专利名称：3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸酯的碳酸盐和硫酸盐、及其在制备3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸盐 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及3-(2，2，2-三甲基胼)丙酸酯的碳酸盐和硫酸盐、及其在制备3_(2，2， 2_三甲基胼)丙酸盐二水合物(国际非专利名称-“米屈胼”)中的应用。
背景技术：
国际非专利名称为米屈胼的3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸盐二水合物由于其心脏保 护作用而著名。已知有多种制备3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸盐二水合物的方法。通常，所述方法包括1，1- 二甲基胼与丙烯酸酯反应形成3- (2，2- 二甲基胼基) 丙酸酯，进一步用甲基卤或硫酸二甲酯烷基化生成合适的3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸甲酯 卤化物或硫酸甲酯，然后对其进行水解和去离子化。由于3- (2，2，2-三甲基胼)丙酸盐二水合物和所形成的无机盐的分离问题，至今 仍没有成功实现碳酸酯和硫酸酯的标准碱水解法(在3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸烷酯盐 (alkyl-3- (2,2, 2-trimethylhydrazinium) propionate salts)情况下)。已知 3_(2，2， 2-三甲基胼)丙酸盐二水合物形成组成可变(variable composition)的相对稳定的复盐 (SU849724)。WO 2008/028514A(SILVA JORGE) 13. 03. 2008公开了通过在酸性条件下水解3_(2， 2，2_三甲基胼)丙酸盐卤化物或硫酸甲酯，用HC1、硫酸、磷酸等催化，然后用适当的无机碱 (例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化镁，或另一种适当的碱，例如钠、钾、锂或铯的 碳酸盐或碳酸氢盐等)进行中和，并通过所发明的方法利用二氧化碳或二氧化硫的饱和溶 液分离由此获得的复盐，从而产生3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸盐二水合物的方法。
发明内容
发明人意外地发现利用碳酸二甲酯(DMC)作为烷化剂，由相应的3-(2，2_ 二甲基 胼基)丙酸盐可容易地获得3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸烷酯和3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸 芳烷酯的碳酸盐和硫酸盐，且其为制备3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸盐二水合物的合适的中 间产物。本发明的主要优势在于，以一步法的方式由3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸烷酯和-(2， 2，2_三甲基胼)丙酸芳烷酯的碳酸盐和硫酸盐制备3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸盐二水合 物，而意外地没有形成复盐。根据本发明，通式I的3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸烷酯
权利要求
式(I)的化合物，其中，n表示1或2；R表示CH3、C2H5、C3H7、i C3H7、C4H9、i C4H9和C6H5CH2；X表示HCO3 、CO32 、HSO4 或SO42 。FPA00001205768300011.tif
2.如权利要求1所述的化合物，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸甲酯碳酸氢盐。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸甲 酯碳酸氢盐单水合物。
4.如权利要求1所述的化合物，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸甲酯碳酸盐。
5.如权利要求1所述的化合物，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸乙酯碳酸氢盐。
6.如权利要求1所述的化合物，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸苯甲酯碳酸氢盐。
7.如权利要求1所述的化合物，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸苯甲酯碳酸盐。
8.如权利要求1所述的化合物，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸甲酯硫酸氢盐。
9.如权利要求1所述的化合物，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸甲酯硫酸盐。
10.如权利要求1所述的化合物，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸乙酯硫酸盐。
11.如权利要求1所述的化合物，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸苯甲酯硫酸氢盐。
12.如权利要求1所述的化合物，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸苯甲酯硫酸盐。
13.式(I)的化合物在合成3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸盐二水合物中的应用。
14.如权利要求13所述的应用，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸甲酯碳酸氢盐。
15.如权利要求13所述的应用，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸甲 酯碳酸氢盐单水合物。
16.如权利要求13所述的应用，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸甲酯碳酸盐。
17.如权利要求13所述的应用，其中，式⑴的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸乙酯碳酸氢盐。
18.如权利要求13所述的应用，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸苯甲酯碳酸氢盐。
19.如权利要求13所述的应用，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸苯甲酯碳酸盐。
20.如权利要求13所述的应用，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸甲酯硫酸氢盐。
21.如权利要求13所述的应用，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸甲酯硫酸盐。
22.如权利要求13所述的应用，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸乙酯硫酸盐。
23.如权利要求13所述的应用，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸苯甲酯硫酸氢盐。
24.如权利要求13所述的应用，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸苯 甲酯硫酸盐。
25.3- (2，2，2-三甲基胼)丙酸盐二水合物的制备方法，其包括a)在醇的存在下于50-120°C的温度范围内使3-(2，2_二甲基胼基)丙酸烷酯或3_(2， 2_ 二甲基胼基)丙酸芳烷酯、或其碳酸盐或硫酸盐与碳酸二甲酯反应，制备式(I)的化合 物；b)将步骤a)制备的式(I)的化合物水解，从而产生3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸盐二水 合物。
26.如权利要求25所述的方法，其中，步骤(a)中的醇选自甲醇或乙醇的组。
27.如权利要求25所述的方法，其中，步骤(b)的水解在水中或含水溶剂中进行。
28.如权利要求25所述的方法，其中，步骤(b)的水解在溶剂中进行，所述溶剂选自包 括水、低级醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、烷基酮及其混合 物的组。
29.如权利要求25所述的方法，其中，步骤(b)的水解在pH> 7的碱性条件下进行。
30.式(I)的化合物的制备方法，其通过在醇的存在下于50-120°C的温度范围内使 3-(2，2_ 二甲基胼基)丙酸烷酯或3-(2，2-二甲基胼基)丙酸芳烷酯、或其碳酸盐或硫酸盐 与碳酸二甲酯反应，其中，
31.如权利要求30所述的方法，其中，所述醇选自甲醇或乙醇的组。
32.如权利要求30所述的方法，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸甲酯碳酸氢盐。
33.如权利要求30所述的方法，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸甲 酯碳酸氢盐单水合物。
34.如权利要求30所述的方法，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸甲酯碳酸盐。
35.如权利要求30所述的方法，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸乙酯碳酸氢盐。
36.如权利要求30所述的方法，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸苯甲酯碳酸氢盐。
37.如权利要求30所述的方法，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸苯甲酯碳酸盐。
38.如权利要求30所述的方法，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸甲酯硫酸氢盐。
39.如权利要求30所述的方法，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸甲酯硫酸盐。
40.如权利要求30所述的方法，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸乙酯硫酸盐。
41.如权利要求30所述的方法，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸苯甲酯硫酸氢盐。
42.如权利要求30所述的方法，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸苯 甲酯硫酸盐。
43.如权利要求30所述的方法，其中，所述反应在高温和高压下进行。
44.通过水解式(I)的化合物制备3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸盐二水合物的方法。
45.如权利要求44所述的方法，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸甲酯碳酸氢盐。
46.如权利要求44所述的方法，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸甲 酯碳酸氢盐单水合物。
47.如权利要求44所述的方法，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸甲酯碳酸盐。
48.如权利要求44所述的方法，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸乙酯碳酸氢盐。
49.如权利要求44所述的方法，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸苯甲酯碳酸氢盐。
50.如权利要求44所述的方法，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸苯甲酯碳酸盐。
51.如权利要求44所述的方法，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸甲酯硫酸氢盐。
52.如权利要求44所述的方法，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸甲酯硫酸盐。
53.如权利要求44所述的方法，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸乙酯硫酸盐。
54.如权利要求44所述的方法，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸苯甲酯硫酸氢盐。
55.如权利要求44所述的方法，其中，式(I)的化合物为3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸苯 甲酯硫酸盐。
56.如权利要求44所述的方法，其中，所述水解在水中或含水溶剂中进行。
57.如权利要求44所述的方法，其中，所述水解在溶剂中进行，所述溶剂选自包括水、 低级醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、烷基酮及其混合物的组。
58.如权利要求44所述的方法，其中，所述水解在pH> 7的碱性条件下进行。
全文摘要
本发明涉及3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸酯的碳酸盐和硫酸盐及其在制备3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物中的应用。
文档编号C07C243/40GK101952245SQ200980105658
公开日2011年1月19日 申请日期2009年2月19日 优先权日2008年2月19日
发明者亚力山德拉斯·切尔诺不罗维吉斯, 伊瓦尔斯·卡尔温斯, 安东斯·列别杰夫斯, 普戈威克斯·奥斯瓦尔迪斯, 阿格尼娅·依维娜 申请人:格林代克斯联合股份公司