专利名称：：制备依地普伦的方法
技术领域：
：本发明涉及一种制备公知的抗抑郁药物依地普伦的方法。发明的
背景技术：
：依地普伦是公知的抗抑郁药物，具有下述结构其为it择性的、中心活性的血清素(5-羟色胺；5-HT)再吸收的抑制剂，相应地具有抗抑郁活性。美国专利号4，943，590公开了依地普伦及其药学活性。两种制备依地普伦的方法被公幵了。其一是在2-丙醇中以与(+)-O,O，-二对甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石,成的盐形式分级结晶4-[4-(二甲氨萄-1"(4，-氟苯基)-1-羟丁蜀-3-(羟甲基)-苯甲腈。以这种方式生产出来的结晶产品由排出很漫且倾向于保留母液的小结晶体组成。对母液的不充分的除去使产品具剤氐的对映体纯度，从而需要额外的纯化。纯化耗时且耗费線i」。这些问题在工业规模上更加明显。发明简述目前已经发现，通过以与(+)-(S,S)-或(-HRJEl)-0,0，-二对甲基苯甲酰基酒石酸形成的盐形式，在包含1-丙醇的溶剂系统中分级结晶4-[4-(二甲氨基)-1-(4'-氟苯基)-l-羟丁基]-3-(羟甲基>苯甲腈来拆分4-[4-(二甲氨基H-(4，-氟苯萄-1-羟丁基]-3-(羟甲萄-苯甲腈并且其中每11101的4-[4-(二甲氨基)-1-(4，-氟苯基)-1-羟丁蜀-3-(羟甲萄-苯甲腈，j柳不超过0.5mol的(+)-(S,S)-或(-)-(RJl)-0,0，-二对甲基苯甲酰基酒石酸而得至lj结晶产品，其中晶体比由2-丙醇而得到的要大并具有不同皿。该工艺已被证明是一种强有力的和稳定的生产具有良好过滤特性的晶体的方法。这导致更好的排出特性，并减少了对大规模生产上有重要影响的过滤时间。工业规模的成批生产的典型过滤时间是几小时或更短。这种拆分方法可用于制备依i也普伦。发明详述本发明的一个方面是提供了一种外消旋的或非外消旋的对映异构体混合物形式的4-[4-(二甲氨基)-l-(4，-氟苯基H-羟丁萄-3-(羟甲基)-苯甲腈拆分戯分离的对映异构体的方法，所述方法包括以与O,O'-二对甲基苯甲酰基酒石酸的(+)-(S,S)-或(-HRJl)-对映异构体形成的盐形式，在包含l-丙醇、乙醇或乙腈的溶齐孫统中分级结晶4-[4-(二甲氨萄-1-(4，-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲萄-苯甲腈的步骤。在一^4寺别的实施方式中，每mol的4-[4-(二甲氨萄-l-(4，-氟苯基)-l-羟丁萄-3-(羟甲基)-苯甲腈，4顿不超过lmo1，更特定地不超过0.5mol的O,O，國二对甲基苯甲酷基酒石酸的(+)-(S,S)^或(-KRJi:)-对映异构体。在一个实施方式中，使用(+)-o,o'-二对甲基苯甲酰基-(s，s)-酒石酸。在另一个实施方式中，使用(-)-O,O'-二对甲基苯甲酰基-(Rjg-酒石酸。在一^t寺别的实施方式中，l-丙醇是翻ij系统中的主要组分。在一个更特别的实施方式中，1-丙醇组分占自1」体系的至少50%，例如至少75%，至少90%或至少95%，且在最特别的实施方式中l-丙醇是唯一;豁U。在一个等同的实施方式中，乙醇是输孫统中的主要组分。在一个更特别的实施方式中，乙醇组分占溶剂体系的至少50%(v/v)，例如至少75%，至少90%或至少95%，且在最特别的实施方式中乙醇是唯一溶剂。在一个等同的实施方式中，乙腈是溶剂系统中的主要组分。在一个更特别的实施方式中，乙腈组分占溶剂体系的至少50%(v/v)，例如至少75%，至少90%或至少95%，且在最特别的实施方式中乙腈是唯一溶剂。在另一实施方式中，線咻系包含一种或多种有禾鹏翻U，特别地，有机助溶剂选自由甲苯、二乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷和乙腈组成的组，更特别地选自甲苯。在更特别的实施方式中，助翻啲量占溶齐咻系的0-20%(V/V)，例如0-15%、0曙腦、0.5-8%、1-5%或1.5-3%。而在另一实施方式中，输IJ体系包含水。在一更特别的实施方式中，水的量占输U体系的0-8X(v/v)，例如0.05-5%、0.1-3%或0.15-2%。而在另一实歸式中，歸(」体系包含一种非手性的酸，它在目前的^f牛下胄,使4-[4-(二甲氨基)-1-(4，-氟苯萄-1-羟丁萄-3-(羟甲萄-苯甲腈质子化但不会4顿形式的4-[4-(二甲氨萄-1-(4，-氟苯萄-1-羟丁基]-3-(羟甲萄-苯甲腈沉淀。在一^K寺别的实施方式中，非手性酸选自由有机酸例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸组成的组，更特别地选自乙酸。在一个更特别的实施方式中，非手性酸的量为相对于4-[4-(二甲氨基)-1-(4，-氟苯基)-1-羟丁萄-3-(羟甲基>苯甲腈的量来说0-0.5当量，例如0-0.4当量。在一个进一步的实施方式中，将溶剂体系与溶解的4-[4-(二甲氨萄-1-(4'-氟苯基)-l-羟丁萄-3_(羟甲萄-苯甲腈和(+MS,S)-或(-KRJl)-0,0，-二对甲基苯甲酰基酒石酸一起，从2(rc至输咻系的回流7驢的范围内的第一纟驢，特另哋为25。C到70。C，更特别地为30。C到5(TC，冷却到(TC到4(TC范围内的第二温度，特别地为1(TC到3(TC，更特别地为15。C到25。C。在一4^寺另啲实施方式中，第一^S和第二温度之间的差别介于5"C到5(TC之间,特别地在l(TC到40°C之间，更特别地为15'C到3CTC之间。在一^^寺别的实施方式中，在7賴口之前，将4-[4<二甲氨萄-1-(4'-氟苯基>1-羟丁萄_3-(羟甲基)-苯甲腈、(+KS,S)-或(-)-(RJl)-0,0，-:对甲基苯甲酰基酒石酸和M淋系的混合物在第一^g保持(M小时范围之内的一段时间，更特别地为0.5-3小时，最特别地为1-2小时。在另一特别实施方式中，在第一t驢或^4卩过程中给4-[4-(二甲氨基>1-(4'-氟苯萄-1-羟丁基]-3-(羟甲萄-苯甲腈、(+)-(S,S)-或(-)-(^R)-0,0，-二对甲基苯甲酰基酒石酸和溶剂体系的混合物接种想要的盐的结晶。典型地，晶种的量为0.4-0.8g晶种/kg4-[4-(二甲氨基)-l-(4，-氟苯基)-l-羟丁蜀-3-(羟甲基)-苯甲腈，更典型地为0.45-0.7^g，最典型地为0.5-0.6g/kg。在一等同的特别实施方式，冷却在8小时之内进行，特别地在4小时之内，更特别地在2小时之内。在另一等同的特别实施方式中，在沉淀开始之后，在8小时内将沉淀的盐从母液中分离，更特别地在4小时之内。而在另一等同的特别实施方式中，在4小时内洗涤分离的盐，更特别地在2小时之内。而在另一个进一步的实施方式中，在包含l-丙醇或乙醇的溶剂体系中fflil加热到3(TC至翻啲回流温度范围内的某一温度，更特别地为4(TC到6(TC，随后y衬口到(TC到40。C范围内的某一^g，特别地为1(TC到3CTC，更特别地为15°C到25"C，来将分离的盐重漱浆化或重结晶一次或多次。在一^#另啲实船式中，l-丙醇或乙醇是MiJ体系的主要组分。在更特别的实施方式中，1-丙醇或乙醇至少占溶剂的50%，例如至少占75%，至少占90%,或至少占95%，在最特另啲实施方式中，1-丙醇或乙醇是唯一溶剂。在H^别实施方式中，用于重淤浆化的溶剂体系的主要组分与用于结晶的溶剂体系的主要组分是相同的。本发明的另一方面是提供一种制备依地普伦的方法，包括将4-[4-(二甲氨基)-1-(4，-氟苯基)-1-羟丁萄-3-(羟甲基)-苯甲腈拆分成其±^映异构体。在一个实施方式中，将分离的4-[4-(二甲氨基)-l-(4'-氟苯基)-l-羟丁蜀各(羟甲基)-苯甲腈的对映异构体之一立体选择性地转变成依地普伦。在一4^寺别实施方式中，将S"4-W-(二甲氨基)-lW-氟苯萄-l-羟丁蜀-H羟甲基)-苯甲腈立体选择性地转依地普伦。在一个更特别的实施方式中，S4-[4-(二甲氨基)-l-(4'-氟苯基)-l-羟丁基]-3-(羟甲基>苯甲腈，在一种碱例如三乙胺或吡啶的存在下，与活性酸衍生物例如酰基氯或酸酐反应，特别地与甲基磺酰氯或甲苯磺酰氯反应。在整个说明书和权禾腰求书中洲顿的术语"拆分邻诉分化"指的是其中对映异构体的外消旋的或非外消旋的混合物的对映体纯度增加的过程，例如将混合物中不需要的对映体的比例降低至少20%，使所得混合物中对映体比例有利于所需要的对映体的过程，通过下述两个实例进行说明0将外消旋混合物(50:50)转变自映体比例至少为60:40的混合物，或ii)将80:20的混合物转对映体比例为至少84:16的混合物。在齡说明书和权禾腰求书中所使用的术语"外消旋混合物"指的是50:50的对映体混合物，而术语"非外消旋混合物"指的是任何不是50:50的对映体混合在整个说明书和权利要求书中所使用的术语"分离的对映体"指的是至少95%对映体纯度的，特别地至少97%对映体纯度的，更特别至少98%对映体纯度的，以及最特别纟輕少99%的对映体纯度的对映体。在齡说明书和权利要求书中所使用的术语"分级结晶"指的是其中一种对映体作为盐比其它对映体更优先地作为盐和手性酸结晶的过程，在所^31程中，结晶作用可从盐的溶解或盐的悬浮开始。在齡说明书和权利要求书中所{顿的术语"翻1」体系"指的是有机翻诉口水当其存在时的组合。术语"有机溶剂"包括任何质子的或质子惰性的溶剂，例如醇类、酯类、烷烃、醚类和芳香族化合物，但不包括酸例如羧酸和碱例如胺类。在齡说明书和权利要求书中洲顿的术语"重淤浆化"指的是将结晶物质于某一温度下悬浮于溶剂中，从而使结晶物质部分溶解，然后冷却从而使溶解的物质再次部分结晶的过程。在齡说明书和权利要求书中所〗顿的术语"重结晶"指的是将结晶物质在一^S下溶解于溶剂中，任选地过滤以去除不溶性物质，并随后冷却从而使溶解物质再次部分结晶的过程。如果得自此处所公开的方法的S-或R-4-[4-(二甲氨萄-l-(4，-氟苯基)-l-羟丁基]各(羟甲基)-苯甲腈产品手性纯度不是足够高，尤其是当4顿母液作为产品时可能发生，可以M31从富集S-或IM-W-(二甲氨萄-l-0，-氟苯基)-l-羟丁萄-^(羟甲萄-苯甲腈的产品溶液中沉淀外消旋的4-[4<二甲氨萄-1-(4，-氟苯萄-1-羟丁蜀-3-(羟甲基)-苯甲腈，在溶液中留下进一歩富集的S-或R4-[4-(二甲氨基)-l-(4'-氟苯基)-l-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈，从而进一步提高手性纯度，如WO2004/056754中所公开。在EP0347066中，公开了S—4-[4-(二甲氨基)-1<4，-氟苯萄-1-羟丁萄-3-(羟甲基)-苯甲腈可以立体选择性地转依地普伦。在WO03/000672中，公开了R-4-[4-(二甲氨基)-l-(4，-氟苯基)-l-羟丁萄-3-(羟甲萄-苯甲腈可以转依地普伦。如果得自此处所公开的方法的S-西肽普兰产品的手性纯度不是足够高，尤其是当使用母液作为产品时可能发生，可以通过从富集S-西肽普兰的产品溶液中沉淀外消旋的西肽普兰，在溶液中留下进一步富集的S-西肽普兰，从而进一步提高手性纯度，如WO2003/000672中所公开。实验阶段在旨说明书和权利要求书中使用下述缩略语Eq指的是当量，是以相对于4-[4-(二甲氨萄-1"(4，-氟苯基)-1-羟丁蜀-3-(羟甲基)-苯甲腈的量而言的摩尔比率形式计算的。V指的是体积，是以每克4-[4-(二甲氨萄-1-(4，-氟苯萄-1-羟丁蜀-3-(羟甲萄-苯甲腈游离碱的凝瞎升数形式计算的。摩尔产量是以每摩尔外消旋的4-[4-(二甲氨基>1-(4'-氟苯基)-1-羟丁萄-3-(羟甲萄-苯甲腈起始物质，在产品中的34-[4-(二甲氨萄-1-(4，-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈的摩尔数形式计算的。种晶可以通过将84-[4-(二甲氨萄-1-(4，-氟苯萄-1-羟丁萄-3-(羟甲萄-苯甲腈(10g)在1-丙醇(9.5ml)中的溶液和(+)0，0，-二对甲基苯甲酉发S,S)酒石酸(11.6g)的l-丙醇(88ml)溶液混合，或将R-4-[4-(二甲氨萄-l-(4，-氟苯基)-l-羟丁萄-3-(羟甲基)-苯甲腈(10g)的l-丙醇(9.5ml)溶液和(-)-O,O，-二对甲基苯甲酰(RJR)酒石酸G1.6g)的l-丙醇(88ml)溶液混合而制备种晶。可选择地，可以使用乙醇作为翻附替1-丙醇以近似的方式来制得种晶。^i也，用于结晶作用所使用的一样的溶剂]"种晶进行结晶。根据下述实施例所生产出的晶体也可以用作种晶。用于制备种晶所使用的S-或R-4-[4-(二甲氨基)-l-(4'-氟苯基)-l-羟丁萄-3-(羟甲基)-苯甲腈可以依据EP0347066或WO03/006449所公开内容而获得。实验例1)l気+)"0,0，-二对甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸(0.39eq)溶解于l-丙醇(3.44V)中。将混合物加热到约40。C，力口入乙酸(0.2eq)。在1小时之内将溶液转移到包含0.1V甲苯的4-[4-(二甲氨基)-1-(4，-氟苯基)-1-羟丁萄-3-(羟甲萄-苯甲腈游离碱的l-丙酉l(0.95V)中。给目前整体上包含4.4V的1-丙醇的溶解混合物接种包含3-4_[4_(二甲氨萄_1_(4，_氟苯萄_1_羟丁蜀_3_(羟甲萄_苯甲腈和(+)_0,0，一二对甲基苯甲酰基-(S,S)酒石酸的种晶，然后在4(TC搅拌2小时。在2小时之内将混合物冷却到20-25°C。过滤产品并用1-丙酉離涤两次。对映体纯度典型地在约91X到约98XS的范围内。将产品在1-丙醇(2.5V)中于约5(TC重淤浆化2小时。将混合物7賴卩到20-25"。过滤产品并用l-丙酉m涤。对映体纯度典型地为约99.3XS。摩尔产率典型地为34-36%。实验例24t(+K),0，-二对甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸(0.4eq)溶解于1-丙醇(3.5V)中。将混合物加热到约40。C，力口入乙敏0,2eq)，随即将溶液转移到包含0.1V甲苯的4-[4-(二甲氨基)-1-(4，-氟苯基)-1-羟丁萄-3<羟甲萄-苯甲腈游离碱的1-丙醇溶液中。给目前整体包含4.5V的1-丙醇的溶解混合物接种包含S斗[4-(二甲氨基)-l-(4，-氟苯基)-l-羟丁萄-3-(羟甲基)-苯甲腈和(+)-0,0'-二对甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸的晶种，然后在4(TC搅拌2小时。在2小时之内将混合物7轴卩到20隱25。C。过滤产品(过滤反应器)并用l-丙酉親条。对映体纯度典型地为约97%S或更高。典型的成批生产给出如下摩尔产率33.8%，对映体纯度99.0XS。实验例3应用实验例2中的常规工序，但使用0.5eq的(+K),0'-二对甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸和10V的l-丙醇。在体系中不存在甲苯或酉昔酸。典型的成批生产给出如下摩尔产率29.5%;对映体纯度99,2^S。实验例4应用实验例2中的常规工序。向4-[4-(二甲氨基)-l-(4'-氟苯基)-l-羟丁基]_3-(羟甲萄-苯甲腈游离碱的l-丙醇溶液加入0.0W的水。在体系中不存在甲苯或醋酸。典型的成批生产给出如下摩尔产率29.3%;对映体纯度99.3XS。实验例5应用实验例2中的常规工序，仅{柳0.25eq的(+)0,0，-二对甲基苯甲酰基-(S,S)酒石酸。在体系中不存在醋酸。典型的成批生产给出如下摩尔产率29.4%;对映体纯度99.0XS。实验例6应用实验例2中的常规工序。体系中不存在S昔酸。典型的成批生产给出如下摩尔产率32.6%;对映体纯度98.0XS。实验例7应用实验例2中的常规工序。体系中不存在醋酸。实验是在少量水(0.01V)下进行的。典型的成批生产给出如下摩尔产率32.5%;对映体纯度98.7XS。实验例8应用实验例2中的常规工序。体系中不存在酉昔酸。实验是在更多含量的水(0.05V)下进行的。典型的成批生产给出摩尔产率34.7%;对映体纯度99.0XS。实验例9应用实验例2中的常规工序。向4-[4-(二甲氨基)-l-(4'-氟苯基)-l-羟丁蜀-3-(羟甲萄-苯甲腈游离碱的1-丙醇溶液中加入额外的少量的水(0.05V)。典型的成批生产给出摩尔产率33.0%;对映体纯度99.1XS。实验例10将100g(0.292摩尔)的4-[4-(二甲氨萄-1-(4，-氟苯基)-1-羟丁萄-3-(羟甲基)-苯甲腈于40。C溶解于150ml的纯乙醇中。将温度维持在约4(TC，在1小时内，加入由57.5g(0.148摩尔)的(+)-0,0，-二对甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸和350ml纯乙醇帝喊的溶液。给混合物接种并随后冷去瞎瞎温过夜。将悬浮液7賴卩到(TC并随后过滤。摩尔产率29.5%;对映体纯度98.2%3。实验例11^(+K),0'-二对甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸(0.25eq)溶解于1-丙醇(200ml)中。将混合物加热到约40。。，随后转移至抱含118甲苯的4_[4-(二甲氨萄-1-(4，-鮮基)-l-羟丁蜀-3-(羟甲基)-苯甲腈游离碱(100g)的l-丙酉KlOOml)溶液中。于4(TC下给目前整体包含3V1-丙醇的溶解混合物接种包含S4-[4-(二甲氨基)-l-(4，-氟苯基)-l-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈和(+)-o,o，-二对甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸的晶种，然后在40。C搅拌2小时。在2小时之内将混合物7賴卩到2(TC并保持在2(TC过夜。过滤产品(过滤反应器)并用l-丙酉就涤。摩尔产率31.8%;对映体纯度95.5XS。实验例12除了1-丙醇的总体积为10V之外，其它重复实验例11。摩尔产率30.7%;对i^纯度98.9XS。实验例13除了1-丙醇的总体积为4.3V，使用0.39eq的(+>0,0'-二对甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸之外，其它重复实验例11。重复本实施例数次。将结晶化批料保持在2(TC至多16小时，典型地至多8小时。摩尔产率约35%;对映体纯度〉98%S。实验例14除了1-丙醇的总体积为4.5V，使用0.50eq的(+>0，0，-二对甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是0.5小时之外，其它重复实验例11。摩尔产率36%;对映体纯度97.2%S。实验例15除了1-丙醇的总体积为4.4V，使用0.60eq的(+>0,0'-二对甲基苯甲酰基-(^)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是0.5小时之外，其它重复实验例11。摩尔产率38.9%;对映体纯度82.8%S。实验例16除了1-丙醇的总体积为4.5V，使用0.675eq的(+>0,0，-二对甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是过夜之外，其它重复实验例11。摩尔产率35.2%;对映体纯度76.2%S。实验例17除了1-丙醇的总体积为6V，使用0.75eq的(+)-0,0'-二对甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是0.5小时之外，其它重复实验例11。摩尔产率24.8%;对映体纯度99.4%S。实验例18除了1-丙醇的总体积为6V，使用0.75eq的(+)~0,0，-二对甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是过夜之外，其它重复实验例11。摩尔产率31%;对映体纯度99.4%S。实验例19除了1-丙醇的总体积为4.5V,{顿0.75eq的(+>〇,0，-二对甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是过夜之外，其它重复实验例11。摩尔产率30.3%;对映体纯度99.0%S。实验例20除了1-丙醇的总体积为4.5V,使用0.75eq的(+>0,0'-二对甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是4n外，其它重复实验例11。摩尔产率32.2%;对映体纯度92.8%S。实验例21除了使用总体积为10V的乙腈代替1-丙醇作为溶剂，使用0.25eq的(+)-o,o'-二对甲基苯甲酰基-(s,s)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是过夜之外，其它重复实验例ll。摩尔产率30.0%;对映体纯度96.0%S。实验例22除了使用总体积为4.5V的乙腈代替1-丙醇作为溶剂，使用0.50eq的(+)-o,o'-二对甲基苯甲酰基-cs,s)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是过夜之外，其它重复实验例ll。摩尔产率24.7%;对映体纯度99.2%S。实验例23除了使用总体积为2V的1-丙醇和二氯甲烷(50:50)的混合物代替1-丙醇作为溶剂at(+)-0,0，-二对甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸和4-[4-(二甲氨基)-1-(4，-氟苯萄-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈游离碱溶解于4.5￥的二氯甲烷中，蒸馏出3.5V的二氯甲烷并加入IV的l-丙醇)，使用0.25eq的(+)0,0，-二对甲基苯甲酰基(S,S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是过夜之外，其它重复实验例11。摩尔产率18.5%;对映体纯度96.9%S。实验例24除了使用总体积为4.5V的1-丙醇和二氯甲垸(95:5)的混合物代替1-丙醇作为翻lj，4顿0.35eq的(+)-0,0'-二对甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是过夜之外，其它重复实验例ll。摩尔产率35.7%;对映体纯度78.8%S。实验例25除了4OT总体积为4.5V的1-丙醇和二氯甲垸(85:15)代替1-丙醇作为溶齐IJ，4顿0.4eq的(+)-0,0'-二对甲基苯甲酰基-(S，S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是过夜之外，其它重复实验例ll。摩尔产率31%;对映体纯度98.2%S。实验例26除了使用总体积为4.4V的1-丙醇和二氯甲烷(50:50)的混合物代替1-丙醇作为输U，使用0.5eq的(+)-0，0，-二对甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是过夜之外，其它重复实验例ll。摩尔产率16.4%;对映体纯度98.9%S。实验例27除了使用总体积为4.5V的l-丙醇和二氯甲烷(75:25)的混合物代替1-丙醇作为歸1J，{顿0.5eq的(+)-0，0'-二对甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是过夜之外，其它重复实验例ll。摩尔产率34.2%;对映体纯度98.8%S。实验例28除了结晶混合物不包含甲苯、使用总体积为45V的1-丙醇和二氯甲烷(85:15)的混合物代替1-丙醇作为竊(J、使用0.5eq的(+)-O,O'-二对甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是过夜之外，其它重复实验例11。摩尔产率37.8%;对映体纯度98.8%S。实验例29除了使用总体积为4.5V的1-丙醇和二氯甲烷(85:15)的混合物代替1-丙醇作为溶剂，寸顿0.5eq的(+)-0,0，-二对甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸并腿滤之前的保留时间是过夜之外，其它重复实验例ll。摩尔产率36.6%;对映体纯度97.6%S。实验例29除了使用总体积为4.5V的1-丙醇和二氯甲垸(90:10)的混合物代替1-丙醇作为溶剂，4OT0.5eq的(+)-0,0'-二对甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是过夜之外，其它重复实验例ll。该实验进行两次结果如下.-摩尔产率38.9%;对映体纯度97.7%S。'摩尔产率35.8%;对映体纯度98.5%S。实验例30除了使用总体积为6.0V的1-丙醇和二氯甲垸(92.5:7.5)的混合物代替1-丙醇作为翻U，使用0.5eq的(+)-0,0，-二对甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是过夜之外，其它重复实验例ll。该实验进行两次结果如下摩尔产率35.1%;对映体纯度98.6%S。摩尔产率39.0%;对映体纯度81.3%S。实验例31除了使用总体积为4.5V的1-丙醇和二氯甲垸(95:5)的混合物代替l-丙醇作为凝U，f柳0.5eq的(+)-0,0，-二对甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是0.5小时之外，其它重复实验例11。摩尔产率35.0%;对映体纯度98.4%S。实验例32除了使用总体积为4.6V的1-丙醇和二氯甲烷(90:10)的混合物代替1-丙醇作为溶剂，使用0.6eq的(+)-0,0'-二对甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是过夜之外，其它重复实验例ll。摩尔产率38.5%;对映体纯度99.1%S。实验例33除了使用总体积为4.5V的1-丙醇和乙腈(15:85)的混合物代替1-丙醇作为翻U，使用0.5eq的(+)-0,0，-二对甲基笨甲酰基-(S,S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是0.5小时之外，其它重复实验例ll。摩尔产率25.9%;对映体纯度99.2%S。实验例34除了4吏用总体积为4.5V的1-丙醇和乙腈(85:15)的混合物代替1-丙醇作为翻U，使用0.5eq的(+)-0,0，-二对甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是31夜之外，其它重复实验例ll。摩尔产率18.5%;对映体纯度99.4%S。实验例35除了使用总体积为4.5V的1-丙醇和乙腈(90:10)的混合物代替1-丙醇作为输U，4顿0Jeq的(+)-0,0，-二对甲基苯甲酰基-(S,S)"酒石酸并且过滤之前的保留时间是过夜之外，其它重复实验例11。摩尔产率29.9%;对映体纯度99.3%S。实验例36除了使用总体积为4.5V的1-丙醇和乙酸乙酯(31:69)的混合物代替1-丙醇作为溶剂，并在其上加/v客页外的2V的l-丙醇，使用0.25eq的(+)-0,0，-二对甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是0.5小时之外，其它重复实验例ll。摩尔产率28.6%;对映体纯度98.4%S。实验例37除了使用总体积为4.4V的1-丙醇和乙醇(50:50)的混合物代替1-丙醇作为凝!J，使用0.5eq的(+)-0,0'-二对甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸并且过滤之前的保留时间是0.5小时之外，其它重复实验例ll。摩尔产率27.4%;对映体纯度99.4%S。实验例38用(+KS,S)-DTT进行一系列的实验来检测二醇的拆分。常规工序记载如下文，对每个反应的具体记载和结果见表1。在4(TC下将外消旋的二醇(20g，58.4mmo1)溶解于大约一半的溶剂中用于实验。^+)-(S,S》DTT.H20(用量详细记载于表中)以溶液形式加入至'拐一半翻仲。将溶液在40。C下保持并在2併中内接种(S)画二醇A(+KS,S)-DTT(大约5mg)的晶体。结晶作用典型地在方从晶种后于5-10倂中之内开始。在4(TC2小时后，于2小时内将溶液的鹏斷氐到2(TC，且使溶液在此温度下进一步保持l小时。随后通3131滤将产品分离，用合适的溶剂(2x20ml)洗涤并在减压下于6(TC过夜干燥。表l:实验例38的结果<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>尽管所有战实验是4顿(+)o,o'-二对甲基苯甲酰基-(s,s)-酒石酸进行的，后者与S"4-[/K二甲氨萄-i-(仁氟苯基)-i-羟丁萄-;3-(羟甲基)-苯甲腈一起沉淀，留下富含R4-[4-(二甲氨基)-l-(4'-氟苯基)-1-羟丁萄-3-(羟甲基>苯甲腈的母液，但本领域技术人员将会明白同样可以使用(-K),0'-二对甲基苯甲酰基-(RJl)4酉石酸，后者与11"4-[4-(二甲氨基)-1-(4，-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基>苯甲腈一起沉淀，留下富含84-[4-(二甲氨基)-1-(4，-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲萄-苯甲腈的母液。尽管添加的标准模式是将(+)-0,0'-二对甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸加入到4-[4-(二甲氨萄-1-(4，-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈中；该添加程序可以倒过来(将4-[4-(二甲氨基)-l-(4'-氟苯基)-l-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈添加到(+)0，0'-二对甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸中)。权利要求1.一种将外消旋的或非外消旋的对映异构体混合物形式的4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈拆分成其分离的对映异构体的方法，所述方法包括以与O，O’-二对甲基苯甲酰基酒石酸的(+)-(S，S)-或(-)-(R，R)-对映异构体形成的盐形式，在包含1-丙醇、乙醇或乙腈的溶剂系统中分级结晶4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈的步骤。2.权利要求1所述的方法，其特征在于每mol的4-[4-(二甲氨基)-l-(4，-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈{顿不超过1mol的，特别是不舰0.5mol的0,0'-二对甲基苯甲酰基酒石酸的(+)-(S,S)或(-)-(RJR)-对映异构体。3.权利要求1或2所述的方法，其特征在于使用(+)0,0'-二对甲基苯甲酰敬,S)酒石酸。4.权利要求1或2所述的方法，其特征在于使用(-)O,O'-二对甲基苯甲酰S(R^)酒石酸。5.权利要求1-5中任意一项所述的方法，其特征在于1-丙醇溶剂体系的主要组分。6.权利要求1-5中任意一项所述的方法，其特征在于乙醇是溶剂体系的主要组分。7.权利要求1-5中任意一项所述的方法，其特征在于乙腈是溶剂体系的主要组分。8.权利要求1-7中任意一项所述的方法，其特征在于所述的溶剂体系包含一种或多种有机助输U，该有机助溶剂特别地选自由甲苯、二乙醚、乙酸乙酯和二氯甲烷组成的组，更特别地选自甲苯。9.权利要求1-8中任意一项所述的方法，其特征在于所述的溶剂体系包含水。10.权利要求1-9中任意一项所述的方法，其特征在于所述溶剂体系包含一种在目前的条件下能够使4-[4-(二甲氨基)-1(4'-氟苯萄-1-羟丁基]-3(羟甲基)-苯甲腈质子化但不会使盐形式的4-[4-(二甲氨基)-l-(4'-氟苯基)-l-羟丁基]-3-(羟甲萄-苯甲腈沉淀的非手性酸。11.权利要求10所述的方法，其特征在于所述的非手性酸选自由有机酸例如甲酸、乙酸、三氟乙酸和甲磺酸组成的组，更特别地选自乙酸。12.权利要求l-ll中任意一项所述的方法，其特征在于将所述的溶剂体系与溶解的4-[4-(二甲氨基)-1-(4，-氟苯基)-1-羟丁萄-3-(羟甲基)-苯甲腈和(+)-(S，S)-或(-)-(R,R)-O,O'-二对甲基苯甲酰基酒石酸一起，从2CTC至溶剂体系的回流温度的范围内的第一温度冷却到0CTC到4CTC范围内的第二温度。13.权利要求12所述的方法，其特征在于在冷却之前，将4-[4-(二甲氨基-l-(4'-氟苯基)-l-羟丁萄-3-(羟甲基)-苯甲腈、(+)-(S,S)-或(-)-(R,R)-O,O'-二对甲基苯甲酰基酒石酸和溶剂体系的混合物在第一温度保持0-4小时范围之内的一段时间。14.权利要求12或13所述的方法，其特征在于在第一温度下或冷却过程中给4-[4-(二甲氨基)-1-(4'-氟苯基-1-羟丁萄-3-(羟甲基)-苯甲腈、(+)-(S,S)-或(-)-(R,R)-O,O'-二对甲基二苯甲酰基酒石酸和溶剂体系的混合物接种所要的盐的结晶。15.权利要求12-14中任意一项所述的方法，其特征在于冷却过程在8小时之内完成。16.权利要求1-15中任意一项所述的方法，其特征在于在沉淀开始之后于8小时之内从母液中分离出沉淀的盐。17.权利要求1-16中任意一项所述的方法，其特征在于在4小时之内洗涤所分离出来的盐。18.权利要求1-17中任意一项所述的方法，其特征在于在包含1-丙醇或乙醇的溶剂体系中通过加热到30CTC至溶剂的回流温度范围内的某一温度，更特别地加热到4CTC到6CTC，随后冷却到CTC到4CTC的范围内的某一温度，来将分离的盐重淤浆化或重结晶一次或多次。19.一种制备依地普伦的方法，包括权利要求1-18中任意一项所述的方法。20.权利要求19所述的方法，进一步包括将分离的4-[4-(二甲氨基)-1-(4'-氟苯萄-1-羟丁萄-3-(羟甲基)-苯甲腈的对映异构体中的一种立体选择性地转变成依地普伦。21.权利要求20所述的方法，其中将S4-[4-(二甲氨基)-l-(4，-氟苯萄-l-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈立体选择性地转变成依地普伦。22.权利要求21所述的方法，其中使S4-[4-(二甲氨萄-l-(4'-氟苯基-l-羟丁萄-3-(羟甲基)-苯甲腈，在一种碱例如三乙胺或吡啶的存在下，与活性酸衍生物例如酰氯或酸酐反应，特别与是甲基磺酰氯或甲苯磺酰氯反应。全文摘要本发明涉及制备依地普伦的方法。本发明公开了一种用于将外消旋的或非外消旋的对映异构体混合物形式的4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈拆分成其分离的对映异构体的方法，所述方法包括以与O，O’-二对甲基苯甲酰基酒石酸的(+)-(S，S)-或(-)-(R，R)-对映异构体形成的盐形式，在包含1-丙醇、乙醇或乙腈的溶剂系统中分级结晶4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苯甲腈的步骤。文档编号C07D307/87GK101386583SQ20081016862公开日2009年3月18日申请日期2008年9月10日优先权日2007年9月11日发明者C·德法弗里,F·A·M·休伯,R·J·丹瑟申请人:H.隆德贝克有限公司