专利名称：螺[(5β,6β,15α,16α-二亚甲基-雄甾-5,7-二烯-3-酮)-17α-2′-(1′-氧-环戊烷-5′-酮 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种甾族化合物及其合成方法，特别是螺[(5 e , 6 {3 , 15 a , 16 a -二亚 甲基-雄甾-5,7-二烯-3-酮)-17a-2' -(l'-氧-环戊垸-5'-酮)]化合物及其合成方 法。
背景技术：
甾族化合物是广泛存在于生物体组织内的一类重要的天然有机化合物，甾醇，维 生素D，胆汁酸，许多性激素，肾上腺皮质激素，某些致癌烃，甾族皂素以及甾族生 物碱等均属此类。业己发现许多甾族化合物具有十分重要的生理作用，因此甾体化学 很自然成为医疗与制药工业中至为引人瞩目的领域。很多甾族化合物具有特殊生理效 能。例如，激素、维生素、毒素和药物等是重要的生物调节剂。屈螺酮(DRSP)由17a螺甾内酯衍生而来，其生化和药理性能与天然的孕激素十 分相似，是一种具有抗盐皮质激素和抗雄激素活性的新型全成孕酮。屈螺酮与盐皮质 激素受体有高度的亲和力，因而具有抗盐皮质激素的作用，能防止体重增加。(W. Oelkers ， Drospirenone, a progestogen with antimineralocorticoid properties: a short review, Mo/Ce〃 ￡"ctocn"o/og，2004， 217(1-2): 255-261)其抗雄激素作用，减弱了皮 脂腺活性，抑制不良反应如痤疮。含屈螺酮3mg与炔雌醇(EE) 0.03mg配伍的单相口 服避孕药在欧洲已经上市，商品名为Yasmin (德国先灵公司生产)，是一种新型、低 剂量、单向口服避孕药。DRSP无论单独或与炔雌醇(EE)联合应用均有拮抗醛固酮的 作用。文献报道的合成方法主要有三条路线(US:4129564[P]， 1978; US:4614616[P]， 1986， US:6121465[P] ， 2000; W0:9806738[P] ， 1998; GB:1550568[P] ， 1979; DE:3626838[P]， 1988)，不足之处都是不能利用国产原料进行合成，关键中间体3P -羟基-雄甾-5, 16-二烯-17-酮需要由发酵的方法制备，引入17螺内酯的试剂国内也 不能进行生产。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种螺[(5 0 ， 6 e , 15 a , 16 a _二亚甲基_雄甾-5， 7-二烯-3-酮)-17a-2' -(l'-氧-环戊垸-5'-酮)]。本发明的目的之二在于提供该化合物的合成方法。 为达到上述目的，本发明方法采用了的反应路线为根据上述反应路线，本发明采用如下技术方案 一种螺[(5P,6e,15a,16a-二亚甲基-雄甾-5，7-二烯-3-酮)-17a-2， -(1， -氧 -环戊垸-5'-酮)],其特征在于该化合物的结构为一种上述的螺[(5 P ,6 e ， 15 a , 16 a _二亚甲基-雄甾-5, 7-二烯-3-酮)-17 a-2' -(r -氧-环戊烷-5'-酮)]的合成方法，其特征在于该方法具有如下步骤a. 将去氢表雄酮和溴化铜按l: (2.5 3.5)的摩尔比溶于甲醇中，回流反应6-24 小时；趁热过滤，去除滤液中的甲醇后加入水和二氯甲垸振荡后静置分层；有 机层用无水硫酸镁干燥，过滤，去除滤液中的溶剂得黄色粘稠物，该粘稠物再 用乙酸乙酯重结晶得白色针状固体16 a -溴-3 {3 -羟基-雄甾-5-烯-17-酮；b. 将上述制备的16a-溴-3e-羟基-雄甾-5-烯-17-酮和乙二醇按1: (1.5 2) 的摩尔比溶于甲苯中，并加入催化剂用量的对甲基苯磺酸，回流反应至油水分 离器中不再有水分出，反应混合物用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤至pH值为7， 有机层用无硫酸钠干燥过夜，过滤后去除滤液中的溶剂，得黄色粘稠物，该粘 稠物再用甲醇重结晶得白色针状固体16 a -溴-3 f3 -羟基-雄甾-5-烯-17-乙二 醇縮酮；c. 惰性气氛下，将上述的16a-溴-3e-羟基-雄甾-5-烯-17-乙二醇縮酮和叔丁 醇钾按用l: 3 1: 3.2的摩尔比溶于二亚甲砜中，反应12-24小时，反应物混合物用0 5。c水析，析出的固体用乙酸乙酯重结晶得到固体3e-羟基-雄甾-5, 16-二烯-17-乙二醇縮酮，重结晶剩余的母液旋干，得粗产物，该粗产物经 柱层析分离得到白色固体即3P-羟基-雄甾-5, 16-二烯-17-乙二醇縮酮；d. 将以丙酮为溶剂，加入3 0-羟基-雄甾-5, 16-二烯-17-乙二醇缩酮(4)和对甲 基苯磺酸的水溶液(该反应需要水溶液才能进行脱保护，并且水和对甲基苯磺 酸摩尔比h 1.5 1: 2.5)，加入3P-羟基-雄甾-5， 16-二烯-17-乙二醇縮酮(4)和对甲基苯磺酸的摩尔比1: 1.2 1: 2，反应17小时，去除反应混合物 中的溶剂后，再加入水和乙酸乙酯振荡后静置分层；有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后去除溶剂得黄色粘稠物，该粘稠物再用石油醚和乙酸乙酯重结晶得白色固体即3 e -羟基_雄甾-5, 16-二烯-17-酮；e. 惰性气氛下，将二甲亚砜缓慢滴加至氢化钠和碘化三甲基锍中，其中氢化钠和碘化三甲基锍摩尔比为1: (1 1.5);搅拌至无气泡冒出，生成三甲基锍叶立德，后加入上述的3 0-羟基-雄甾-5, 16-二烯-17-酮，羟基-雄甾-5，16-二烯-17-酮和三甲基锍叶立德的摩尔比 1: (1.1 1.5)，搅拌反应4-12小时；在反应物混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后去除滤液中的溶剂，得粗产物，该粗产物经柱层析分离得到白色固体即30-羟某-15 a ， 16 a -亚甲棊-雄甾-5_烯_17_酮:f. 惰性气氛下，将3-溴丙醛二甲基縮醛的四氢呋喃溶液慢慢滴加至镁片和几颗催 化量的碘粒(溶液的颜色呈现红色即可，引发了以后褪色)中，镁片和3-溴丙 醛二甲基缩醛的摩尔比为1: (1.1 1.5)，至碘的颜色褪去时开始搅拌，滴加完毕后再反应4o分钟，得到溴化镁丙醛二甲基縮醛；再加入上述的3 e _羟基-15a ， 16 a -亚甲基-雄甾-5-烯-17-酮，3 P -羟基-15 e , 16 P -亚甲基-雄甾-14 P — 氢-5-烯-17-酮和溴化镁丙醛二甲基縮醛的摩尔比为1: (2.5 4.5)，反应4-12 小时；用饱和的碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲垸萃取，有机层用碳酸钾干燥， 过滤后去除滤液中的溶剂，得粗产物，该粗产物经柱层析分离得到白色固体15 a ， 16 a -亚甲基-3 e , 17_二羟基-17-(3'， 3'-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯(7);g. 以甲苯为溶剂，加入15a ， 16a-亚甲基-3f3， 17-二羟基-17-(3'，3，-二甲氧基) 丙基-雄甾-5-烯(7)和环己酮(是负氢的接收体，并且环己酮和15a，16a-亚 甲基-30，17-二羟基-17-(3',3'-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯(7)摩尔比1: 1 1: 1.5)，滴加异丙醇铝的甲苯溶液。15a， 16a-亚甲基-3P, 17-二羟基-17-(3，，3'-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯(7)和异丙醇铝摩尔比1: 0.5 1: 1;溶液快蒸千后停止反应，反应混合物用乙醚稀释，再加入饱和的酒石酸钾钠水 溶液，分出有机层，去除有机层中的溶剂，剩余物再经水蒸汽蒸馏，二氯甲烷 萃取，有机层用碳酸钾干燥，过滤后去除滤液中的溶剂，得粗产物，该粗产物经柱层析分离得到白色固体15 a ， 16 a -亚甲基-17-羟基-17-(3，， 3，-二甲氧基) 丙基-雄甾-5-烯-3-酮；h. 在15a， 16a-亚甲基-17-羟基-17-(3',3，-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯-3-酮的 丙酮溶液中，滴加Jories试剂(13.3g三氧化铬和11.5ml浓硫酸混合后，小心用 水稀释到50ml)(常见的实验室自配试剂)，15a， 16a-亚甲基-17-羟基 -17-(3，， 3，-二甲氧基)丙基-雄留-5-烯-3-酮和Jones试剂摩尔比(以三氧化铬计算)1: 3.5 1: 4.5滴加完毕后立即加入甲醇淬灭反应；再反应混合物中加入乙酸乙酯稀释，再分别用饱和醋酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用 无水硫酸钠干燥，过滤后去除滤液中的溶剂，得粗产物，该粗产物经柱层析分离得到白色固体螺[(15a , 16a -亚甲基-雄甾-4, 6-二烯-3_酮)-17 a -2，-(l，-氧-环戊烷-5'-酮)];i. 将螺[(15a , 16a -亚甲基-雄甾-4, 6-二烯-3_酮)-17 a -2'-(1，-氧-环戊烷-5，-酮)]和四氯苯醌&I: (1 1.5)的摩尔比溶于叔丁醇中，回皿应4-10小时，去除反应混合物中的溶剂后用二氯甲垸溶解，再依次用水、氢氧化钠溶液、水 洗涤，有机层用硫酸镁干燥，过滤后去除滤液中的溶剂，得粗产物，该粗产物 经柱层析分离得到浅黄色固体螺[(15a,16a-亚甲基-雄甾-4， 6_二烯_3-酮)-17 a -2，- (l，-氧-环戊烷-5，-酮)]; j.惰性气氛下，将二甲亚砜缓慢滴加至氢化钠和碘化三甲基锍中，氢化钠和碘化 三甲基锍摩尔比为1: (1 1.5)，搅拌至无气泡冒出，生成三甲基锍叶立德， 在加入螺[(15 a ， 16 a -亚甲基-雄甾-4, 6_二烯-3-酮)-17 a -2，-(l，-氧-环戊 垸-5，-酮)]，螺[(15 a ， 16 a -亚甲基-雄甾-4， 6-二烯-3-酮)-17 a -2，- (l,-氧-环戊垸-5'-酮)]和三甲基锍叶立德的摩尔比为1: (2.2 2.5)，室温搅拌反应 12小时；反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥， 过滤后去除滤液中的溶剂，得粗产物，该粗产物经柱层析分离得到白色固体螺 [(5 e , 6 P ， 15 a ， 16 a -二亚甲基-雄甾-5, 7-二烯-3-酮)-17 a _2，-(1，-氧-环 戊垸-5'-酮)]。
本发明从廉价易得的去氢表雄酮1开始，经十步反应完全可以得到目标产物，全 部的原料国内均可以自给，原料不但易得而且产率较高，并且在实验的过程中发现了 15， 16位三元环翻转的产物。
构型差异会导致一些化合物的合成，对于甾族化合物而言，它还将直接影响其生 理作用的功能。本发明合成了屈螺酮的15， 16位三元环a异构体11，该异构体与屈 螺酮在结构上唯一的差别仅在于前者的15， 16位三元环是a构型，后者是卩构型。 屈螺酮的15， 16位三元环a异构体ll及合成方法至今还未见文献报道，有可能成为 与屈螺酮具有同等药效的新药，具有较高的开发价值。同时可为屈螺酮的合成提供新 的策略。
具体实施例方式
实施例一具体步骤如下 1、在1升的三口烧瓶中加入15.98克去氢表雄酮，37.32克溴化酮和600毫升的甲醇， 加热回流6-24小时。停止反应，趁热过滤。滤液在减压下回收甲醇，再加入水，二 氯甲垸3x300毫升萃取。分出有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发仪减压蒸 去溶剂得黄色粘稠物，此粘稠物再用乙酸乙酯重结晶两遍得12.218g白色针状固体16 a-溴-3P-羟基-雄甾-5-烯-17-酮，产率60%。该化合物的结构式为分子式C19H21Br02 分子量366.11 外观白色固体
红外光i普(压片法):umax最大值(厘米"):3431;2939;2899;2862;1741;1634;1447; 13 80; 1293; 1226; 1101; 1027;973 ;909;846;805;622,
核磁共振氢谱(500兆赫兹,気代氯仿,ppm百万分之一)S-0.928(s,3H,18-甲基)； 1.039(s,3H,19-甲基);3.543(m,lH,3-H);4.542(q，lH,16-H, J=4赫兹);5.381(t,lH,6-H, J=2.5赫兹).
核磁共振碳谱(126兆赫兹,氘代氯仿，ppm百万分之一)5=14.02;19.50;20.33;30.68;
30.80;31.56;32.32;34.25;36.69;37.18;42.19;46.39;47.64;48.35;50.10;71.56;120.69;141.14;
213.6..
2、在1升的三口烧瓶中加入10克16a-溴-3e-羟基-雄甾-5-烯-17-酮(2)和100毫 升的乙二醇，2克对甲基苯磺酸，680毫升的甲苯，加热回流12-60小时，不断地用 油水分离器分出产物水后冷却，用饱和的碳酸氢钠溶液3x300毫升洗涤至中性，用无 硫酸钠干燥过夜，过滤，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂得黄色粘稠物，此粘稠物再用甲醇 重结晶两遍得白色针状固体16 ct -溴-3 e -羟基-雄甾-5-烯-17-乙二醇縮酮7.444克， 产率67%。该化合物的结构式为
分子式C21H31Br03 分子量410. 15 外观白色固体
红外光谱(压片法):umax最大值(厘米")3428;2928;2891;2855;1633;1455;1383;1293;1260;1243;1218;1188;1107;1040;1001;974;953;908;877;834;803;770;717;692;663.
核磁共振氢谱(500兆赫兹，氖代氯仿,ppm百万分之一)^0.898(s,3H,18-甲基)；
1.000(s,3H,19-甲基);3.533(m,lH,3-H);3.933(m,2H,20-H);4.137(m,lH,21-H);4.236(m,
lH,21-H);4.536(q,lH,16-H, J=4赫兹);5.330(t,lH,6-H， J=2.5赫兹).
核磁共振碳谱(126兆赫兹,氘代氯仿,ppm百万分之一)S=14.62;19,55;20.24;30.53;
31.00;31.65;31.81;35.59;36.63;37.22;42.33;45.38;48.73;49.81;55.56;66.28;66.62;71.65;
116.97;121.20;140.92
3、在氮气保护下，在1升的三口烧瓶中加入42克16 a -溴-3 e -羟基-雄甾-5-烯-17-乙二醇縮酮(3)和36克叔丁醇钾，480毫升的二亚甲砜，室温反应4-12小时，中止反 应，反应物溶液用0 5摄氏度水析，过滤，析出的固体用乙酸乙酯重结晶，母液用 乙醚3x300毫升萃取，分出有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，得滤液，旋转蒸发仪减 压蒸去乙醚，过滤，得滤液，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂，粗产物通过柱层析分离得到 白色固体3 0-羟基-雄甾-5， 16-二烯-17-乙二醇縮酮(4)28.652克，产率85%。该 化合物的结构式为<formula>formula see original document page 11</formula>分子式C21H3()03 分子量330.22
外观白色固体
红外光i普(压片法):umax最大值(厘米")3416;2960;2929;2859;1637;1460;1437; 1376;1335;1260;1196;1101;1107;1040;1049;1021;982;949;805;739;803;617. 核磁共振氢谱(500兆赫兹,氘代氯仿,百万分之一)5=0.938(s,3H,18-甲基);l力45(s,3H， 19-甲基);3.535(m,lH,3-H);3.887(m,2H,20-H);3.950(m,lH,21-H);3.982(m,lH,21-H); 5.377(m,lH,6-H) ;5.705 (q,lH,16-H, J=3赫兹);6.127(dd,lH,15-H, J14H.15H=1.25赫兹，
Jl6H-15H=5.75赫兹).
核磁共振碳谱(126兆赫兹,氘代氯仿,ppm百万分之一)S=14.03;19.56;21.24;26.15; 30.23:31.09:37.65:37.81:41.35:41.98:44.15:48,81:50'91;66.18:66,52;71.62:111.68:121.78:m.45;136.88;140.82。
4、在1升的烧瓶中加入6克-羟基-雄甾-5， 16-二烯-17-乙二醇縮酮(4)和0. 3克 对甲基苯磺酸溶于30毫升的水溶液，500毫升的丙酮，室温下反应17小时，旋转蒸 发仪减压蒸去丙酮，再加入水和乙酸乙酯3x300毫升萃取，分出有机层，用无水硫酸 镁干燥，过滤，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂得黄色粘稠物，此粘稠物再用石油醚和乙酸 乙酯重结晶两遍得白色针状固体3.016克3 0-羟基-雄甾-5，16-二烯-17-酮(5),产 率58%。该化合物的结构式为<formula>formula see original document page 12</formula>分子式C19H2602 分子量286. 19
外观白色固体
红外光谱(压片法)umax最大值(厘米")3441;2960;2929;2908;2873;2854;2825; 1695;1459;1438;1407;1241;1127;1055;1001;980;901;825;806;767;718;602; 550;524. 核磁共振氢谱(500兆赫兹,氘代氯仿，ppm百万分之一)5-1.080(s,3H,18-甲基)； 1.083(s,3H,19-甲基);3.541(m,lH,3-H); 5.378(t,m, 6-H, J=3赫兹)；6.021(q,lH,16-H, J=3赫兹);7.503(dd,lH，15-H， J14H.15H =1赫兹，J15H-16H=5赫兹).
核磁共振碳谱(126兆赫兹，氖代氯仿,ppm百万分之一)5=19.48;20.10;20.24;28.92;
29.14;30.70;31.57;36.93;37.08;42.26;50.84;51.35;57.04;71,53;120.40;131.95;141.70;
158.82;213.39。
5、在氮气保护下，在1升的三口烧瓶中加入8克氢化钠和36.96克碘化三甲基锍， 室温下缓慢滴加600毫升二甲亚砜，搅拌至无气泡冒出，生成三甲基锍叶立德，后加 入35.84克3 0-羟基-雄甾-5, 16-二烯-17-酮(5),室温搅拌4-12小时。中止反应， 反应物溶液加水，用乙酸乙酯3x300毫升萃取，分出有机层，无水硫酸镁干燥，过滤， 得滤液，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂，粗产物通过柱层析分离得到白色固体27.784克 3e-羟基-15ci , 16 a-亚甲基-雄甾-5-烯-17-酮(6)，产率74%。该化合物的结构式为:
分子式C2GH2802 分子量300.21 外观白色固体
红外光谱(压片法)"max最大值(厘米")3452;2958;2929;2910;2860;2854;2820;
1705;1459;1437;1378;1301;1127;1055;1001;980;901;825;806;767;718;602; 550;524.
核磁共振氢谱(500兆赫兹,氘代氯仿,ppm百万分之一)^0.975(s,3H,18-甲基)；
1.035(s,3H,19-甲基);3.534(m，lH，3-H); 5.420(d,lH， 6-H, J=4.5赫兹).
核磁共振碳谱(126兆赫兹，氖代氯仿,ppm百万分之一)S=17.33;19.37;20.05;20.21;
22.36;25.97;30.46;30.57;31.63;35.57;36.99;37.19;42.21;42.31;51.18;52.30;71.68;120.92;
141.64; 216.93。
6、在氮气保护下，在1升的三口烧瓶中加入4.32克镁片和几颗碘粒，160毫升的四 氢呋喃为，室温下慢慢滴加27.36克3-溴丙醛二甲基縮醛300毫升四氢呋喃溶液，碘 的颜色褪去时开始搅拌，滴加完毕后再反应40分钟，再加入9克3e-羟基-15a,16 a -亚甲基-雄甾-5-烯-17-酮(6)溶于300毫升四氢呋喃溶液反应4-12小时。用饱和 的碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲垸3x320毫升萃取，碳酸钾干燥过夜，过滤得滤液， 旋转蒸发仪减压蒸去溶剂，粗产物通过柱层析分离得到白色固体10. 39克15 a ， 16 a -亚甲基-3 0,17-二羟基-17-(3',3'-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯(7)，产率88%。该 化合物的结构式为
分子式C25H40O4 分子Si 404.29外观白色固体
红外光谱(压片法):umax最大值(厘米-1)3443;3106;2931;2861;2832;1663; 1459;1382;1261;1192;1127; 1057;964; 809.
核磁共振氢谱(500兆赫兹,氘代二亚甲砜,ppm百万分之一)S=0.145(q,lH,20-H, J=7赫兹);0.800(s,3H,18-甲基)；0.948(s,3H， 19-甲基)；3.209(s,3H,甲氧基-H); 3.211(s, 3H,甲氧基-H); 3.326(mlH,3-H); 4.196(s,lH,17-羟基);4,321(t,lH,3'-H, J=6赫兹)； 4.628(d,lH,3-羟基,J二5赫兹);5.294(d,lH, 6-H, J=3.5赫兹).
核磁共振碳谱(126兆赫兹,氘代二亚甲砜,ppm百万分之一)S=7.40;15.39;19.04;19.33;
20.55;22.26;24.06;26.97;31.02;31.38;31.68;32.10;36.48;37.01;41.57;42.31;50,40;52.06;
52.27;52.44;70.10;80.61;103.78;120.38;141,68.
7、在1升的三口烧瓶中加入13.6克15a,16a-亚甲基-3P,17-二羟基-17-(3，，3'-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯(7)和69.6毫升环己酮， 348毫升甲苯，蒸掉一部分甲苯， 再滴加3.76克异丙醇铝53.6毫升甲苯溶液。滴加完毕后再蒸掉一些甲苯，停反应， 反应物溶液冷却后加入饱和的酒石酸钾钠水溶液(除去异丙醇铝)，乙醚3x300毫升 萃取，分出上层有机层，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂，旋不干的剩余物再经水蒸汽蒸馏， 二氯甲烷3x300毫升萃取分出有机层，碳酸钾干燥过夜，过滤得滤液，旋转蒸发仪减 压蒸去溶剂，粗产物通过柱层析分离得到白色固体9. 361克15a ， 16a -亚甲基-17-羟基-17-(3，，3'-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯-3-酮(8),产率59%。该化合物的结构 式为<formula>formula see original document page 14</formula>分子式C25H30O4
分子量402.28
外观白色固体
红外光谱(压片法)umax最大值(厘米")3446;3011;2926;2854;1672;1616;1454;1382; 1262;1229;11卯;1125;1063;1026;964; 876;806;545,.核磁共振氢谱(500兆赫兹,氘代二亚甲砜,ppm百万分之一)S=0.144(q,lH，20-H, J=7赫兹);0.847(s,3H,18-甲基)；1.147(s，3H, 19-甲基)；3.208(s,3H,甲氧基-H); 3,209(s, 3H,甲氧基-H);4.233(s,lH,17-羟基);4.323(t,lH,3，-H, J=5.5赫兹);4.233(s,lH,4-H). 核磁共振碳谱(126兆赫兹,氘代二亚甲砜，卯m百万分之一)S=7.58;15.29;16.66;19.40; 20.54;22.34;26.98;31.66;31.69;32.11;33.66;34.43;35.07;36.42;38.39;41.70;51.91;52.17; 52.52;53.74;80.53;104.99;123.21;171.20;198.14.8、在1升的单口烧瓶中加入32. 2克15 a ， 16 a -亚甲基-17_羟基-17-(3'， 3，-二甲氧 基)丙基-雄甾-5-烯-3-酮(8) ， 240毫升丙酮溶剂，在室温下滴加120毫升Jones试 剂(13.3g三氧化络和11.5ml浓硫酸混合后，小心用水稀释到50ml)。滴加完毕后立 即加入甲醇淬灭反应。反应混合物加入10毫升乙酸乙酯稀释，再分别用饱和醋酸钠 3x300毫升溶液和饱和氯化钠3x300毫升溶液洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤得 滤液，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂，粗产物通过柱层析分离得到白色固体28.61克螺 [(15a , 16a-亚甲基-雄甾-4，6-二烯_3-酮)-17a-2，-(1，-氧-环戊烷-5'-酮)]，产 率97%。该化合物的结构式为分子式C23H30O3 分子量354.22 外观白色固体红外光谱(压片法)umax最大值(厘米")3519;3368;3110;3020;2944;2858;1770;1673;1615;1539;1455;1334;1230;1193;1126;1050;1014;991;909;813;733;680;663;516;46L核磁共振氢谱(500兆赫兹,氘代二亚甲砜,ppm百万分之一)5=0.438(q,m,20-H,J二7赫兹);0.935(s,3H，18-甲基)；1.197(s,3H, 19-甲基)；5.684(s,lH,4-H).核磁共振碳谱(126兆赫兹,氖代二亚甲砜,ppm百万分之一)S=9.16;16.01;16.57;19.58;20.22;23.79;28,85;29.98;31,28;31.94;33,61;33.74;35.10;36.53;38.26;40.55;50.61;53.20;95.66;123.32;170.58;176.29;197.86.9、在1升的两口烧瓶中加入20.92 ^ML(15a , 16a-亚甲基-雄甾-4, 6-二烯-3-酮)-17ci-2，-(1，-氧-环戊烷-5，-酮)](9)和18克四氯苯醌，560毫升叔丁醇，加热回 流4-10小时。停反应，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂后用二氯甲烷溶解，再依次用水、 氢氧化钠3x300毫升溶液、水洗，有机层用硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发仪减压蒸去 溶剂，粗产物通过柱层析分离得到浅黄色固体6.51克螺[(15ci,16ci-亚甲基-雄甾 -4,6-二烯-3-酮)-17a-2，-(1'-氧-环戊烷-5'-酮)](10)，产率40%。该化合物的 结构式为分子式C23H2803分子量352.20外观淡黄色固体红外光谱(压片法)"max最大值(厘米")3430;3022;2940;2869;1770;1657; 1614;1451;1419;1379;1354;1327;1267;1193;1040;1014;950;908;870;811;747;693;650. 核磁共振氢谱(500兆赫兹,気代二亚甲砜,ppm百万分之一)S=0.462(q,lH,20-H, J=7赫兹);0.935(s,3H,18-甲基)；1.072(s,3H, 19-甲基)；5.684(s,lH,4-H);6.253(q,lH, 7-H, J=7赫兹);6,412(d,lH,6-H, J=10赫兹).核磁共振碳谱(126兆赫兹,氖代二亚甲砜,ppm百万分之一)S=9.51;14.78;15.60;15.94;19.57;20.06;23.96;28.82;29.94;33.26;33.62;35.69;35.91;36.34;48.52;50,91;95.54;123.20;128.01;140.47;163.2;176.41;198.17.10、在氮气保护下，在1升的三口烧瓶中加入5.6克氢化钠和30.8克碘化三甲基锍， 室温下缓慢滴加720毫升二甲亚砜，搅拌至无气泡冒出，生成三甲基锍叶立德，后加 入17.8克螺[(15 a ， 16 a -亚甲基-雄甾-4， 6_二烯-3-酮)-17 a -2，- (l'-氧-环戊焼-5，-酮)](IO)，室温搅拌12小时。中止反应，反应物溶液加水，用乙酸乙酯3x320毫升 萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，得滤液，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂，粗产物通过柱层 析分离得到白色固体8. 213克螺[(5 P , 6 P , 15 a , 16 a -二亚甲基-雄甾-5, 7-二烯-3-酮)-17a-2'-(1，-氧-环戊垸-5，-酮)](ll)，产率44%。该化合物的结构式为<formula>formula see original document page 17</formula> 分子式C24H30O3分子量366.202外观白色固体红外光谱(压片法):"max最大值(厘米")3443;3018;2924;2856;1769;1656;1455;1419;1382;1330;1228;1195;1090;1037;1014;942;907;807;730;689;662;463.核磁共振氢谱(500兆赫兹,気代二亚甲砜,ppm百万分之一)S=0.447(q,lH,20-H,J=7赫兹);0,927(s,3H,18-甲基)；1.086(s，3H， 19-甲基)；5.904(s,lH,4-H).核磁共振碳谱(126兆赫兹,氘代二亚甲砜,ppm百万分之一)5=9.51;14,77;16.22;17.08;18.54;19.43;19.49;20.50;23.80;28.85;29.98;33.29;33.65;36.22;36.55;36.94;41.03;50.07;51.07;95.60;124.93;171.35;176.40;196.40。
权利要求
1. 一种螺[(5β，6β，15α，16α-二亚甲基-雄甾-5，7-二烯-3-酮)-17α-2’-(1’-氧-环戊烷-5’-酮)]，其特征在于该化合物的结构为
2. —种根据权利要求1所述的螺[(5e，6e,15a，16a-二亚甲基-雄甾-5,7-二烯 -3-酮)-17a-2， -(1，-氧-环戊垸-5，-酮)]的合成方法，其特征在于该方法具 有如下步骤a. 将去氢表雄酮和溴化铜按1: (2.5 3.5)的摩尔比溶于甲醇中，回流反应6-24 小时；趁热过滤，去除滤液中的甲醇后加入水和二氯甲垸振荡后静置分层；有 机层用无水硫酸镁干燥，过滤，去除滤液中的溶剂得黄色粘稠物，该粘稠物再 用乙酸乙酯重结晶得白色针状固体16 a -溴_3 e -羟基-雄甾-5-烯-17-酮；b. 将上述制备的16(1-溴-3e-羟基-雄甾-5-烯-17-酮和乙二醇按1: (1.5 2) 的摩尔比溶于甲苯中，并加入催化剂用量的对甲基苯磺酸，回流反应至油水分 离器中不再有水分出，反应混合物用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤至pH值为7， 有机层用无硫酸钠干燥过夜，过滤后去除滤液中的溶剂，得黄色粘稠物，该粘 稠物再用甲醇重结晶得白色针状固体16 a -溴-3 0 -羟基-雄甾-5-烯-17-乙二 醇縮酮；c. 惰性气氛下，将上述的16a-溴-3e-羟基-雄甾-5-烯-17-乙二醇縮酮和叔丁 醇钾按用l: 3 1: 3.2的摩尔比溶于二亚甲砜中，反应12-24小时，反应物混合物用0 5'c水析，析出的固体用乙酸乙酯重结晶得到固体3e-羟基-雄甾-5, 16-二烯-17-乙二醇縮酮，重结晶剩余的母液旋干，得粗产物，该粗产物经 柱层析分离得到白色固体即3e-羟基-雄甾-5， 16-二烯-17-乙二醇縮酮；d. 将以丙酮为溶剂，加入3e-羟基-雄甾-5，16-二烯-17-乙二醇缩酮和对甲基苯磺酸的水溶液，其中水和对甲基苯磺酸摩尔比为1: 1.5 1: 2.5， 3 0 _羟基-雄甾-5, 16-二烯-17-乙二醇縮酮和对甲基苯磺酸摩尔比1: 1.2 1: 2，反应 17小时，去除反应混合物中的溶剂后，再加入水和乙酸乙酯振荡后静置分层;有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后去除溶剂得黄色粘稠物，该粘稠物再用石油醚和乙酸乙酯重结晶得白色固体即3P-羟基-雄甾-5, 16-二烯-17-酮e. 惰性气氛下，将二甲亚砜缓慢滴加至氢化钠和碘化三甲基锍中，其中氢化钠和 碘化三甲基锍摩尔比为1: (1 1.5);搅拌至无气泡冒出，生成三甲基锍叶 立德，后加入上述的3P-羟基-雄甾-5, 16-二烯-17-酮，3P-羟基-雄甾-5，16-二烯-17-酮和三甲基锍叶立德的摩尔比 1: (1.1 1.5)，搅拌反应4-12小时； 在反应物混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤 后去除滤液中的溶剂，得粗产物，该粗产物经柱层析分离得到白色固体即3 6_ 羟基-15 a ， 16 a -亚甲基-雄甾-5-烯-17-酮；f. 惰性气氛下，将3-溴丙醛二甲基縮醛的四氢呋喃溶液慢慢滴加至镁片和碘粒 中，其中镁片和3-溴丙醛二甲基縮醛的摩尔比为1: (1.1 1.5)，加入的碘粒 使反应液呈现红色；当碘的颜色褪去时开始搅拌，滴加完毕后再反应40分钟， 得到溴化镁丙醛二甲基縮醛；再加入上述的3 e -羟基-15 a ， 16 a -亚甲基-雄甾 -5_烯-17-酮，3 P -羟基-15 0 ， 16 0 -亚甲基-雄甾-14 P -氢-5-烯-17-酮和溴化镁丙醛二甲基縮醛的摩尔比为1: (2.5 4.5)，反应4-12小时；用饱和的碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲垸萃取，有机层用碳酸钾干燥，过滤后去除滤液中 的溶剂，得粗产物，该粗产物经柱层析分离得到白色固体15a，16a-亚甲基-3 0 ， 17-二羟基-17-(3，， 3，-二甲氧基)丙基-雄甾_5-烯(7);g. 以甲苯为溶剂，加入15a, 16a-亚甲基-3P， 17-二羟基-17-(3，，3'-二甲氧基) 丙基-雄甾-5-烯(7)和环己酮，其中环己酮和15a, 16a-亚甲基-3e, 17-二羟 基-17-(3'，3'-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯的摩尔比为1: 1 1: 1.5，再滴加 异丙醇铝的甲苯溶液，15a, 16a-亚甲基-3P, 17-二羟基-17-(3，，3，-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯和异丙醇铝摩尔比为1: 0.5 1: 1;溶液快蒸干后停止 反应，反应混合物用乙醚稀释，再加入饱和的酒石酸钾钠水溶液，分出有机层， 去除有机层中的溶剂，剩余物再经水蒸汽蒸馏，二氯甲烷萃取，有机层用碳酸 钾干燥，过滤后去除滤液中的溶剂，得粗产物，该粗产物经柱层析分离得到白色固体15 a ， 16 a -亚甲基-17_羟基-17-(3'， 3'-二甲氧基)丙基-雄甾_5-烯_3_ 酮；h. 在15a, 16a-亚甲基-17-羟基-17-(3，，3，-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯-3-酮的 丙酮溶液中，滴加Jones试剂，15 a , 16 a -亚甲基-17-羟基-17-(3，， 3，-二甲氧 基)丙基-雄甾-5-烯-3-酮和Jones试剂摩尔比为1: 3.5 1: 4.5;滴加完毕后 立即加入甲醇淬灭反应再反应混合物中加入乙酸乙酯稀释，再分别用饱和醋酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗漆，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后去除滤液 中的溶剂，得粗产物，该粗产物经柱层析分离得到白色固体螺[(15a,16a-亚甲基-雄甾-4, 6_二烯-3-酮)_17 a -2，-(1'-氧-环戊垸-5，-酮)];i.将螺[(15 a , 16 a -亚甲基-雄甾-4, 6-二烯-3-酮)-17 a -2，- (l'-氧-环戊烷-5'-酮)]和四氯苯醌按l: (1 1.5)的摩尔比溶于叔丁醇中，回流反应4-10小时， 去除反应混合物中的溶剂后用二氯甲烷溶解，再依次用水、氢氧化钠溶液、水 洗涤，有机层用硫酸镁干燥，过滤后去除滤液中的溶剂，得粗产物，该粗产物 经柱层析分离得到浅黄色固体螺[(15 a ， 16 a -亚甲基-雄甾_4， 6-二烯_3_ 酮)-17 a -2'- (r-氧-环戊烷-5'-酮)];j.惰性气氛下，将二甲亚砜缓慢滴加至氢化钠和碘化三甲基锍中，氢化钠和碘化 三甲基锍摩尔比为1: (1 1.5)，搅拌至无气泡冒出，生成三甲基锍叶立德， 在加入螺[(15a, 16a-亚甲基-雄甾-4， 6-二烯-3-酮)-17 a-2，-(l，-氧-环戊 烷-5，-酮)]，螺[(15 a ， 16 a -亚甲基-雄甾_4, 6_二烯-3-酮)-17 a _2，- (1,-氧-环戊烷-5'-酮)]和三甲基锍叶立德的摩尔比为1: (2.2 2.5)，室温搅拌反应 12小时；反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，过 滤后去除滤液中的溶剂，得粗产物，该粗产物经柱层析分离得到白色固体螺[(5 0 , 6 e ， 15 a ， 16 a -二亚甲基-雄甾-5， 7-二烯-3-酮)-17 a -2，-(l，-氧-环戊烷 -5，-酮)]。
全文摘要
本发明涉及一种螺[(5β，6β，15α，16α-二亚甲基-雄甾-5，7-二烯-3-酮)-17α-2′-(1′-氧-环戊烷-5′-酮)]化合物及其合成方法。该化合物的结构式为上式。本发明从廉价易得的去氢表雄酮1开始，经十步反应完全可以得到目标产物，全部的原料国内均可以自给，原料不但易得而且产率较高，并且在实验的过程中发现了15，16位三元环翻转的产物。本发明合成的屈螺酮的15，16位三元环α异构体11，该异构体与屈螺酮在结构上唯一的差别仅在于前者的15，16位三元环是α构型，后者是β构型。屈螺酮的15，16位三元环α异构体11及合成方法至今还未见文献报道，有可能成为与屈螺酮具有同等药效的新药，具有较高的开发价值。同时可为屈螺酮的合成提供新的策略。
文档编号C07J71/00GK101318987SQ20081003637
公开日2008年12月10日 申请日期2008年4月21日 优先权日2008年4月21日
发明者文 万, 姚尚清, 蒋海珍, 健 郝 申请人:上海大学