表明主要存在 一 种含氟产物。APCI (负)/MS: m/z-406. 2 [M-H+]。
实施例3
这一实施例举例说明(D-赤型)-3-( 3-乙酰基苯基氨基甲酰氧基) -2，2-二氟-3- (2，2-二甲:基二氧戊环-4-基)丙酸乙酯(9G)的制备。 采用迪安-斯达克榻分水器回流加热3-(羟基)-2，2-二氟-3-(2，2-二甲基二氧戊环(dioxalane)-4-基) 丙酸乙酯(D-赤型，D-苏 型的2.6:1混合物)(3) (5. 0g)在曱苯(50ml )中的溶液2小时以 干燥该混合物。在氮气下将该混合物冷却到环境温度，然后添加4-( 二 甲基-氨基)吡啶(0. 025g)和3-乙酰基苯基异氰酸酯(3. 05g)。在 80-90lC下加热该反应混令物6小时，冷却到环境温度，并通过热过滤 收集l，3-二(3-乙酰基苯基)脲的晶体。用水，1NHC1和再次用水(各 50ml)洗涤该滤液，并在MgS04上干燥。在减压下除去溶剂而产生6. 3g 为油的(D-赤型，D-苏型)-3- ( 3-乙酰基苯基氨基甲酰基)-2,2-二氟-3- (2，2-二甲基二氧戊环-4-基)丙酸乙酯(产率96.5%)。在 加热下将该粗产物溶解在甲苯中(7ml )并在51C下冷却该溶液一整夜。 通过过滤收集晶体，用预.:冷却的甲苯-正己烷(1 :1， v/v)混合物洗 涤并在50X:下干燥一整夜而产生2. Og (D-赤型)-3- ( 3-乙酰基苯基 氨基甲酰氧基)-2， 2-二氟-3- ( 2， 2-二曱基二氧戊环-4-基)丙酸乙酯 (9G)，产率30. 6%; [ct]。25—14.5° (c 1，乙腈)；mp 92-93". APCI (负)/MS: m/z-414.2[M-H+]。
NMR (CDC13): 6 = 1.34 (t, 3 H， CH CH3), 1.34， 1.38 [d， 6 H' C(C關，2.62 [s， 3 C(0)CH3]， 4.03,4.12 (2nu 2 H， CH2), 4.33 (m， 2 H， CH2CH， and 1 H， H4), 5.60 (m， 1 H， H-3)， 7.44 (t)， 7.69 (d)， 7.84 (d)' 8.00 (s) (4 H 8.05 (s， 1 H, NHCO).
"C誦NMR (CDC3): 5 = 13.8 (CH^Hs), 25.0,26.0〖0￡恥〗，26.7 [C(O)彌， 63.5(QH2CH3), 65.6 (C-5), 71.4 (C-3, J oF = 20.0,22.0 Hz)， 72.3 (C-4)， 110.2 [￡(CH3)2] U2.9(C-2,Jc>f = 250，250Hz), 118,3， 123.3， 123.9, 129.5， 137.8， 138.2 (C抓m)， 151.6 (0￡ONHAr), 162.2 (C-I, Jc.F=30，3O Hz)> 198.4 [Q(0)CH3].
"F NMR表明主要存在一种含氟产物。 实施例4
这一实施例举例说明(D-赤型)-3-(苯基氨基甲酰氧基)-2，2-二氟-3- (2,2-二甲基二氧戊环-4-基)丙酸乙酯(9H)的制备。
采用迪安-斯达克榻分水器回流加热3-(羟基)-2，2-二氟-3-(2，2-二甲基二氧戊环(dioxalane)-4-基)丙酸乙酯(D-赤型，D-苏 型的2. 6:1混合物)(3) ( 10. 0g)在甲苯(100ml)中的溶液2小时 以干燥该混合物。在氮气下将该混合物冷却到环境温度，然后添加4-(二甲基-氨基)吡啶(0. lg)和苯基异氰酸酯(4.59g)。在80r下 加热该反应混合物6小时，冷却到环境温度，并通过过滤收集1, 3-二 苯基脲的晶体。用水，1 N HC1和再次用水(各50ml)洗涤该滤液， 并在MgS0,上干燥，并用活性碳处理。在减压下除去溶剂而产生11.2g 为油的粗(D-赤型，D-苏顰)-3-(苯基氨基甲酰氧基)-2，2-二氟-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基) 丙酸乙酯(产率95. 3%)。在加热下将 该粗产物溶解在曱苯中(7ml)并在-20iC下冷却该溶液5天。通过过 滤收集晶体，用预冷却的甲苯-正己烷(1 :1， v/v)混合物的溶液洗 涤并在501C下干燥一整夜而产生3. 0g (D-赤型)-3-(苯基氨基甲酰 氧基)-2，2-二氟-3- (2，2-二曱基二氧戊环-4-基)丙酸乙酯(9H)， 产率25. 5%; mp 75-77匸。
<formula>formula see original document page 31</formula>
19F NMR表明主要存在一种含氟产物。ESI (负)/MS: m/z = 372. 1 [M-H+]。 实施例5
这一实施例举例说明(D-赤型)-3-(羟基)-2， 2-二氟-3- ( 2， 2-二甲基二氧戊环-4-基)丙酸乙酯(3B)的制备。
采用迪安-斯达克榻分水器回流加热甲苯U20ml)和乙酸铜一水 合物(0. 17g)的混合物2.5小时以干燥该混合物。在80X:下将(D-赤型)-3- ( 4-氯苯基氨基曱酰氧基)-2， 2-二氟-3- ( 2， 2-二甲基-二 氧戊环-4-基)丙酸乙酯(9E) (10. Og)添加到该混合物中。然后回 流加热该反应混合物并在3小时的期间逐滴添加吗啉(2. 8ml )。继续 回流3小时，并将该混合物冷却到环境温度并在5x:下保持一整夜。 通过过滤收集1，1-二乙氧基3- (4-氯苯基)脲的晶体并用甲苯洗涤。 用水(3x30ml)洗涤该滤液并在MgSO^上干燥。在减压下中除去溶剂 到干燥而获得油。将该油溶于叔丁基甲基醚(15ml)并保持该溶液在 5"C下一整夜。通过过滤收集附加量的副产物1，1-二乙氧基3- (4-氯 苯基)脲，从该滤液中除去溶剂到干燥而产生6. Og为油的(D-赤型) -3-(羟基)-2， 2-二氟-3- ( 2， 2-二甲基二氧戊环-4-基)丙酸酯(3B ) (97.6%)。 GC分析显示化合物的纯度81.7%。
<formula>formula see original document page 31</formula> 实施例6
这一实施例举例说明3- (4-硝基苯基氨基甲酰氧基)-2-脱氧 -2，2-二氟-D-赤-戊呋喃糖-l-苷(10B)的制备。
将(D-赤型)-3-( 4-辨基苯基氨基甲酰氧基)-2， 2-二氟-3-( 2， 2-二甲基二氧戊环-4-基)丙酸酯(9E) (1.4g)、乙腈(30ml)、三氟 乙酸(0. 14ml)和水(0. 64ml)的混合物回流加热5. 5小时。然后浓 缩该反应混合物并用甲苯替代乙腈。通过使用迪安-斯达克水分离器的 共沸蒸馏干燥该反应混合物直至埚温度达到95-100*C。在真空中蒸发 溶剂而获得1. 05g固体3- ( 4-硝基苯基氨基甲酰氧基)-2-脱氧-2， 2-二氟-D-赤-戊呋喃糖-1-苷(10B)，产率95.5%。从乙酸乙酯将粗产 物重结晶而产生无色晶体；[(X]D25+22. 8。 (cl，乙腈)，mp. 155-156. 5
'H NMR (DMSO-A): 5 = 3.87 (迈，2 H),4.89 (m, 1 H), 5.59 (s， 1 H), 5.70 (m, 1 H) 7.74， 7.77 (4 2 H 8.24,8.27 (山2 H咖)，10.97 (s, 1 H， NHCO). l3C NMR (DMSO-4): 5 - 59.6 (C-5)， 69,3 (C-3， J w - 21.8， 25.8 Hz)， 81.6 (CM， Jw= 7.0 Hz)， 112.2 (C-2, J c.f =252,252 Hz), 118.3,125.1， 142.4,44.6 (C咖m)， 151.4 (0￡ONHAr), 163.6 (C-l, J C-F-3，31 Hz).
实施例7
这一实施例举例说明3- ( 4-氯苯基氨基甲酰氧基)-2-脱氧-2， 2-二氟-D-赤-戊呋喃糖-l-苷(10C)的制备。
将(D-赤型)-3- ( 4-氯苯基氨基甲酰氧基)-2， 2-二氟-3- ( 2， 2-二甲基二氧戊环-4-基)丙酸酯(9F) (4.0g)、乙腈(40ml)、三氟 乙酸(0. 21ml)和水(1. Oml)的混合物回流加热7小时。然后浓缩该 反应混合物并用甲苯替代乙腈。通过使用迪安-斯达克水分离器的共沸 蒸馏千燥该反应混合物直至埚温度达到95-1001C。在真空中蒸发溶剂 而获得3. lg固体3- ( 4-氯苯基氨基甲酰氧基)-2-脱氧-2, 2-二氟-D-赤-戊呋喃糖-l-苷(10C)，产率98.4%。从甲苯将粗产物重结晶而产 生无色晶体；[oc]D25+33.4。 (cl，乙腈)，mp 129-131X:。
NMR(DMSO-^): 5 = 3.86 (s， 2 H).4.89 (m， 1 H), 5.57 (s， 1 H), 5.68 (m， 1 H) 7.38， 7.41 (d， 2 H , )， 7.55, 7.57 (d， 2 H ,)， 10.42 (s， 1 H， NHCO). 13C NMR (DMSO嚇. 5 = 59.6 (C-5), 68.9 (C-3， J C_F = 21.8， 25.8 Hz)， 81.6 (C-4， JC.F= 7.0 Hz)， 112.3 (C-2， J c-F - 251， 251 Hz), 120.2， 127,2， 128.9， 137.3 (C ,),151.5 (0￡ONHAr), 163.8 (CM, J C-F=31,31 Hz).
实施例8
这一实施例举例说明3-(苯基氨基甲酰氧基)-2-脱氧-2， 2-二氟 -D-赤-戊呋喃糖-l-普(10D)的制备。
将(D-赤型)-3-(苯基氨基甲酰氧基)-2， 2-二氟-3- ( 2， 2-二甲 基二氧戊环-4-基)丙酸酯(9H) (2. 9g)、乙腈(30ml)、三氟乙酸 (0. 015ml )和水(1. 5ml )的混合物回流加热5, 5小时。然后浓缩该 反应混合物并用曱苯替代乙腈。通过使用迪安-斯达克水分离器的共沸
蒸馏干燥该反应混合物直至埚温度达到95-ioox:。在真空中蒸发溶剂
而获得2. 2g固体3-(苯基氨基甲酰氧基)-2-脱氧-2，2-二氟-0-赤-戊呋喃糖-1-苷(10D)，产率98.2%。从曱苯将粗产物重结晶而产生 无色晶体；[oc]D25 + 36. 1。 (cl，乙腈)，mp 119-121X:。
NMR (DMSO-c4): 5 = 3.82 (s, 2 H), 4.86 (m， 1 H)， 5.54 (s, 1 H), 5.65 (m, 1 H) 7.06 (/， I H ,), 7.33 (f， 2 H咖m)， 7:51 (d， 2 H ,), 10.24 (s, 1 H， NHCO). 13C NMR (DMSO 4): 5 = 59.6 (C-5)， 68.7 (C-3， J c-f = 21.8， 25.8 Hz)， 81.6 (C-4, JC.F= 7.0 Hz), 112.3 (C-2， JC.F -251,251 Hz)， 118.6， 123.3,128.9， 138.2 (C151.5 (0￡ONHAr), 163.8 (C-1， Jw31，31 Hz).
权利要求
1.具有通式10A的化合物其中X是O或S，R是不饱和或饱和C1-C8烷基，未取代或取代的芳基，不饱和或饱和C1-C8烷基磺酰基或未取代或取代的芳基磺酰基。
2.权利要求1的化合物的制备方法，该方法包括 a)提供通式9C的(3R) -3-N-(氨基曱酰氧基)-2，2-二氟-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)丙酸乙酯的D-赤型非对映异构体在含 酸溶剂混合物中的溶液并加热足够的时间以允许反应基本上完成；b) 通过蒸馏降低该ii液体积；c) 添加甲苯并通过共沸蒸馏使该混合物千燥；和d) 进一步馏出溶剂混合物，以获得固体。
3. 权利要求2的方法，其中该含酸溶剂混合物是乙腈、水和三氟 乙酸的混合物。
4. 权利要求3的方法，其中该乙腈水三氟乙酸比例选自 30: 0. 64: 0. 14 v/v/v、 40: 1, 0: 0. 21 v/v/v和30: 1. 5: 0. 15v/v/v。
5. 权利要求2的方法，其中水的共沸蒸馏在回流下进行大约5. 5-7 小时。
6. 权利要求2的方法，其中以至少大约98.4%的产率获得具有通 式10A的3-(N-氨基甲酰氧基)-2-脱氧-2，卩-二氟-D-赤-戊呋喃糖-l-苷。
7.权利要求1的通式10A的化合物的制备方法，包括将以下通式 的化合物环化其中X是0或S， Alk是Cw烷基，R是不饱和或饱和d-Cs烷基， 未取代或取代的芳基，不饱和或饱和d-Cs烷基磺酰基或未取代或取代 的芳基磺酰基。
8.权利要求7的方法，包括将D-赤型异构体与以下通式的化 合物分离和将该D-赤型异构体环化而获得通式10A的化合物，其中X、 Alk 和R如权利要求7中所限定。
9.权利要求8的方法，包括 使以下通式的化合物与通式R-N=C=X的化合物反应，以制备以下通式的化合物:<formula>formula see original document page 3</formula><formula>formula see original document page 4</formula>分离D-赤型异构体，和将该D-赤型异构体环化而产生通式10A 的化合物，其中X、 Alk和R如权利要求8中所限定。
10.权利要求9的方法，包括使以下通式的化合物与通式R-N-C-X的化合物反应，并环化以制备通式10A的化合物， 其中X、 Alk和R如权利要求9中所限定。
11.以下通式的化合物其中X是0或S， R是不饱和或饱和d-Cs烷基，未取代或取代的 芳基，不饱和或饱和C「Cs烷基磺酰基或未取代或取代的芳基磺酰基。
12.权利要求9的方法，包括a )制备通式3的2， 2-二氟-3-羟基-3- ( 2， 2-二甲基二氧戊环-4-基)丙酸乙酯的D-赤型和D-苏型非对映体在甲苯中的混合物；b) 任选地，采用水的共沸蒸馏加热该混合物以干燥曱苯；c) 在碱存在下使该通式3的2，2-二氟-3-羟基-3- (2,2-二甲基 二氧戊环-4-基)丙酸乙酯的D-赤型和D-苏型非对映体在甲苯中的混 合物与通式RNCX的异氰酸酯或异硫氰酸酯反应，其中X和R如权利要 求9中所限定，以获得D-赤型和D-苏型3-(N-氨基曱酰氧基)-2,2- 二氟-3- (2，2-二甲基二氧戊环-4-基)丙酸乙酯的混合物。
13. 权利要求12的方法，其中该异氰酸酯或异硫氰酸酯是2-氯代 乙基异硫氰酸酯、5-氯-2-甲基苯基异硫氰酸酯、2-氯-4-硝基苯基异 硫氰酸酯、2-氯苯基异硫氰酸酯、3-氯苯基异硫氰酸酯、4-氯苯基异 硫氰酸酯、3-乙酰基苯基异硫氰酸酯、4-乙酰基苯基异硫氰酸酯、2-(氯代曱基)苯基异氰酸酯、2-氯-5-曱基-苯基异氰酸酯、2-氯-6-甲基苯基异氰酸酯、3-氯-2-甲基苯基异氰酸酯、3-氯-4-甲基苯基异 氰酸酯、4-(氯代曱基)-苯基异氰酸酯、4-氯-2-甲基苯基异氰酸酯、 5-氯-2-曱基苯基异氰酸酯、2-氯-4-硝基苯基异氰酸酯、2-氯-5-硝基 苯基异氰酸酯、4-氯-2-硝基苯基异氰酸酯、4-氯-3-硝基苯基异氰酸 酯、2-氯-2-硝基苯基异氰酸酯、2-氯苯基异氰酸酯、3-氯苯基异氰酸 酯、4-氯苯基异氰酸酯、3-乙酰基苯基异氰酸酯、苯基异氰酸酯、N-苯磺酰基异氰酸酯、对-甲苯磺酰基异氰酸酯或邻甲苯磺酰基异氰酸 酯。
14. 权利要求13的方法，其中该异氰酸酯或异硫氰酸酯是4-硝基 苯基异氰酸酯、4-氯苯基异氰酸酯、3-乙酰基苯基异氰酸酯或苯基异 氰酸酯。
15. 权利要求12的方法，其中该碱选自三乙基胺、 一种或多种二 甲基吡啶、吗啉、二异丙基乙胺、吡啶、2-(二甲基氨基)-吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶和它j们的组合。
16. 权利要求15的方法，其中该碱是4- (二甲基氨基)-吡啶。
17. 权利要求12的方法，其中以至少大约97. 4y。的粗产率获得D-赤型和D-苏型3- ( N-芳基氨基甲酰基)-2， 2-二氟-3- ( 2， 2-二甲基二 氧戊环-4-基)丙酸乙酯的粗混合物。
18. 以下通式的化合物 <formula>formula see original document page 6</formula>其中X是0或S， R是不饱和或饱和d-Cs烷基，未取代或取代的 芳基，不饱和或饱和d-Cs烷基磺酰基或未取代或取代的芳基磺酰基。
19. 通式9C的3- (N-氨基甲酰氧基)-2，2-二氟-3- (2，2-二甲 基二氧戊环-4-基)丙酸乙酯的D-赤型非对映体的制备方法，该方法 包括a) 任选在高温下，将通式9B的D-赤型和D-苏型3- (N-氨基曱 酰氧基)-2， 2-二氟-3- ( 2， 2-二甲基二氧戊环-4-基)丙酸乙酯的混合 物溶解在有机溶剂中；b) 使该溶液充分冷却到大约-20匸至大约IOIC的温度，以产生晶体；和c) 通过过滤收集该晶体，用有机溶剂洗涤该晶体并干燥，任选地在高温下干燥。
20. 权利要求19的方法，其中该结晶溶剂是二氯甲烷、氯仿、乙 酸乙酯、乙酸l-丙酯、乙酸2-丙酯、乙酸丁酯、乙酸叔丁酯、邻二甲 苯、间二曱苯、邻二氯苯、甲苯或它们的混合物。
21. 权利要求20的方法，其中该结晶溶剂是甲苯。
22. 权利要求19的方法，其中用于洗涤所获得的晶体的有机溶剂 是甲苯、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、石油醚、环己烷或它们的混合物。
23. 权利要求22的方法，其中用于洗涤该晶体的有机溶剂是甲苯 或甲苯和己烷的混合物。
24. 权利要求19的方法，其中以至少大约98. 5%的纯度离析出D-赤型非对映体(3R) -3-(氨基甲酰氧基)-2， 2-二氟-3- ( 2， 2-二曱基 二氧戊环-4-基)丙酸乙酯。
25. 由通式9C的起始材料制备具有通式3C的(D-赤型)-3-羟基 -2，2-二氟-3- (2,2-二曱基二氧戊环-4-基)丙酸乙酯的方法,<formula>formula see original document page 7</formula>该方法包括a) 采用水的共沸蒸馏加热甲苯和催化剂的混合物以干燥曱苯；b) 添加3- (N-氨基甲酰氧基)-2,2-二氟-3- (2，2-二曱基二氧 戊环-4-基)丙酸乙酯的D-赤型异构体，它是通式9E的(D-赤型)-3-(4-硝苯基氨基甲酰基)-3- ( 2， 2-二甲基二氧戊环-4-基)丙酸乙酯、 通式9F的(D-赤型)-3-(4-氯苯基氨基甲酰基)-2，2-二氟-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基) 丙酸乙酯、通式9G的(D-赤型)-3- ( 3-乙酰 基苯基氨基曱酰基)-2， 2-二氟-3- ( 2， 2-二曱基二氧戊环-4-基)丙酸 乙酯或通式9H的(D-赤型)-3-(苯基氨基甲酰基)-2， 2-二氟-3-( 2， 2-二甲基-二氧戊环-4-基)丙酸乙酯，并使该混合物回流；c) 添加选自一种或多种伯和仲胺的碱，并维持该回流直至反应基 本上完成；d) 通过过滤分离副产物的晶体；e) 洗涤滤液并蒸发溶剂，任选地在减压下蒸发，而获得油；和f) 将该油溶解在有机溶剂中并冷却，弃置所形成的副产物晶体并 离析出产物。
26. 权利要求25的方法，其中所述催化剂是乙酸铜、氯化亚锡、 草酸亚锡、烷醇铝或它们的组合。
27. 权利要求26的方法，其中催化剂是乙酸铜。
28. 权利要求25的方法，其冲碱选自正丁胺、正己胺、二丙胺、 二丁胺、二环己胺、吗啉、哌啶、2，6-二甲基哌啶和它们的组合。
29. 权利要求28的方法，其中该碱是吗啉。
30. 权利要求25的方法，其中用于溶解所获得的油的溶剂是二氯 甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸l-丙酯、乙酸2-丙酯、乙酸丁酯、乙酸 叔丁酯、二乙醚、二异丙醚、叔丁基曱基醚或它们的混合物。
31. 权利要求30的方法，其中溶剂是叔丁基甲基醚。
32. 权利要求2的方法，还包括a) 使内酯IOA与酰氯或酰溴反应以获得通式17的3-氨基甲酰基 内酯中间体，其中X是0或S， R是不饱和或饱和C「Cs烷基，或未取 代或取代的苯基；b) 在有机溶剂中用还原剂还原该通式17的3-氨基曱酰基内酯中间体以获得乳醇中间体；c )在碱存在下使该乳醇中间体与甲烷磺酰氯反应而获得通式16 A 的磺酸酯中间体；d )在催化剂存在下在有机溶剂中将化合物16A与双(三甲基甲硅 烷基)-N-乙酰胞嘧啶偶合，而获得3， 5-二保护的-N-1-三甲基甲硅烷 基乙酰基-2'-脱氧-2' ， 2' -二氟胞苷的ot和p端基异构体的混合物；e)沉淀该3，5-二保护的-N-l-三曱基甲硅烷基乙酰基-2'-脱氧 -2'，2'-二氟胞苷的P异构体，并分离该异构体；和f )除去保护基而获得吉西他滨。
全文摘要
提供了吉西他滨的制备方法和可用于制备吉西他滨的中间体。示例性中间体包括3-(N-氨基甲酰氧基)-2，2-二氟-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)丙酸乙酯的D-赤型和D-苏型非对映体的混合物，由该混合物可以根据本发明例如通过选择性结晶将优选的异构体分离。还提供了新型(D-赤型)-3-羟基-2，2-二氟-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)丙酸烷基酯，和新型核糖内酯，它们可以用于制备吉西他滨。
文档编号C07D307/02GK101356165SQ200680047128
公开日2009年1月28日 申请日期2006年12月12日 优先权日2005年12月13日
发明者D·蒙特维利斯基, E·克罗普弗, J·卡斯皮, O·阿拉德, S·萨伊德, V·纳达卡 申请人:谢麦吉斯有限公司