专利名称：酰亚胺类衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种酰亚胺类衍生物的制备方法，具体涉及一种用作抗精神病药物的
酰亚胺类衍生物的制备方法。
背景技术：
非典型抗精神病药盐酸哌罗匹隆(Perospirone Hydrochloride)属于酰亚胺类衍 生物，其化学名称为[N-[4-[4-d，2-苯并异噻唑-3-基)-卜哌嗪基]丁基]-L2-顺-环
己烷二甲酰亚胺盐酸盐二水合物，结构如下
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HCI2H,0 盐酸哌罗匹隆已经由日本住友株式会社(sumitomo)研制成功，并于2001年2月 9日首次在日本上市，商品名为Lullan，由住友和吉富公司进行商业合作销售。目前上市销 售的剂型有片剂和颗粒剂，片剂规格为4mg/片、8mg/片。 哌罗匹隆是一种新型非典型抗精神病药物，其主要药理作用机制是5-HT2和多巴 胺D2受体拮抗作用。与传统抗精神病药相比，它的耐受性和安全性良好，副作用较轻，特 别是锥体外系不良反应和致泌乳素升高作用轻微；全面改善率高，对阴性症状和认知功能 方面也有明显改善作用；口服剂量小；治疗成本低。本品的研制成功将满足临床用药的需 求，改变国内市场非典型性抗精神病药主要依赖进口的现状，创造良好的经济效益和社会 效益。 价格是制约非典型抗精神病药物普及的最主要因素。目前国内市场新型非典型性 抗精神分裂症药物主要有礼来公司的奥氮平(商品名为再普乐)、杨森公司的利培酮(商 品名为维思通)和阿斯利康公司的喹硫平(商品名为思瑞康)，它们与氯氮平相比安全性 好，但价格昂贵，利培酮的零售价约为3. 5元/lmg，奥氮平零售价约为28元/5mg。哌罗匹 隆4mg片剂在日本售价27日元/片，约等于2元人民币，具有理想的疗效/价格比，在抗精 神病药物中将有很强的市场竞争力。 国家药品监督管理局南方医药标点信息部连续三年对全国14大城市的200余家 典型医院的跟踪调查结果显示，2000年我国精神药品市场的销售总金额比1999年增加了 49.6%，而2001年增长速度达到15. 1%。其中进口品种占了绝大部分的份额。目前，维思通 在国内精神分裂症治疗药物市场上占有60%以上的份额，其销售金额近两年来每年都保持 了 40%左右的高增长率。该项调查显示2000年维思通的销售额为0. 32亿元人民币，2001 年其销售金额已达到0. 37亿元。因此开发国产的新型抗精神病药物具有 极的社会意义 和经济意义。
美国专利US4745117A公开了 一种涵盖了 [N-[4-[4-(l， 2_苯并异噻唑_3-基)-1-哌嗪基]丁基]-1， 2-顺_环己烷二甲酰亚胺的用作抗精神病药物的酰亚胺类衍生物的制备方法，其合成的酰亚胺类衍生物都需要经过硅胶色谱柱的纯化步骤，导致制备工艺操作复杂，耗时长，生产成本提高且容易对环境造成污染。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供一种操作简便，生产成本降低，既适合于工业化生产
又有利于环保的用作抗精神病药物的酰亚胺类衍生物的制备方法。 用于实现本发明的技术方案如下 —种式(I)所示的酰亚胺类衍生物或其可药用盐、可药用盐的水合物的制备方
法，
<formula>formula see original document page 6</formula>(I) 其中 A为羰基或磺酰基； 当A为羰基时，B具有式(a)或(b)所示的结构
在式(a)中，E为亚甲基、亚乙基或氧原子，虚线代表任选的双键；
<formula>formula see original document page 6</formula>(2) 在式(b)中，R1、 R2、 R3、 R4、 R5和R6独立地为氢或甲基; 或者当A为磺酰基时，B为亚苯基； D为任选地被羟基取代的亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基；并且 n为0、l或2的整数，该制备方法包括以下步骤将式(ii)所示的化合物与式(iii)所示化合物在非质
子溶剂中进行反应，
顿
'A
… (III) 在式(ii)禾p式(iii)中，当g为-0-时，j为,一③r"d—n—
U ; G
为-nh-时，j为x—cHrD"CK^ w—, g为-n(ch -d-ch -x)-时，j为朋 n~或者G为
wto"时，j为x';其中，X、X'为相同或不同的离去基团，A、B、D和n同
上所述。 上述制备方法还可以包括以下步骤在酸结合剂和/或碱金属碘化物存在下将式(ii)所示的化合物与式(iii)所示化合物在非质子溶剂中进行反应。 在上述制备方法的一个具体实施方案中，A为羰基并且B具有式(a)所示的结构:
构
(a)
在式(a)中，E为亚甲基、亚乙基或氧原子，虚线代表任选的双键。在上述制备方法的另一个具体实施方案中，A为羰基并且B具有式(b)所示的结
(b) 在式(b)中，R1、 R2、 R3、 R4、 R5和R6独立地为氢或甲基。 在上述制备方法的另一个具体实施方案中，A为磺酰基并且B为亚苯基。 在上述制备方法中，X、 X'独立地选自卤素，例如氯、溴或碘；烷基磺酰氧基，例如
甲烷磺酰氧基；或者芳基磺酰氧基，例如对甲苯磺酰氧基。 在上述制备方法中，式(i)所示的酰亚胺类衍生物或其可药用盐、可药用盐的水合物具体为式(iv)所示的结构
、
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7
<formula>formula see original document page 8</formula>(IV), 优选为式(V)所示的结构
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(V), 更优选为式(VI)所示的结构
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(VI)。 在上述的制备方法中，酸结合剂可以为有机碱或无机碱，具体选自叔胺，例如三乙胺；吡啶；碱金属或碱土金属的碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾；碱金属或碱土金属的碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾；碱金属或碱土金属的氢化物，例如氢化钠、氢化钾中的一种或多种。 上述非质子性溶剂可以为非质子极性溶剂，例如一种或几种选自乙腈、N， N-二甲基甲酰胺、丙酮和吡啶的非质子极性溶剂。上述非质子性溶剂还可以为惰性溶剂，例如一种或几种选自苯、甲苯、二甲苯、乙醚和四氯化碳的惰性溶剂。 上述制备方法还可以包括以下步骤向所述反应产物中加入非极性或弱极性有机溶剂并搅拌，过滤除去固体，任选地将滤液转化成盐，再进行重结晶。其中，所述非极性或弱极性有机溶剂选自烷烃，例如己烷、辛烷；芳香烃，例如苯；卣代烃，例如三氯甲烷；醇类，例如叔丁醇、辛醇；醚类，例如乙醚；酮类，例如丙酮；酯类，例如乙酸乙酯中的一种或几种。
相对于已有制备方法，本发明的酰亚胺类衍生物或其可药用盐、可药用盐的水合物的制备方法具有如下的优点 1.已有的酰亚胺类衍生物的制备方法都需要经例如硅胶色谱柱等色谱装置进行
纯化，而本发明制备方法则不需要该步骤就可以获得纯度合格的产品，操作简便，非常适合
工业化，不仅降低了生产成本，而且大大减少了有机溶剂的使用量，有利于环保。 2.产率大幅度提高，较之已有的方法产率提高30%以上。杂质含量也大大降低。
3.以5kg/批的中试规模，柱层析纯化至少需要3-5吨的洗脱剂，需要花费10个工作日，其中包括拌样、洗脱、蒸馏洗脱剂和收集产品等多个步骤，很大程度限制了生产规模的扩大。而本发明的制备方法耗时短，节约溶剂，适宜在扩大规模的工业化生产。
具体实施方式
实施例1
工艺路线如下
其中N_(4-溴丁基)-l， 2-顺_环己烷二甲酰亚胺的合成方法可以参见美国专利US4745117或US4598078 ;3-哌嗪基苯并异噻唑的合成方法可以参见美国专利US4745117以及Journal of Medicinal Chemistry, 1986， Vol. 29， No. 3。
工艺步骤 将N- (4-溴丁基)-1 ， 2-顺_环己烷二甲酰亚胺9. 4g， 3_哌嗪基苯并异噻唑6. 4g，碳酸钾12. 5g，碘化钾3g及N， N-二甲基甲酰胺(DMF)62. 5g—起加入反应釜中，90-100°C反应至完全。过滤除去固体，滤液减压浓縮后，加20g乙酸乙酯搅拌，过滤除去固体，滤液按照常规方法转化成盐酸盐，重结晶，得到[N-[4-[4-(l，2-苯并异噻唑-3-基)-l-哌嗪基]丁基]-l， 2-顺-环己烷二甲酰亚胺盐酸盐二水合物13. 5g，即盐酸哌罗匹隆。检测纯度为100. 1%，单个最大杂质《0. 1%，总收率为92.8%。而已有的合成方法得到的产品的单个最大杂质《0. 5%，总收率仅为64.4% 82. 1%。
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权利要求
一种式(I)所示的酰亚胺类衍生物或其可药用盐、可药用盐的水合物的制备方法，其中A为羰基或磺酰基；当A为羰基时，B具有式(a)或(b)所示的结构(1)在式(a)中，E为亚甲基、亚乙基或氧原子，虚线代表任选的双键；(2)在式(b)中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为氢或甲基；或者当A为磺酰基时，B为亚苯基；D为任选地被羟基取代的亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基；并且n为0、1或2的整数，该制备方法包括以下步骤将式(II)所示化合物与式(III)所示化合物在非质子溶剂中进行反应，在式(II)和式(III)中，当G为-O-时，J为为-NH-时，J为G为-N(CH2-D-CH2-X)-时，J为或者G为时，J为X′；其中，X、X′为相同或不同的离去基团，A、B、D和n同上所述。F2008101679033C0000011.tif,F2008101679033C0000012.tif,F2008101679033C0000013.tif,F2008101679033C0000021.tif,F2008101679033C0000022.tif,F2008101679033C0000023.tif,F2008101679033C0000024.tif,F2008101679033C0000025.tif
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤在酸结合剂和/或碱金属碘化物存在下将式(II)所示化合物与式(III)所示化合物在非质子溶剂中进行反应。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述A为羰基并且B具有式(a)所示的结构在式(a)中，E为亚甲基、亚乙基或氧原子，虚线代表任选的双键。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述A为羰基并且B具有式(b)所示 的结构在式(b)中，W、R^R^I^、RS和Re独立地为氢或甲基。
5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述A为磺酰基并且B为亚苯基。
6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述X、X'独立地选自卤素，例如氯、溴或碘；烷基磺酰氧基，例如甲烷磺酰氧基；或者芳基磺酰氧基，例如对甲苯磺酰氧基。
7. 根据权利要求l所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)所示的酰亚胺类衍生物或其可药用盐、可药用盐的水合物为式(IV)所示的结构 <formula>formula see original document page 3</formula>(v),更优选为式(VI)所示的结构<formula>formula see original document page 4</formula>(VI)。
8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸结合剂为有机碱或无机碱。
9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述酸结合剂选自叔胺，例如三乙 胺；吡啶；碱金属或碱土金属的碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾；碱金属或碱土金属的碳酸氢 盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾；碱金属或碱土金属的氢化物，例如氢化钠、氢化钾中的一种或 多种。
10. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述非质子性溶剂为非质子极性溶 剂，例如一种或几种选自乙腈、N， N-二甲基甲酰胺、丙酮和吡啶的非质子极性溶剂。
11. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述非质子性溶剂为惰性溶剂，例 如一种或几种选自苯、甲苯、二甲苯、乙醚和四氯化碳的惰性溶剂。
12. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下步骤向 所述反应产物中加入非极性或弱极性有机溶剂并搅拌，过滤除去固体，任选地将滤液转化 成盐，再进行重结晶。
13. 根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述非极性或弱极性有机溶剂选 自烷烃，例如己烷、辛烷；芳香烃，例如苯；卤代烃，例如三氯甲烷；醇类，例如叔丁醇、辛 醇；醚类，例如乙醚；酮类，例如丙酮；酯类，例如乙酸乙酯中的一种或几种。
全文摘要
本发明提供一种酰亚胺类衍生物的制备方法，具体为一种用作抗精神病药物的式(I)所示的酰亚胺类衍生物或其可药用盐、可药用盐的水合物的制备方法。相对于已有方法，本发明的制备方法不需要硅胶色谱柱等色谱装置进行纯化就可以获得纯度合格的产品，操作简便，耗时短，产率提高30％以上。杂质含量也大大降低。非常适合工业化生产，不仅降低了生产成本，而且大大减少了有机溶剂的使用量，有利于环保。
文档编号C07D417/12GK101723942SQ20081016790
公开日2010年6月9日 申请日期2008年10月16日 优先权日2008年10月16日
发明者刘路, 肖鸿 申请人:丽珠医药集团股份有限公司