专利名称：2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺的盐及 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及激酶抑制剂2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[l，2_b] [1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺的二盐酸盐和二苯磺酸盐，该盐用于治疗与激酶途径的失 调相关的癌症和其他疾病。本发明还涉及用于制备2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲 基)咪唑并[l，2-b][l，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺及其盐的方法和中间体。
背景技术：
蛋白激酶(PK)是一组调节多种重要的生物过程的酶，所述生物过程其中包括细 胞生长、细胞存活和细胞分化，器官形成和形态发生、新血管形成、组织修复和再生。蛋白 激酶通过催化蛋白质(或底物)的磷酸化从而调节底物在多种生物学范围(biological context)中的细胞活性来发挥其生理学功能。除在正常组织/器官中的功能之外，许多蛋 白激酶还在包括癌症的许多人类疾病中发挥更加特定的作用。蛋白激酶的亚型(还称为致 癌蛋白激酶)在失调时，可引起肿瘤形成和生长，且还促进肿瘤维持和恶化(Blume-Jensen P等人，Nature 2001,411(6835) :355-365)。现在为止，致癌蛋白激酶代表用于癌症干预和 药物开发的最多和最吸引人的蛋白靶标的组之一。原癌基因C-Met是异二聚体受体酪氨酸激酶的不同亚家族中的成员，异二聚体受 体酪氨酸激酶包括 Met、Ron 和 ka (Birchmeier，C.等人，Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003， 4(12) :915-925 ；Christensen, J. G.等人，Cancer Lett. 2005，225 (1) :1-26) c_Met 的唯 一高亲和力配体是肝细胞生长因子(HGF)，也称作分散因子(SF)。HGF与c-Met的结合诱导 受体通过自磷酸化而活化，这导致受体依赖性信号传导的增加。c-Met和HGF两者在多种 器官中被广泛地表达，但其表达通常分别被限制在上皮源细胞和间充质源细胞。c-Met (或 c-Met信号传导途径)在正常组织和人类恶性肿瘤(如癌症)中的生物学功能已被充分记 载(Christensen, J. G.等人，Cancer Lett. 2005, 225 (1) 1-26 ；Corso, S.等人，Trends in Mol.Med. 2005,11(6) :284-292)。HGF和c-Met每一种是正常的哺乳动物发育所需要的，且在器官形态发生期间，无 HGF的小鼠和无c-Met的小鼠两者中报道的异常与胚胎表达的近似和上皮_间充质转变缺 失一致(Christensen, J. G.等人，Cancer Lett. 2005,225(1) :1-26) 与这些发现一致，信 号转导和随后的HGF/c-Met途径的生物效应已显示出对发育期间的上皮-间充质相互作 用，及细胞迁移、侵入、细胞增殖和存活的调节，血管发生，三维管状结构的形态发生和组建 (例如肾管状细胞、腺形成)的重要性。c-Met途径在给定的细胞/组织中活化的特定结果 是高度邻近依赖性的。失调的c-Met途径在肿瘤形成、生长、维持和恶化中起着重要且有时是决定性的 (在基因改造的情况下)作用(Birchmeier，C.等人，Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003，4 (12) 915-925 ；Boccaccio, C.等人，Nat. Rev. Cancer 2006,6(8) :637-645 ；Christensen, J. G.等 人，Cancer Lett. 2005，225 (1) :1-26)。HGF和/或c_Met在大部分人类癌症的重要部分被过度表达，且其通常与较少的临床结果例如更具攻击性的疾病、疾病恶化、肿瘤转移和缩短 的患者寿命有关。而且，具有高水平的HGF/c-Met蛋白质的患者更能抵抗化学疗法和放射 疗法。除异常的HGF/c-Met表达之外，c-Met受体还可通过基因突变(种系和体细胞两者) 和基因扩增在癌症患者中被活化。虽然基因扩增和基因突变是已报道的在患者中最普遍的 基因改造，但受体还可通过缺失、平截、基因重排、以及异常的受体加工和有缺陷的负调节 机制来活化。其中牵涉c-Met的各种癌症包括但不限于癌(例如，膀胱癌、乳腺癌、子宫颈 癌、胆管癌、直肠结肠癌、食道癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、 前列腺癌、甲状腺癌)；肌肉骨骼肉瘤(例如，骨肉瘤、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤)；软组织肉 瘤(例如，MFH/纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波西肉瘤)；造血系统恶性肿瘤(hematopoietic malignancies)(例如，多发性骨髓瘤、淋巴瘤、成人T细胞白血病、急性髓细胞性白血病、慢 性髓细胞样白血病)；和其他赘生物(例如，成胶质细胞癌、星形细胞瘤、黑素瘤、间皮瘤和 维耳姆斯瘤)(www. vai. org/met/;Christensen，J. G.等人，Cancer Lett. 2005,225(1) 1-26)。通过很多临床前研究，以下观念已被进一步固定活化的c-Met途径促进肿瘤形 成和恶化且可以是用于有效的癌症干预的良好靶标(Birchmeier，C.等人，Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003,4(12) :915-925 ；Christensen, J. G.等人，Cancer Lett. 2005，225 (1) 1-26 ；Corso,S.等人，Trends in Mol. Med. 2005,11(6) J84-292)。例如，研究表明，tpr-met 融合基因、c-met的过度表达和活化的c-met突变都引起各种模型细胞系的致癌转化且导 致小鼠中的肿瘤形成和转移。更重要地，在体外和体内已证实特异地损害和/或阻断HGF/ c-Met信号传导的药剂具有明显的抗肿瘤(有时肿瘤消退)和抗转移活性。这些药剂包括 抗HGF抗体和抗c-Met抗体、HGF肽拮抗物、诱杀剂(decoy) c-Met受体、c_Met肽拮抗物、显 性负相c-Met突变、c-Met特异反义寡核苷酸和核酶、以及选择性小分子c_Met激酶抑制剂 (Christensen, J. G.等人，Cancer Lett. 2005，225 (1) :1-26)。除所确定的对癌症的作用之外，异常HGF/c-Met信号传导还牵涉动脉粥样硬化、 肺纤维化、肾纤维化和再生、肝病、变应性紊乱、炎性疾患和自身免疫性疾患、脑血管疾病、 心血管疾病、与器官移植有关的病症(Ma, H.等人，Atherosclerosis. 2002,164(1) :79-87; Crestani, B.等人，Lab. Invest. 2002,82(8) :1015-1022 ；Sequra-Flores, Α. Α.等人，Rev. Gastroenterol. Mex. 2004,69(4)243-250 ；Morishita, R.等 K, Curr. Gene Ther. 2004, 4 (2) 199-206 ；Morishita, R.等人，Endocr. J. 2002,49 (3) 273-284 ；Liu, Y.，Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2002,11 (1) :23-30 ；Matsumoto, K.等人，Kidney Int. 2001，59 (6) 2023-2038 ；Balkovetz, D. F.等人，Int. Rev. Cytol. 1999，186 :225-250 ；Miyazawa, Τ.等人，J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998,18 (4) 345-348 ；Koch, A. E.等人，Arthritis Rheum. 1996，39 (9) : 1566-1575 ；Futamatsu, H.等人，Circ. Res. 2005,96 (8) 823-830 ； Eguchi, S.等人，Clin. Transplant. 1999，13(6)536-544)。在美国专利系列号11/942，130中报道了 c_Met和其他激酶的抑制剂，包括具有以 下所指出的结构的化合物2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[l，2-b][l，2， 4]三嗪-2-基]苯甲酰胺(I)。
权利要求
1.一种盐，所述盐是2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[l，2-b][l，2， 4]三嗪-2-基]苯甲酰胺二盐酸盐或其水合物或溶剂合物。
2.—种权利要求1所述的盐的水合物。
3.如权利要求2所述的水合物，其特征在于熔点为约220°C到约2M°C。
4.如权利要求2所述的水合物，其特征在于熔点为约222°C。
5.如权利要求2所述的水合物，其为晶体。
6.如权利要求2所述的水合物，其具有特征为吸热峰在约222°C的DSC差示热分析图。
7.如权利要求2所述的水合物，其具有基本上如图2所示的DSC差示热分析图。
8.如权利要求2所述的水合物，其具有基本上如图3所示的TGA。
9.如权利要求2所述的水合物，其具有包括在2θ角度约沈.0处表达的特征峰的X-射 线粉末衍射图像。
10.如权利要求2所述的水合物，其具有包括在2θ角度约Μ. 7处表达的特征峰的 X-射线粉末衍射图像。
11.如权利要求2所述的水合物，其具有包括在2θ角度约18. 2处表达的特征峰的 X-射线粉末衍射图像。
12.如权利要求2所述的水合物，其具有包括在2θ角度约四.3处表达的特征峰的 X-射线粉末衍射图像。
13.如权利要求2所述的水合物，其具有包括在2θ角度约7. 8处表达的特征峰的X-射 线粉末衍射图像。
14.如权利要求2所述的水合物，其具有包括在2θ角度约沈.0和对.7处表达的特征 峰的X-射线粉末衍射图像。
15.如权利要求2所述的水合物，其具有包括在2θ角度约沈.0、24. 7、18. 2、29. 3和 7. 8处表达的特征峰的X-射线粉末衍射图像。
16.一种盐，所述盐是2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[l，2-b] [1，2， 4]三嗪-2-基]苯甲酰胺二苯磺酸盐或其水合物或溶剂合物。
17.如权利要求16所述的盐，其中所述盐是无水的。
18.如权利要求16所述的盐，其特征在于熔点为约268°C到约272°C。
19.如权利要求16所述的盐，其特征在于熔点为约270°C。
20.如权利要求16所述的盐，其为晶体。
21.如权利要求16所述的盐，其具有特征为吸热峰在约270°C的DSC差示热分析图。
22.如权利要求16所述的盐，其具有基本上如图5所示的DSC差示热分析图。
23.如权利要求16所述的盐，其具有包括在2θ角度约20. 2处表达的特征峰的X-射 线粉末衍射图像。
24.如权利要求16所述的盐，其具有包括在2θ角度约15. 0处表达的特征峰的X-射 线粉末衍射图像。
25.如权利要求16所述的盐，其具有包括在2θ角度约16. 3处表达的特征峰的X-射 线粉末衍射图像。
26.如权利要求16所述的盐，其具有包括在2θ角度约18. 3处表达的特征峰的X-射 线粉末衍射图像。
27.如权利要求16所述的盐，其具有包括在2θ角度约23. 8处表达的特征峰的X-射 线粉末衍射图像。
28.如权利要求16所述的盐，其具有包括在2θ角度约4. 9处表达的特征峰的X-射线 粉末衍射图像。
29.如权利要求16所述的盐，其具有包括在2θ角度约15.0、16.3、18.3、20.2、23.8和 4. 9处表达的特征峰的X-射线粉末衍射图像。
30.一种组合物，其包括权利要求1- 中任一项所述的盐或其水合物或溶剂合物和至 少一种药学上可接受的载体。
31.一种抑制受体或非受体酪氨酸激酶的活性的方法，所述方法包括将所述激酶与权 利要求1- 中任一项所述的盐或其水合物或溶剂合物接触。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述激酶是c-Met。
33.一种抑制细胞中的HGF/c-Met激酶信号传导途径的方法，所述方法包括将所述细 胞与权利要求1- 中任一项所述的盐或其水合物或溶剂合物接触。
34.一种抑制细胞的增殖活性的方法，所述方法包括将所述细胞与权利要求1- 中任 一项所述的盐或其水合物或溶剂合物接触。
35.一种抑制患者的肿瘤生长的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的权 利要求1- 中任一项所述的盐或其水合物或溶剂合物。
36.一种抑制患者的肿瘤转移的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的权 利要求1- 中任一项所述的盐或其水合物或溶剂合物。
37.一种治疗患者的疾病的方法，其中所述疾病与HGF/c-MET信号传导途径的失调有 关，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1- 中任一项所述的盐或其水 合物或溶剂合物。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述疾病是癌症、动脉粥样硬化、肺纤维化、肾纤 维化和再生、肝病、变应性紊乱、炎性疾病、自身免疫性疾患、脑血管疾病、心血管疾病或与 器官移植有关的症状。
39.一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的权利要 求1- 中任一项所述的盐或其水合物或溶剂合物。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述癌症是癌、肌肉骨骼肉瘤、软组织肉瘤或造血 系统恶性肿瘤。
41.如权利要求39所述的方法，其中所述癌症是膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、胆管癌、直 肠结肠癌、食道癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状 腺癌、骨肉瘤、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、MFH/纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波西肉瘤、多发性骨 髓瘤、淋巴瘤、成人T细胞白血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞样白血病、成胶质细胞 癌、星形细胞瘤、黑素瘤、间皮瘤或维耳姆斯瘤。
42.一种制备权利要求2所述的水合物的方法，所述方法包括a)将包括2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2_b][1，2，4]三 嗪-2-基]苯甲酰胺和水的第一混合物与至少两当量的盐酸在包括水的溶剂中反应，以形 成第二混合物；且b)将所述第二混合物与甲基叔丁基醚化合。
43.如权利要求42所述的方法，其中步骤a)在约20°C到约30°C的温度下进行。
44.如权利要求42所述的方法，其中步骤a)和步骤b)在约室温下进行。
45.一种制备权利要求2所述的水合物的方法，所述方法包括a)将包括2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2_b][1，2，4]三 嗪-2-基]苯甲酰胺和甲醇的第一混合物与至少两当量的盐酸在包括异丙醇的溶剂中反 应，以形成第二混合物；且b)将所述第二混合物与丙酮化合。
46.如权利要求45所述的方法，其中步骤a)和b)在约50°C到约60°C的温度下进行。
47.如权利要求45所述的方法，其中步骤a)和b)在约55°C的温度下进行。
48.一种制备权利要求16所述的盐的方法，所述方法包括a)将包括2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2_b][1，2，4]三 嗪-2-基]苯甲酰胺和甲醇的第一混合物与至少两当量的苯磺酸在包括异丙醇的溶剂中反 应，以形成第二混合物；且b)将所述第二混合物与甲基叔丁基醚化合。
49.如权利要求48所述的方法，其中步骤a)和b)在约50°C到约60°C的温度下进行。
50.如权利要求48所述的方法，其中步骤a)和b)在约55°C的温度下进行。
51.一种制备式I的化合物或其盐的方法
52.如权利要求51所述的方法，其还包括将所述式I的化合物或其盐与强酸反应，以形 成式IV的化合物或其盐
53.如权利要求52所述的方法，其中所述酸是浓盐酸。
54.如权利要求52或53所述的方法，其还包括在至少一种偶联剂的存在下，将所述式 IV的化合物或其盐与CH3NH2反应，以形成式V的化合物或其盐
55.如权利要求M所述的方法，其中所述偶联剂选自1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基) 碳二亚胺、N-羟基苯并三唑、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷及其盐。
56.如权利要求52或53所述的方法，其还包括 a)将所述式IV的化合物或其盐
57.如权利要求56所述的方法，其中所述卤化剂是亚硫酰氯。
58.如权利要求51-57中任一项所述的方法，其还包括通过包括将式IIa的化合物
59.如权利要求58所述的方法，其中所述式IIa的化合物与所述式IIb的化合物的反应在脯氨酸的存在下进行。
60.如权利要求58-59中任一项所述的方法，其中\是氯。
61.如权利要求58或59所述的方法，其还包括通过包括在钯催化剂和碱的存在下，将 式IIc的化合物
62.如权利要求61所述的方法，其还包括通过包括将式IId的化合物
63.如权利要求62所述的方法，其还包括通过包括在氢化催化剂的存在下用氢气还原 式IIe的化合物
64.如权利要求63所述的方法，其中所述氢化催化剂是钯碳。
65.如权利要求63或64所述的方法，其还包括通过包括在偶联催化剂和碱的存在下， 将式IIc的化合物与式IIf的化合物
66.如权利要求65所述的方法，其中所述催化剂是醋酸钯和CuI的混合物。
67.如权利要求63所述的方法，其还包括通过包括将式IIg的化合物
68.如权利要求67所述的方法，其中所述偶联催化剂是二乙酸钯(II)。
69.如权利要求51到68中任一项所述的方法，其还包括通过包括在钯催化剂和碱的存 在下，将式IIIa的化合物
70.如权利要求69所述的方法，其中所述式Inb的化合物具有式Inb-I
71.如权利要求69或70所述的方法，其还包括通过将1，2，4_三嗪-3-胺与卤化剂反 应来制备所述式IIIa的化合物。
72.如权利要求70所述的方法，其还包括通过包括以下的方法制备所述式Inb-I的化a)将式IIIc的化合物
73. 一种制备式I的化合物的方法
74.如权利要求73所述的方法，其中所述催化剂是1，1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯 化钯(II) (Pd(dppf)2Cl2)0
75.如权利要求73或74所述的方法，其还包括通过包括将式VIII的化合物
76.如权利要求75所述的方法，其中所述碱是氢氧化钾。
77.如权利要求75或76所述的方法，其还包括通过包括在酸的存在下，将式IX的化合物
78.如权利要求77所述的方法，其中所述酸是对甲苯磺酸。
79.如权利要求77或78所述的方法，其还包括通过包括将式X的化合物
80.如权利要求79所述的方法，其还包括通过包括将所述式XI的化合物
81.如权利要求80所述的方法，其还包括通过包括将式XII的化合物
82. 一种式III的化合物或其盐
83. 一种式II的化合物
全文摘要
本发明涉及c-Met激酶抑制剂2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺的二盐酸盐和二苯磺酸盐，以及其在治疗与激酶途径的失调有关的癌症和其他疾病中有用的药物组合物。本发明还涉及用于制备2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基]苯甲酰胺及其盐的方法和中间体。
文档编号C07D487/04GK102083814SQ200980123120
公开日2011年6月1日 申请日期2009年5月20日 优先权日2008年5月21日
发明者乔雷, 刘平礼, 周家成, 潘永春, 翁令凯 申请人:因西特公司