专利名称：N-甲基色胺钙五水合物(dcp)和基于它的治疗方法
iV-甲基色胺钙五水合物(DCP)和基于它的治疗方法
相关申请本申请要求2006年10月30日递交的美国临时申请第 60/863547号的优先权，其通过参照全部结合到本文中。
发明概述—个实施方案提供了 iV-曱基色胺4丐(dipterinyl calcium)五水 合物(DCP)和基于它的治疗方法。另 一个实施方案提供了化合物W-曱 基色胺钙五水合物(DCP)或其类似物或者多晶型。另一个实施方案提 供了合成iV-甲基色胺钙五水合物(DCP)的方法，其包括将蝶呤溶解于 NaOH水溶液中，伴随在约11的pH下进行搅拌，向溶液中加入 CaCl2.2H20，继续搅拌约1天并收集为DCP的沉淀。 一个实施方案提 供了调节色氨酸产生的方法，其包括给予患者有效量的DCP。另一个 实施方案提供了调节色氨酸产生的方法，其包括给予患者有效量的 DCP悬浮液。另一个实施方案提供了调节色氨酸降解的方法，其包括 给予患者有效量的DCP。另一个实施方案提供了调节色氨酸降解的方 法，其包括给予患者有效量的DCP悬浮液。另一个实施方案提供了调 节新蝶呤产生的方法，其包括给予患者有效量的DCP。另一个实施方 案提供了调节新蝶呤产生的方法，其包括给予患者有效量的DCP悬浮 液。再一个实施方案提供了调节IFN-Y产生的方法，其包括给 予患者有效量的DCP。另一个实施方案提供了调节IFN-Y产生的方法， 其包括给予患者有效量的DCP悬浮液。 一个实施方案提供了调节酶 IDO活性的方法，其包括给予患者有效量的DCP。另一个实施方案提 供了调节酶IDO活性的方法，其包括给予患者有效量的DCP悬浮液。
5一个实施方案^是供了调节氧化剂产生的方法，其包括给予患者有效量的DCP。另一个实施方案提供了调节氧化剂产生的方法，其包括给予患者有效量的DCP悬浮液。再一个实施方案提供了调节自由基产生的
方法，其包括给予患者有效量的DCP。另一个实施方案提供了调节自由基产生的方法，其包括给予患者有效量的DCP悬浮液。—个实施方案提供了调节活性氧物质(ROS)释放的方法，其包括给予患者有效量的DCP。另一个实施方案提供了调节活性氧物质(ROS)释放的方法，其包括给予患者有效量的DCP悬浮液。另一个实施方案提供了调节释放促炎转录因子NF-KB的方法，其包括给予患者有效量的DCP。另一个实施方案提供了调节释放促炎转录因子NF-KB的方法，其包括给予患者有效量的DCP悬浮液。另一个实施方案提供了调节细胞因子、趋化因子、粘附分子、生长因子、酶和/或免疫受体的下游基因表达的方法，其包括给予患者有效量的DCP。另一个实施方案提供了调节细胞因子、趋化因子、粘附分子、生长因子、酶和/或免疫受体的下游基因表达的方法，其包括给予患者有效量的DCP悬浮液。另一个实施方案提供了在患者中减少炎性活性的方法，其包括给予患者有效量的DCP。另一个实施方案提供了在患者中减少炎性活性的方法，其包括给予患者有效量的DCP悬浮液。再一个实施方案提供了减少或抑制酶IDO表达的方法，其包括给予患者有效量的DCP。另一个实施方案提供了减少或抑制酶IDO表达的方法，其包括给予患者有效量的DCP悬浮液。 一个实施方案提供了调节人T-细胞应答的方法，其包括给予患者有效量的DCP。另一个实施方案提供了调节人T-细胞应答的方法，其包括给予患者有效量的DCP悬浮液。—个实施方案提供了减少或抑制同种异基因免疫耐受的方法，其包括给予患者有效量的DCP。另一个实施方案提供了减少或抑制同种异基因免疫耐受的方法，其包括给予患者有效量的DCP悬浮液。另一个实施方案提供了调节人实体肿瘤的免疫抗性的方法，其包括给予患者有效量的DCP。另一个实施方案提供了调节人实体肿瘤的
6免疫抗性的方法，其包括给予患者有效量的DCP悬浮液。另一个实施
方案提供了调节抗增殖活性的方法，其包括给予患者有效量的DCP。
另一个实施方案提供了调节抗增殖活性的方法，其包括给予患者有效
量的DCP悬浮液。—个实施方案提供了式(I)的化合物
M,)x(H20)y
其中
M为选自Ca2+、 Cu2+、 Mg2+、 V2+、 Cr2+、 Mn2+、 Fe2+、 Mo2+、 Zn2+、Sr2+、 Ba2+、 Ra2+、 Ru2+、 Rh2+、 Pd2+、 Cd2+、 Sn2+、 W2+、 Re2+、 Os2+、Ir2+、 Pt2+、 S产和Sm2+的二价金属离子；
x为1-8的整lt;和
y为1-8的整数。另一个实施方案提供了在动物中抑制肿瘤细胞的方法，其包括给予治疗有效量的式(I)的化合物M(蝶呤)"H20)y其中
M为选自Ca2+、 Cu2+、 Mg2+、 V2+、 Cr2+、 Mn2+、 Fe2+、 Mo2+、 Zn2+、Sr2+、 Ba2+、 Ra2+、 Ru2+、 Rh2+、 Pd2+、 Cd2+、 Sn2+、 W2+、 Re2+、 Os2+、Ir2+、 Pt2+、 Si2+和Sm2+的二价金属离子；
x为1-8的整lt;和
y为1-8的整数。—个实施方案提供了治疗病毒感染的方法，其包括给予治疗有效量的式(I)的化合物M(蝶呤)x(H20)y其中
M为选自Ca2+、 Cu2+、 Mg2+、 V2+、 Cr2+、 Mn2+、 Fe2+、 Mo2+、 Zn2+、Sr2+、 Ba2+、 Ra2+、 Ru2+、 Rh2+、 Pd2+、 Cd2+、 Sn2+、 W2+、 Re2+、 Os2+、Ir2+、 Pt2+、 S产和Sm2+的二价金属离子；x为1-8的整数；和y为1-8的整数。另一个实施方案提供了包含药学上可接受的赋形剂和式(1)化合物的药用组合物M(蝶呤)x(H20)y其中-.
M为选自Ca2+、 Cu2+、 Mg2+、 V2+、 Cr2+、 Mn2+、 Fe2+、 Mo2+、 Zn2+、Sr2+、 Ba2+、 Ra2+、 Ru2+、 Rh2+、 Pd2+、 Cd2+、 Sn2+、 W2+、 Re2+、 Os2+、Ir2+、 Pt2+、 S产和Sm2+的二价金属离子；
x为1-8的整数；和
y为1-8的整数。
通过参照结合于本文在本说明书中提及的所有出版物和专利申请在此通过参照
结合到本文中，其结合的程度好象每一个单独出版物或专利申请被特别地体和独立地指明通过参照结合到本文中 一样。
附图简述
图1A和lB(伴随SEMs):将29只3-4周龄的雌性无胸腺棵(nu/nu)鼠的每只小鼠的右侧皮下接种10 x 106 MDA-MB-231癌细胞。当胂瘤达到3-5 mm大小时，将这些小鼠中的25只分为5个治疗组，每组5只。4只小鼠指定为对照组。接着，具有外置(outlying)肿瘤或非肿瘤的4只小鼠被排除在外。通过每天一次管饲法口服指定的试验悬浮液或溶液治疗实^^组。对照组未治疗。图2:如通过单晶X-射线衍射测定的DCP的结构。图3:用DCP治疗的棵鼠显示无显著的重量损失。图4:棵鼠的最佳剂量的测定。图5: DCP与其它形式的蝶呤钙在治疗46天后的比较。
图6:DCP与其它形式的蝶呤4丐在治疗57天后的比较。
图7:在治疗11天后棵鼠的w/MDA-MB-231的治疗/对照组(T/C)值。图8:在治疗36天后棵鼠的w/MDA-MB-231的治疗/对照组(T/C)值。图9:在治疗47天后棵鼠的w/MDA-MB-231的治疗/对照组(T/C)值。
发明详述术语为了更易于便于理解本发明及其实施方案，鉴于各术语的通常用法和在以下术语或随后描述中提供的其它术语的明确定义，在如在此使用的，术语"包含"、"包括"和"例如"以它们开放、非限定性的含义使用。在本公开中术语"约，，的使用意指"约，，，并且例证性地术语"约，，的使用表明稍微超出所引用数值的数值也可以是有效和安全的，并且这样的剂量也包含在本权利要求书的范围内。"粘合剂，，赋予粘结性并且包括例如海藻酸及其盐；纤维素衍生物例如羧基甲基纤维素、甲基纤维素(例如Methocd⑧)、羟丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素(例如Klucd⑧)、乙基纤维素(例如Ethocel⑧)和微晶纤维素(例如Avicel );微晶葡萄糖、直链淀粉、硅酸镁铝、多糖酸、膨润土、明胶、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚烯吡酮(povidone)、淀粉、预胶化淀粉、黄蓍胶、糊精；糖例如蔗糖(如Dipac⑧)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇(如Xylitab⑧)和乳糖；天然或合成树胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶、茄替胶(ghattigum)、 isapol壳的胶浆剂、聚乙烯吡咯烷酮(如Polyvidone CL、 Kollidon CL、 Polyplasdone XL-IO)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、Veegum⑧、聚乙二醇、蜡、藻酸钠等。"载体材料"包括任何在药物中常用的赋形剂并且应该在基于与活性药用组分适配和要求的剂型的释放分布性能的基础上选择。例证性的载体材料包括例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、稀释剂等。"药学上可适配的载体材料"可包括例如阿拉伯胶、明胶、胶态二氧化硅、甘油磷酸4丐、乳酸钾、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三4丐、磷酸二钾、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、单甘油酯、二甘油酯、预胶化淀粉等。参见例如,效親'秀身夢的^^夢与豸减(7 纖/"gtow.' T7ze /SWewce 尸ra"/ce /Vz"厂附aqy人地19版(Easton， Pa.:Mack出版公司，1995; Hoover, John E., #^^"《J^#/#fK^m'"gtow k户/2am7acew"ca/Sc/ewce5j， Mack出片反7>司，Easton,宾西法尼亚1975;Liberman， H.A.和Lachman, L.编辑,《 ^(P/^,cew".ca/ Dcw，Marcel Decker,纽约，N.Y., 1980;及秀,^/剪#秀參传迷#^(P/7ar,cewf/ca/ Dosage Fornw朋d _Z>wg Z)eZ/very SyWems),第7版(Lippincott Williams & Wilkins1999)。术语"控释"包括任何非即释制剂，包括(但不限于)肠包衣制剂和緩释、迟释及脉冲释放制剂。术语"迟释"包括任何非即释制剂，包括(但不限于)薄膜包衣制剂、肠包衣制剂、微嚢化制剂、緩释制剂和脉沖释放制剂。"扩散促进剂"和"分散剂"包括控制含水流体通过包衣扩散的材料。例证性的扩散促进剂/分散剂包括例如亲水聚合物、电解质、Tween 60或80、 PEG等。 一种或多种侵蚀促进剂与一种或多种扩散促进剂的组合也可用于本发明。"稀释剂，，增加组合物的体积以便于压制。这样的化合物包括例如乳糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、右旋糖、微晶纤维素例如Avicel 、磷酸氢钙、璘酸二钙二水合物、磷酸三钙、磷酸钙、无水乳糖、喷雾干燥乳糖、预胶化淀粉、可压缩糖例如Di-Pac (Amstar)、甘露醇、羟 丙基曱基纤维素、基于蔗糖的稀释剂、精制细砂糖、 一元硫酸4丐单水 合物、硫酸钙二水合物、乳酸钙三水合物、葡萄糖结合剂、水解谷物 固体、直链淀粉、粉状纤维素、碳酸钾、甘油、高冷土、甘露醇、氯 化钠、肌醇、膨润土等。"填充剂"包括化合物例如乳糖、碳酸钾、磷酸钩、磷酸氬 钙、硫酸4丐、微晶纤维素、纤维素粉、右旋糖、葡萄糖结合剂、右旋 糖肝、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、 氯化钠、聚乙二醇等。
涉及活性药用组分的量的术语"治疗有效量"和"有效量"意指与本 领域已知的理解一致的有效发挥药理作用或治疗作用而没有过度的 有害副作用的活性药用组分的量。"肠包衣"为胃中基本上保持完整，但一旦到达小肠时即溶 解并释放至少一些药物的物质。通常，肠包衣包含防止在胃的低pH 环境中释放但是在稍微较高的pH下， 一般地在4或5的pH下离子化 并因此在小肠充分溶解以在那里逐渐释放活性药物的聚合材料。术语"即释"打算指其中所有或部分活性药用组分在给药前 或者给药后即刻(即在约30分钟内)以溶液形式存在的任何制剂。例如， 对于"即释"制剂，口服给药导致药物自组合物立即释放进入胃液。对
于迟释制剂，相反情况通常是真实的，药物自剂型中释放的速率是药 物传递至靶区的限速步骤。"润滑剂"为防止、减小或抑制物质的粘附或摩擦的化合物。 例证性的润滑剂包括例如硬脂酸、氢氧化钙、滑石粉、硬脂酰富 马酸钠、^暖氢^ft合物例如矿物油或氢化4直物油例如氢4t大豆油 (Sterotex )、高级脂肪酸及其碱金属和碱土金属盐，例如铝、钙、镁、 锌盐、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油、滑石粉、蜡、Stearowet⑧、硼酸、 苯曱酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇例 如CarbowaxTM、油酸钠、甘油二十二烷酸酯、聚乙二醇、十二烷基硫
ii酸镁或十二烷基石克酸钠；胶态氧化硅例如SyloidTM、 Carb-O-Sil ;淀 粉例如玉米淀粉、硅油、表面活性剂等。在此做形容词使用的术语"药学上可接受的，，意指所修饰 的名词适用于药用产品。"增溶剂"包括化合物例如枸橼酸、琥珀酸、富马酸、苹果 酸、酒石酸、马来酸、戊二酸、碳酸氢钠、碳酸钠等。"稳定剂"包括化合物例如任何抗氧化剂、缓冲剂、酸等。"悬浮剂"或"增稠剂"包括化合物例如聚乙烯吡咯烷酮如聚 乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚 乙烯吡咯烷酮K30;聚乙二醇，例如聚乙二醇可具有约300-6000或约 3350-4000或约7000-5400的分子量；羧曱基纤维素钠、曱基纤维素、 羟丙基曱基纤维素、聚山梨醇酯-80、羟基乙基纤维素、藻酸钠、树胶 例如黄蓍树胶和阿拉伯树胶、瓜尔胶、黄原胶类包括黄原胶、糖类、
纤维素类例如羧曱基纤维素钠、曱基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙 基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、聚山梨醇酯-80、藻酸钠、聚乙氧基 化失水山梨醇单月桂酸酯、聚乙氧基化失水山梨醇单月桂酸酯、聚烯 吡酮等。"表面活性剂"包括化合物例如十二烷基硫酸钠、失水山梨 醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯类、泊洛 沙姆、胆盐、甘油单硬脂酸酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物例如普 流罗尼克(Pluronicf (BASF)等。如在此使用的，术语"悬浮液"和"溶液"可彼此互换并且通常 意指取代苯并咪唑在含水媒介物中的溶液和/或悬浮液。术语"緩释"以其通常的含义使用，指在延长的时间期间提 供药物的逐渐释放并且有时尽管不必要，可在延长的时间期间导致基 本恒定的药物血液水平的药物制剂。如在此^f吏用的术语"治疗"或"处理"指与胃肠道病症有关的 病症或疾病的任何治疗并且包括(但不限于)预防可能易患病症或疾病
12但是还仍然没有诊断为患有该病症或疾病的哺乳动物体内存在病症 或疾病、抑制病症或疾病例如阻止病症或疾病的发展、緩解病症或疾 病例如？ 1起病症或疾病的消退，或者减轻由疾病或病症引起的症状例 如纟冬止疾病或病症的症^大。有一段时间，蝶呤在生物化学研究领域具有重要意义。在 60年前发现黄蝶呤抑制小鼠的肉瘤生长(Lewisohn等，iVoc. 五:c; . 所o/. Med (1944) 56, 144-145)。异黄蝶呤也显示抑制肿瘤生长(Kokolis 等，Z A^wr/orac/ . (1972) 292-95)。国立癌症研究所(National CancerInstitute)接着试验了黄蝶呤、异黄蝶呤和蝶呤，但是得到不一 致的结果(药物评价分部(Drug Evaluation Branch),开发治疗计划，癌 症治疗部,国立癌症研究戶斤(Developmental Therapeutics Program, Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute), Bethesda， MD 1957、 1958、 1959、 1960、 1964、 1969、 1971、 1972、 1973、 1974、 1975、 1977。 NSC 41836、 91557、 118090、 11540、 18696、 170929)。 在1996年，Moheno公开了 2:1 (w/w)的黄蝶呤/异黄蝶呤悬浮液在雌 性C3H/HeOuJ小鼠中的强抗肿瘤效力(US 5534514)。Moheno的其它研究证实了选择免疫活性 (immunocompotent)小鼠品系用于评价蝶呤及相关类似物的抗肿瘤效 力的重要性(Moheno, /"/. J P/wrw. (2004)， 277, 293-300)。在该项研究 中，发现基于国立癌症研究所的标准，以l:々钙:蝶呤摩尔比例存在的 蝶呤钓(称作CaPterin)的悬浮液对棵鼠异种移植MDA-MB-231人乳腺 具有显著的抗肿瘤效力和对C3H/HeN-MTV+小鼠的自发性乳腺肿瘤 具有非常显著的活性。通过比较CaPterin在4个不同小鼠/肿瘤系统
蝶呤即以上列举的两个系统以及具有EMT6异种移植的Balb/c小鼠和具有 MDA-MB-231异种移植的SCID小鼠的抗肿瘤效力推断CaPterin的免 疫调节作用。通过比较在棵鼠或植入MDA-MB-231人癌细胞的SCID 小鼠(严重损害的免疫缺陷)测试CaPterin得到的结果显示在棵鼠具有 显著的抗肺瘤应答和在SCIDs中没有应答。该比较支持了 B-细胞与 CaPterin抗肺瘤活性的机制的免疫学相关性，因为棵鼠具有B-细胞能 力而SCID小鼠没有。该比较也表明没有来自CaPterin的可测量的直 接癌细胞毒性。对在Balb/c小鼠植入的EMT6肿瘤细胞显示没有 CaPterin抗肿瘤效力的结果也提示了与B-细胞有关的抗肺瘤机制，因 为已知由EMT6细胞产生的转化生长因子卩(TGF-P)引起B-细胞程序 性细胞死亡。这些结果表明CaPterin的抗肿瘤机制与例如由天然杀伤 (NK)细胞、白介素-2介导的抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)有关。 CaPterin的免疫调节性质的进一步研究由Moheno和合作 者实施(Winkler et al, Immunobiology (2006) "7, 779-84)。他们发现 CaPterin能够在PHA-和Con A-刺激的PBMC中以剂量依赖方式抑制 IDO的活性、色氨酸降解和新蝶呤产生。在PHA-和ConA-刺激的 PBMC中，IFN-Y的产生增加并引起色氨酸降解和新蝶呤产生。加速的 色氨酸降解和高IDO表达水平已经与癌症患者的不良预后相关。在此提供的是7V-曱基色胺钙五水合物(DCP)，其适合作为 抗肿瘤药物。TV-曱基色胺钓五水合物(DCP)在两个剂量上呈现抗肺瘤 剂量应答数据。治疗有效量的TV-曱基色胺钙五水合物可作为含水悬浮液给 予。同样打算作为在药用组合物中的活性组分给予DCP。因此，在此 提供的是药用组合物，其包含治疗有效量的iV-曱基色胺钙五水合物和 一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。载体、稀释剂或 赋形剂在与制剂中其它组分可适配的意义上必须是可接受的并且对 其接受者无害。本发明的另 一个方面也提供了用于制备药用制剂的方 法，其包括将,甲基色胺钙五水合物与 一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。适合于口服给药的药用制剂可作为分散单位例如胶嚢剂或 片剂、粉剂或颗粒剂、在水或非水液体中的溶液剂或混旋剂、可食用 泡沫剂或whips,或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂呈现。例如，通过细分化合物至合适的细微大小并与类似细分的 药用载体例如可食用碳水化合物如淀粉或甘露醇混合制备粉剂。也可 存在矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。通过制备如上描述的粉末混合物并填充所形成的明胶壳制 备胶嚢剂。可在填充操作前向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂例如 胶态氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇。也可加 入崩解剂或助溶剂例如琼脂-琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善胶嚢摄取时 药物的有岁丈性。另外，当要求或必要时，也可向混合物中加入合适的粘合 剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然 糖例如葡萄糖或p-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶例如阿拉伯胶、 黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的 润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯曱酸钠、乙酸钠、氯化 钠等。崩解剂包括(不限于)淀粉、曱基纤维素、琼脂、膨润土、黄原 胶'等。例如通过制备粉末混合物，制粒或预压片，加入润滑剂和崩解 剂并压制为片剂制备片剂。通过将化合物与如上描述的稀释剂或基质 和任选地与粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷 酮、溶液阻滞剂例如石蜡、吸收加速剂例如季盐和/或吸收剂例如膨润 土、高岭土或磷酸氢钓混合，适当磨碎，制备粉末混合物。通过用粘 合剂例如糖浆、淀粉糊、阿卡(acadia)胶浆或者纤维素衍生物或高分子 材料的溶液润湿并强制通过筛子可将粉末混合物造粒。作为备选的造 粒方法，可使粉末混合物通过压片机并且结果是不完美形成的预压片 破碎为颗粒。通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油可将颗粒 润滑以防止粘附于片剂形成冲模上。然后将所润滑的混合物压制为片剂。本发明化合物也可与自由流动的惰性载体混合并且不须通过造粒 或预压片步骤直接压制为片剂。可提供由虫胶密封包衣、糖或高分子 材料包衣和抛光蜡包衣组成的透明或不透明的保护性包衣。可向这些 包衣中加入染料以区别不同的单位剂量。可以单位剂型制备口服流体例如溶液剂、糖浆剂和酏剂以
使给定的量包含预定量的化合物。通过使化合物溶解于适当矫味的含 水溶液中可制备糖浆剂，而通过使用非毒性醇媒介物制备酏剂。通过 将化合物分散于非毒性媒介物中可配制混旋剂。也可加入增溶剂和乳 化剂例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂、矫味添加 剂例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。合适时，用于口服给药的剂量单位制剂可被微囊包封。例 如通过将颗粒物质包衣或包埋于聚合物、蜡等中也可制备制剂以延长 或延迟释放。—个实施方案提供了 iV-曱基色胺钙五水合物(DCP)或其多 晶型。另一个实施方案为合成W-甲基色胺钙五水合物(DCP)的方法， 其包括将蝶呤溶解于NaOH水溶液中，伴随搅拌和在约11的pH下向 溶液中加入CaCl2.2H20，继续搅拌约1天并收集为DCP的沉淀。另 一个实施方案为调节色氨酸产生的方法，其包括给予患 者有效量的DCP。再一个实施方案为调节色氨酸产生的方法，其包括 给予患者有效量的DCP悬浮液。另一个实施方案为调节色氨酸降解的 方法，其包括给予患者有效量的DCP。还一个实施方案为调节色氨酸 降解的方法，其包括给予患者有效量的DCP悬浮液。—个实施方案为调节新蝶呤产生的方法，其包括给予患者 有效量的DCP。另一个实施方案为调节新蝶呤产生的方法，其包括给 予患者有效量的DCP悬浮液。另一个实施方案为调节IFN-y产生的方法，其包括给予患者 有效量的DCP。再一个实施方案为调节IFN-Y产生的方法，其包括给 予患者有效量的DCP悬浮液。
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—个实施方案为调节酶IDO活性的方法，其包括给予患者 有效量的DCP。另一个实施方案为调节酶IDO活性的方法，其包括 给予患者有效量的DCP悬浮液。—个实施方案为调节氧化剂产生的方法，其包括给予患者 有效量的DCP。再一个实施方案为调节氧化剂产生的方法，其包括给 予患者有效量的DCP悬浮液。—个实施方案为调节自由基产生的方法，其包括给予患者 有效量的DCP。另一个实施方案为调节自由基产生的方法，其包括给 予患者有效量的DCP悬浮液。另一个实施方案为调节活性氧物质 (ROS)释放的方法，其包括给予患者有效量的DCP。再一个实施方案 为调节活性氧物质(ROS)释放的方法，其包括给予患者有效量的DCP 悬浮液。—个实施方案为调节释》文促炎转录因子NF-kb的方法，其 包括给予患者有效量的DCP。另一个实施方案为调节释放促炎转录因 子NF-kB的方法，其包括给予患者有效量的DCP悬浮液。另一个实施方案为调节细胞因子、趋化因子、粘附分子、 生长因子、酶和/或免疫受体的下游基因表达的方法，其包括给予患者 有效量的DCP。另一个实施方案为调节细胞因子、趋化因子、粘附分 子、生长因子、酶和/或免疫受体的下游基因表达的方法，其包括给予 患者有效量的DCP悬浮液。另一个实施方案为在减少患者炎症活性的方法，其包括给 予患者有效量的DCP。再一个实施方案为在减少患者的炎症活性的方 法，其包括给予患者有效量的DCP悬浮液。另 一个实施方案为减少或抑制酶IDO表达的方法，其包括 给予患者有效量的DCP。另一个实施方案为減少或抑制酶IDO表达 的方法，其包括给予患者有效量的DCP悬浮液。另一个实施方案为调节人T-细胞应答的方法，其包括给予 患者有效量的DCP。另一个实施方案为调节人T-细胞应答的方法，其
17包括给予患者有效量的DCP悬浮液。
另 一个实施方案为减少或抑制同种异基因免疫耐受的方 法，其包括给予患者有效量的DCP。还一个实施方案为减少或抑制同 种异基因免疫耐受的方法，其包括给予患者有效量的DCP悬浮液。
另一个实施方案为调节人实体肿瘤的免疫抗性的方法，其 包括给予患者有效量的DCP。另一个实施方案为调节人实体肿瘤的免 疫抗性的方法，其包括给予患者有效量的DCP悬浮液。
另 一个实施方案为调节抗增殖活性的方法，其包括给予患 者有效量的DCP。再一个实施方案为调节抗增殖活性的方法，其包括 给予患者有效量的DCP悬浮液。
本发明的另一个方面为式(I)的化合物M(蝶呤)x(H20)y,其 中M为选自Ca2+、 Cu2+、 Mg2+、 V2+、 Cr2+、 Mn2+、 Fe2+、 Mo2+、 Zn2+、 Sr2+、 Ba2+、 Ra2+、 Ru2+、 Rh2+、 Pd2+、 Cd2+、 Sn2+、 W2+、 Re2+、 Os2+、 Ir2+、 Pt2+、 Si2+和Sm2+的二价金属离子；x为l-8的整数；和y为1-8 的整数。另一个实施方案为在动物抑制肿瘤细胞的方法，其包括给予 治疗有效量的式(I)的化合物M(蝶呤)x(H20)y,其中M为选自Ca2+、 Cu2+、 Mg2+、 V2+、 Cr2+、 Mn2+、 Fe2+、 Mo2+、 Zn2+、 Sr2+、 Ba2+、 Ra2+、 Ru2+、 Rh2+、 Pd2+、 Cd2+、 Sn2+、 W2+、 Re2+、 Os2+、 Ir2+、 Pt2+、 S产和 Sm"的二价金属离子；x为1-8的整数；和y为1-8的整数。
另 一个实施方案为治疗病毒感染的方法，其包括给予治疗 有效量的式(I)的化合物M(蝶呤)x(H20)y,其中M为选自Ca2+、 Cu2+、 Mg2+、 V2+、 Cr2+、 Mn2+、 Fe2+、 Mo2+、 Zn2+、 Sr2+、 Ba2+、 Ra2+、 Ru2+、 Rh2+、 Pd2+、 Cd2+、 Sn2+、 W2+、 Re2+、 Os2+、 Ir2+、 Pt2+、 S产和Sm、 二价金属离子；x为l-8的整数；和y为l-8的整数。
另 一个实施方案为包含药学上可接受的赋形剂和式(I)化合 物的药用组合物M(蝶呤X(H20)y，其中M为选自Ca2+、 Cu2+、 Mg2+、 V2+、 Cr2+、 Mn2+、 Fe2+、 Mo2+、 Zn2+、 Sr2+、 Ba2+、 Ra2+、 Ru2+、 Rh2+、 Pd2+、 Cd2+、 Sn2+、 W2+、 Re2+、 Os2+、 Ir2+、 Pt2+、 S严和Sm2+的二^介金属离子；x为l-8的整数；和y为l-8的整数。 实施例实施例1 -TV-甲基色胺钙五水合物(DCP)的合成
将纯的蝶呤(81.7 mg， 0.5 mmol)溶解于H20 (50 ml)中并伴 随搅拌下向澄清的溶液(pH 10.93)中加入0.1 NNaOH (6 ml)和CaCl2 2H20 (36.7 mg， 0.25 mmol)。几分钟内形成黄色沉淀。继续搅拌1天， 然后收集沉淀，在真空干燥器中干燥，得到75mg。元素分析与 (C6H4N50)2Ca'5H20 (MW 454.4)—致。计算值 C:31.74 H:4.00 N:30.85实测值 C:31.22 H:3.97 N:29.83.
以下显示在pH 13测得的蝶呤与(QH4N50)2Ca'5H20的UV光谱消光度的比较蝶呤 223 nm 250 ■357 ■(8700),(21380), (8510)(C6H4N50)2Ca*5H20: 223誰250 ■357 nm(14450), (39810)， (13490)在图2中显示如通过单晶x-射线衍射测定的DCP结构。
7V-甲基色胺钙五水合物(DCP)悬浮液通过将44 mg iV-曱基色胺钙五水合物在40 ml蒸馏H20中混合制 备U mg/ml悬浮液。通过将132 mgiV-甲基色胺钙五水合物在40 ml 蒸馏H20中混合制备3.3 mg/ml悬浮液。 实施例2-体内实验
细胞系繁殖和接种MDA-MB-231人乳腺肿瘤细胞系由 SRI International (Menlo Park, CA)供给并且釆用标准体外细胞扩展方 法繁殖。简短地说，细胞在来自Gibco(登记号11415-064)的用2mML-谷氨酰胺和10。/。胎牛血清(FBS)补充的L-15培养基中生长。细胞在含 有5% C02， 37.5°C和80%湿度的培养箱中培养。细胞用0.25%(w/v)胰 蛋白酶(Trypsin)-0.03。/。(w/v) EDTA溶液收获。通过标准方法将细胞制备为用于注射的合适浓度。动物被暂时抑制但是没有麻醉用于肺瘤细 胞的接种。动物被皮下注射胂瘤细胞100-200 Jll体积。
动物护理动物被安放在被批准的微隔离笼中，每4只一个 笼子。笼垫和相关物品在使用前被高压灭菌。在与试验动物相同的室 没有安放其它物种。这些室用100%新鲜空气很好换气(每小时多于10 次空气变换)(无空气循环)。保持12小时光线/12小时黑暗光周期，除 非当黑暗周期为了适应研究方法将室内光线接通时。室温保持在16-22 。C之间。按照Perry Scientific SOP (标准操作方法)进行动物室和笼的 清洁。动物随意获得照射处理的ProLab小鼠饲料。对每只动物可通过 水瓶随意获得高压灭菌和氯化的、城市饮用水。按照Perry Scientific SOP处理动物，其遵照在the USDA Animal Welfare Act (9 CFR,部分 1、 2和3)中概述的规则和在实验动物的护理和使用指南(The Guide for Care and Use of Laboratory Animals)(ILAR publication, 1996, National Academy Press)中规定的条件。在研究开始之前草案由Perry科学机构 的动物的护理禾"吏用委员会(Perry Scientific，s Institutional Animal Care and Use Committee)批准。研究通常按照目前实行中的美国FDA实验 室步见范实践，见则(the US FDA Good Laboratory Practice Regulations)(21 CFR，部分58)进行。
在经Perry Scientific (圣地亚哥，CA)异种移植 MDA-MB-231人肿瘤的棵鼠评价抗肿瘤效力。29只无胸腺棵鼠每只 向右侧皮下注射10 x 106 MDA-MB-231癌细胞。当肿瘤达到3-5 mm 大小时，将小鼠分为5个治疗组每组5只和对照组4只小鼠。这些中 具有外置肿瘤或非肿瘤的4只小鼠在治疗开始后不久被排除在外每 一只分别来自(1:4 mol:mol)蝶呤钙组、(1:2 mol:mol)蝶呤钙组、DCP (69 mg/kg/天)组和对照组。通过每天一次管饲法口服所表示的试-睑悬浮液 或溶液治疗实验组。对照组未治疗。每天给药，每周7天。动物被抑 制但是没有麻醉用于口服给药。肿瘤用测径规每周测量两次并且体重 在肿瘤测量那天每周测量两次。经心脏穿刺术在终止时(在治疗70-9820天后)自所有动物收集血液并处理EDTA血浆用于分析。
肿瘤生长大鼠测量通过突出肿瘤的外部测径规测量追踪 每只动物各自的肺瘤生长。采用测径规测量最初的肺瘤大小并采用公 式1/2(axb2)计算近似的肿瘤体积，其中b为两个垂直直径中的较小 者。
对于每组，比率V/Vo的平均值(SEM)的平均和标准偏差、 相对胂瘤体积(RTV)、作为接种后治疗时间的函数作图。Vo为第O天 即治疗开始时的肺瘤体积。采用基于重复测量ANOVA模型的时程统 计分析(StatView SE + Graphics, v 1.03)。 结果
图1显示蝶呤钓(l:4mol:mol形式)、在两个受试剂量下的 iV-曱基色胺钩五水合物(DCP)和氯化钙二水合物全部显著抑制棵鼠的 MDA-MB-231异种移植生长。这些发现确定了新的有效形式的蝶呤 钙、W-甲基色胺钙五水合物(DCP)。在第4天和7天时对照组的肿瘤 大d 、数据由于技术误差而遗漏。
在该实验的任何小鼠组中未观察到如通过体重变化测定的 毒性(参见图3)。图1显示7V-曱基色胺钙五水合物(DCP)在23 mg/kg/天时比原来的 CaPterin，(l:4moI:mol)蝶呤钩具有明显更大的抗肿瘤活性。然而，DCP 在69mg/kg/天时具有可比配的效力。总之，这些发现意味着对最大抗 肿瘤活性似乎存在最佳的DCP剂量。
结论我们的结果显示口服TV-曱基色胺钙五水合物明显比 (1:4 mol:mol)蝶呤钩[CaPterin]更大地抑制棵鼠MDA-MB-231异种移 植肿瘤。在棵鼠中的最佳剂量的确定显示在图4中。 DCP与其它形式蝶呤《丐的比较显示在图5和6中。 与其它常见化疗药物的比较显示在图7、 8和9中。 对图7、 8和9的比较性数据得自以下参考文献紫杉醇Milacic V, Chen D， Ronconi L， Landis-Piwowar KR, Fregona D, Dou QP.一种新的抗癌剂金(ni)二硫代氨基甲酸酯化合物抑制纯化的人如乳腺癌细胞培养物和异种皮移植的20S蛋白酶体和26S蛋白酶体(A novel anticancer gold(III) dithiocarbamate compound inhibits the activity of a purified 20S proteasome and 26S proteasome in human breast cancer cell cultures and xenografts). Cancer Res. 2006 Nov 1 ;66(21》10478-86. LaMontagne KR， Butler J, Marshall DJ, Tullai J, Gechtman Z, Hall C, Meshaw A, Farrell FX.重组epoetins不刺激红细胞生成素受体阳性癌 才莫型中的月中瘤生长(Recombinant epoetins do not stimulate tumor growth in erythropoietin receptor-positive breast carcinoma models). Mol Cancer Ther. 2006 Feb;5(2):347-55.Emi M, Kim R, Tanabe K， Uchida Y, Toge T.抑制乳腺癌细胞的Bcl-2-相关蛋白的輩巴向疗法(Targeted therapy against Bcl-2-related proteins in breast cancer cells). Breast Cancer Res. 2005; 7(6):R940-52, Epub 2005 Sep 28.Jones LW, Eves ND， Courneya KS, Chiu BK, Baracos VE, Hanson J， Johnson L， Mackey JR.运动训练对MDA-MB-231乳腺癌异种皮移植 中多柔比星抗月中瘤效果的影响(Effects of exercise training on antitumor efficacy of doxorubicin in MDA-MB-231 breast cancer xenografts). Clin Cancer Res. 2005 S印15;11(18):6695-8.Yen WC, Lamph WW.选一奪性一见黄醛衍生物X受体激动剂bexarotene (LGD 1069, Targretin)防止和克服晚期乳腺癌的多重抗药性(The selective retinoid X receptor agonist bexarotene (LGD 1069, Targretin) prevents and overcomes multidrug resistance in advanced breast carcinoma). Mol Cancer Ther. 2005 May;4(5):824画34. Han GZ, Liu ZJ， Shimoi K, Zhu BT. 2-曱氧雌二醇和孩i管破裂剂在人乳 腺癌中抗癌作用之间的协助作用(Synergism between the anticancer actions of 2-methoxyestradiol and microtubule-disrupting agents in human breast cancer). Cancer Res. 2005 Jan 15;65(2):387画93.Liao Y, Zou YY, Xia WY, Hung MC.在正位异种皮移植人乳腺癌中由 非病毒介导的系统传递eia基因的增加的紫杉醇细胞毒性和延长的动 物存活率(Enhanced paclitaxel cytotoxicity and prolonged animal survival rate by a nonviral-mediated systemic delivery of EIA gene in orthotopic xenograft human breast cancer). Cancer Gene Ther. 2004 Sep;ll(9):594画602.Mewani RR, Tang W， Rahman A， Dritschilo A, Ahmad I, Kasid UN， Gokhale PC.多柔比星和紫杉醇与脂质体诱捕端介导的raf反义寡核 苦酸联合抑制人前列腺、肺和乳腺癌模型的提高的治疗效果(Enhanced therapeutic effects of doxorubicin and paclitaxel in combination with liposome-entrapped ends-modified raf antisense oligonucleotide against human prostate, lung and breast tumor models). Int J Oncol. 2004 May;24(5): 1181-8. FTI (法呢基转移酶抑制剂)Warnberg F， White D， Anderson E, Knox F, Clarke RB， Morris J, Bundred NJ.法呢基转移酶抑制剂(R115777)对人异种皮移植模型中乳 房原位和对体外和体内乳腺癌和卵巢癌的导管癌的作用(Effect of a farnesyl transferase inhibitor (Rl 15777) on ductal carcinoma in situ of the breast in a human xenograft model and on breast and ovarian cancer cell growth in vitro and in vivo). Breast Cancer Res. 2006;8(2):R21. Epub 2006 Apr 12. 多柔比星Emi M, Kim R, Tanabe K, Uchida Y, Toge T.抑制乳腺癌细胞的Bcl-2-相关蛋白的輩巴向疗法(Targeted therapy against Bcl-2-related proteins in breast cancer cells). Breast Cancer Res. 2005;7(6):R940-52. Epub 2005 Sep 28.Hoke EM, Maylock CA， Shacter E. Desferal抑制乳腺癌生长且不干扰 多柔比星的抗月中瘤活性(Desferal inhibits breast tumor growth and does not interfere with the tumoricidal activity of doxorubicin). Free Radic Biol Med. 2005 Aug l;39(3):403-l 1. Epub 2005 Apr 12.Yen WC, Lamph WW.选择性视黄醛衍生物X受体激动剂bexarotene (LGD 1069， Targretin)防止和克服晚期乳腺癌的多重抗药性(The selective retinoid X receptor agonist bexarotene (LGD 1069, Targretin) prevents and overcomes multidrug resistance in advanced breast carcinoma). Mol Cancer Ther. 2005 May;4(5):824-34. Mewani RR, Tang W, Rahman A, Dritschilo A, Ahmad I, Kasid UN, GokhalePC.多柔比星和紫杉醇与脂质体诱捕端介导的raf反义寡核 苷酸联合抑制人前列腺、肺和乳腺癌模型的提高的治疗效果(Enhanced therapeutic effects of doxorubicin and paclitaxel in combination with liposome-entrapped ends-modified raf antisense oligonucleotide against human prostate, lung and breast tumor models). Int J Oncol, 2004 May;24(5): 1181-8.
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权利要求
1.化合物N-甲基色胺钙五水合物(DCP)或其类似物或者多晶型。
2. —种合成7V-曱基色胺4丐五水合物(DCP)的方法，其包括将虫莱呤溶解于NaOH水溶液中，在约11的pH下，边搅拌边向该溶液中加入CaCl2.2H20，继续搅拌约1天，和收集为DCP的沉淀。
3. —种调节色氨酸降解的方法，其包括给予患者有效量的DCP。
4. 一种调节色氨酸降解的方法，其包括给予患者有效量的DCP悬浮液。
5. —种调节新蝶呤产生的方法，其包括给予患者有效量的DCP。
6. —种调节新蝶呤产生的方法，其包括给予患者有效量的DCP悬浮液。
7. —种调节IFN-Y产生的方法，其包括给予患者有效量的DCP。
8. —种调节IFN-Y产生的方法，其包括给予患者有效量的DCP悬浮液。
9. 一种调节酶IDO活性的方法，其包括给予患者有效量的DCP。
10. —种调节酶IDO活性的方法，其包括给予患者有效量的DCP悬浮液。
11. 一种调节人实体肿瘤的免疫抗性的方法，其包括给予患者有效量的DCP。
12. —种调节人实体肺瘤的免疫抗性的方法，其包括给予患者有效量的DCP悬浮液。
13. —种治疗抗增殖性疾病的方法，其包括给予患者有效量的DCP。
14. 一种治疗抗增殖性疾病的方法，其包括给予患者有效量的DCP悬浮液。
15. —种式(I)的化合物M(蝶呤)x(H20)y其中M为选自Ca2+、 Cu2+、 Mg2+、 V2+、 Cr2+、 Mn2+、 Fe2+、 Mo2+、 Zn2+、Sr2+、 Ba2+、 Ra2+、 Ru2+、 Rh2+、 Pd2+、 Cd2+、 Sn2+、 W2+、 Re2+、 Os2+、Ir2+、 Pt2+、 Si2+和Sm2+的二价金属离子；x为1-8的整数；和y为1-8的整数。
16. —种在动物中抑制肿瘤细胞的方法，其包括给予治疗有效量的式(I)的化合物M(蝶呤)x(H20)y其中M为选自Ca2+、 Cu2+、 Mg2+、 V2+、 Cr2+、 Mn2+、 Fe2+、 Mo2+、 Zn2+、Sr2+、 Ba2+、 Ra2+、 Ru2+、 Rh2+、 Pd2+、 Cd2+、 Sn2+、 W2+、 Re2+、 Os2+、Ir2+、 Pt2+、 S产和Sm2+的二价金属离子；x为l-8的整数；和y为l-8的整数。
17. —种治疗感染性疾病的方法，其包括给予治疗有效量的式(I)的化合物M(蝶呤)x(H20)y其中M为选自Ca2+、 Cu2+、 Mg2+、 V2+、 Cr2+、 Mn2+、 Fe2+、 Mo2+、 Zn2+、Sr2+、 Ba2+、 Ra2+、 Ru2+、 Rh2+、 Pd2+、 Cd2+、 Sn2+、 W2+、 Re2+、 Os2+、Ir2+、 Pt2+、 S产和Sm2+的二价金属离子；x为1-8的整数；和y为1-8的整数。
18. —种药用组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式(I)化合物<formula>formula see original document page 4</formula>2+M(蝶呤)x(H20)y其中M为选自Ca2+、 Cu2+、 Mg2+、 V2+、 Cr2+、 Mn2+、 Fe2+、 Mo2+、 Zn'Ba2+、 Ra2+、 Ru2+、 Rh2+、 Pd2+、 Cd2+、 Sn2+、 W2+、 Re2+、 Os2+、Pt2+、 S产和Sm"的二价金属离子；x为l-8的整数；和y为1-8的整数。
19. 权利要求13的方法，其中抗增殖性疾病选自乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、胃癌、唾液腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、口腔癌和皮肤鳞状细胞癌。
20. 权利要求19的方法，其中癌症为乳腺癌。
21. 权利要求19的方法，该方法除包括给予有效量的DCP外，还给予患者一种或多种疗法。
22. 权利要求21的方法，其中一种或多种疗法包括外科手术、放射疗法、化学疗法、干细胞移植的高剂量化学疗法、激素疗法和单克隆抗体疗法中的 一种或多种。
23. 权利要求19的方法，其包括给予患者剂量范围约600mg/天-4200 mg/天的DCP。
24. 权利要求19的方法:天隱3600 mg/天的DCP。
25. 权利要求19的方法:天-3000 mg/天的DCP。其包括给予患者剂量范围约1200 mg/其包括给予患者剂量范围约1800 mg/
全文摘要
本文提供N-甲基色胺钙五水合物(DCP)和基于它的治疗方法。本文还提供化合物N-甲基色胺钙五水合物(DCP)或其类似物或者多晶型。
文档编号C07F3/04GK101663308SQ200780048992
公开日2010年3月3日 申请日期2007年10月30日 优先权日2006年10月30日
发明者P·莫赫诺, W·普夫莱德勒 申请人:桑尔克斯药品公司