专利名称：螺-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁类的制作方法
技术领域：
本发明的活性化合物作为作用于外周和中枢的治疗剂可用于以下病症痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌失当、肝硬化、肾病综合征、焦虑、 抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。具体而言，本发明涉及式I的螺-二氢四氮杂苯并奧衍生物
权利要求
1.通式(I)化合物或其可药用盐
2.权利要求1的化合物，其中X-Y是C (RaRb) -0，其中Ra和Rb各自独立地是H或甲基，CH2-S (O)p，其中 ρ 是 0 或 2，C(O)O,CH2OCH2,或CH2CH2O Z是CH或N，且η是1或2。
3.依据权利要求1或2中任意一项的化合物，其中Z是CH。
4.依据权利要求1至3中任意一项的化合物，其中Z是N。
5.依据权利要求中1至4中任意一项的化合物，其中η是1。
6.依据权利要求1、2或4中任意一项的化合物，其中η是2。
7.依据权利要求1至6中任意一项的化合物，其中X-Y是CH2-0-、C(H,Me)-0-或 CH2OCH2 ο
8.依据权利要求1至7中任意一项的化合物，其中R1是卤素。
9.依据权利要求1至8中任意一项的化合物，其中R1是F。
10.依据权利要求1至9中任意一项的化合物，其中m是0。
11.依据权利要求1至9中任意一项的化合物，其中m是1。
12.依据权利要求1至11中任意一项的化合物，其中R2是H， C1^7-烷基，其未被取代或者被一个或多个OH所取代，-CH2-吡啶基， -C(O) -Ch-烷基，-C (O)CH2NRiRii，其中Ri和Rii各自独立地选自Cw-烷基， -C(O) O-Cw-烷基，或-S (O)2NRiRii，其中Ri和Rii各自独立地选自Cu-烷基。
13.依据权利要求1至12中任意一项的化合物，其中R2是H、羟基乙基、异丙基、甲氧基羰基、甲基、甲基羰基、N, N- 二甲基氨基-甲基-羰基、N, N- 二甲基氨基磺酰基、吡啶-2-基-甲基或叔丁氧羰基。
14.依据权利要求1至12中任意一项的化合物，其中R2是Cu-烷基。
15.依据权利要求1至14中任意一项的化合物，其中R2是甲基或异丙基。
16.依据权利要求1至15中任意一项的化合物，其中R3是Cl。
17.依据权利要求1至16中任意一项的化合物，其中所述化合物选自8-氯-l-[(lr，4' r)-3H-螺[2-苯并呋喃 _1，1'-环己烷]-基]_4H_[1，2，4] 三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮杂革-5 (6H)-甲酸叔丁酯；8-氯-l_[(lr，4' r)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1 ‘-环己烷]-基]_5，6_ 二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][l，4]苯并二氮杂革盐酸盐；8-氯-5-甲基-l-[(lr，4' r)-3H-螺[2-苯并呋喃 _1，1'-环己烷]-基]-5， 6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][l，4]苯并二氮杂革；8-氯-l_[(ls，4' s)-3H-螺[2-苯并呋喃 _1，1'-环己烷]-基]_4H_[1，2，4] 三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮杂革-5 (6H)-甲酸叔丁酯；8-氯-l_[(ls，4' s)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1 ‘-环己烷]-基]_5，6_ 二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮杂革盐酸盐；8-氯-5-甲基-l-[(ls，4' s)-3H-螺[2-苯并呋喃 _1，1'-环己烷]-基]-5， 6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮杂革；8-氯-1-(1'礼3!1-螺[2-苯并呋喃-1，4'-哌啶]-Γ -基)_4H_[1，2，4]三唑并 [4,3-a] [1,4]苯并二氮杂革-5(6H)_甲酸叔丁酯；8-氯-1-(1' H，3H-螺[2-苯并呋喃 _1，4'-哌啶]_1 4]三唑并[4，3-a] [1,4]苯并二氮杂革盐酸盐；8-氯-5-甲基-1-(1' H，3H-螺[2-苯并呋喃_1，4' 氢-4H-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮杂革；8-氯-5-异丙基-1-(Γ Η，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4 氢-4Η-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮杂革；2-[8-氯-1-(1' H，3H-螺[2-苯并呋喃 _1，4'-哌啶]-基)_4H_[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮杂革-5 (6H)_基]乙醇；8-氯-5-(吡啶-2-基甲基)-1-(1 ‘ H，3H-螺[2-苯并呋喃_1，4 ‘-哌啶]-1'-基)-5，6_ 二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮杂萆；8-氯-N，N-二甲基-1-(1' H，3H-螺[2-苯并呋喃 _1，4'-哌啶]-基)-4Η_[1， 2,4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮杂革_5 (6H)-磺酰胺；8-氯-1-(1'礼3!1-螺[2-苯并呋喃-1，4'-哌啶]-Γ -基)_4H_[1，2，4]三唑并 [4,3-a] [1,4]苯并二氮杂革-5(6H)_甲酸甲酯；5-乙酰基-8-氯-1-(Γ礼3!1-螺[2-苯并呋喃-1，4'-哌啶]-基)_5，6_ 二氢-4Η-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮杂革；2-[8-氯-1-(1' H，3H-螺[2-苯并呋喃 _1，4'-哌啶]-基)_4H_[1，2，4]三唑并[4，3-a] [1,4]苯并二氮杂革-5 (6H)-基]-N，N- 二甲基-2-氧代乙胺；8-氯-1-(6-氟-Γ 礼3!1-螺[2-苯并呋喃-1，4'-哌啶]-Γ -基)_4H_[1，2，4] 三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮杂革-5 (6H)-甲酸叔丁酯；8-氯-1-(6-氟-1 ‘ H，3H-螺[2-苯并呋喃 _1，4 ‘-哌啶]-基)_5，6_ 二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮杂革盐酸盐；8-氯-1-(6-氟-Γ H，3H-螺[2-苯并呋喃_1，4'-哌啶]-Γ -基)_5_甲基-5，-基)-5，6_ 二氢-4H-[1，2， -哌啶]-1'-基)-5，6_ 二 -哌啶]-1'-基)-5，6_ 二6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][l，4]苯并二氮杂革；8-氯-1-(7-氟-Γ 礼3!1-螺[2-苯并呋喃-1，4'-哌啶]-Γ -基)_4H_[1，2，4] 三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮杂革-5 (6H)-甲酸叔丁酯；8-氯-1-(7-氟-1 ‘ H，3H-螺[2-苯并呋喃 _1，4 ‘-哌啶]-基)_5，6_ 二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮杂革盐酸盐；8-氯-1-(7-氟-Γ !1，3!1-螺[2-苯并呋喃-1，4'-哌啶]_1 6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮杂革；8-氯-1-(5-氟-Γ !1，3!1-螺[2-苯并呋喃-1，4'-哌啶]_1 6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮杂革；8-氯-1-(3-甲基-1' H，3H-螺[2-苯并呋喃_1，4'-哌啶]_1 三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮杂革-5 (6H)-甲酸叔丁酯；8-氯-1-(3-甲基-Γ H，3H-螺[2-苯并呋喃 _1，4'-哌啶]-基)_5，6_ 二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮杂革盐酸盐；8-氯-5-甲基-1-(3-甲基-1' H，3H-螺[2-苯并呋喃_1，4'-哌啶]-基)_5， 6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮杂革；Γ -(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并 W，3_a][l，4]苯并二氮杂萆 -1-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4 ‘-哌啶]-3-酮；8-氯-1-(1' H，3H-螺[2-苯并噻吩 _1，4'-哌啶]-基)-5，6-二氢 _4H_[1，2， 4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮杂革；8-氯-5-甲基-1-(Γ Η，3Η-螺[2-苯并噻吩-1，4'-哌啶]-1'-基)_5，6_ 二氢-4Η-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮杂革；8-氯-1-(2，2-二氧化-1' H，3H-螺[2-苯并噻吩 _1，4'-哌啶]-基)_5，6_ 二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮杂革；8-氯-l-(2，2-二氧化-Γ礼3!1-螺[2-苯并噻吩-1，4'-哌啶]-基)_5_甲基-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮杂革；Γ -(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮杂.革 -1-基)-IH-螺[异色烯-4，4'-哌啶];8-氯-l-(3，4-二氢-1' H-螺[异色烯 _1，4'-哌啶]-1'-基)_4H_[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮杂革-5(6H)_甲酸叔丁酯；1' _(8-氯-5，6-二氢-4!1-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮杂革基)_3， 4-二氢螺[异色烯-1，4'-哌啶]盐酸盐；Γ -(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮杂,革 -1-基)-3，4_ 二氢螺[异色烯_1，4'-哌啶];(+)-1-(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮杂革 -1-基)-3' H-螺[氮杂环庚-4，1' _[2]苯并呋喃]；或-基)-5-甲基-5， -基)-5-甲基-5， -基)-4Η-[1，2，4](-)-1-(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3_a] [1,4]苯并二氮杂萆 -1-基)-3' H-螺[氮杂环庚-4，1' _[2]苯并呋喃]。
18.依据权利要求1至17中任意一项的化合物，其中所述化合物选自(+)-1-(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3_a] [1,4]苯并二氮杂萆 -1-基)-3' H-螺[氮杂环庚烷-4，1' _[2]苯并呋喃]，8-氯-5-甲基-l-[(lr，4' r)-3H-螺[2-苯并呋喃 _1，1'-环己烷]-基]-5， 6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][l，4]苯并二氮杂革，8-氯-5-甲基-1-(3-甲基-1' H，3H-螺[2-苯并呋喃_1，4'-哌啶]-基)_5， 6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][l，4]苯并二氮杂革，(-)-1-(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3_a] [1,4]苯并二氮杂萆 -1-基)-3' H-螺[氮杂环庚烷-4，1' _[2]苯并呋喃]，8-氯-5-甲基-1-(Γ Η，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4'-哌啶]-1'-基)_5，6_ 二氢-4Η-[1，2，4]三唑并[4，3-a][l，4]苯并二氮杂革，Γ -(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并 W，3_a][l，4]苯并二氮杂萆 -1-基)-IH-螺[异色烯-4，4'-哌啶]，8-氯-1-(6-氟-Γ H，3H-螺[2-苯并呋喃_1，4'-哌啶]-Γ -基)_5_甲基-5， 6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮杂革，8-氯-5-异丙基-1-(Γ礼3!1-螺[2-苯并呋喃-1，4'-哌啶]-基)_5，6_ 二氢-4Η-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮杂革，或8-氯-1-(5-氟-Γ H，3H-螺[2-苯并呋喃_1，4'-哌啶]-Γ -基)_5_甲基-5， 6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮杂革。
19.用于制备依据权利要求1至18中任意一项的式I化合物的方法，其包括以下步骤 将式II化合物
20.用于制备依据权利要求1至18中任意一项的式I化合物的方法，其包括以下步骤将式IV化合物
21.无论何时通过依据权利要求19或20中任意一项的方法所得到的依据权利要求1 至18中任意一项的式I化合物。
22.用作治疗活性物质的依据权利要求1至18中任意一项的式I化合物。
23.依据权利要求1至18中任意一项的式I化合物，其用于预防或治疗痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌失当、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。
24.药物组合物，其包含依据权利要求1至18中任意一项的式I化合物。
25.依据权利要求23的药物组合物，其中所述药物组合物可用于预防或治疗痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌失当、肝硬化、肾病综合征、焦虑、 抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。
26.依据权利要求1至18中任意一项的式I化合物用于制备药物的应用，其中所述药物用于预防或治疗痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌失当、 肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。
27.治疗性和/或预防性治疗痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌失当、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为的方法，所述方法包括向人或动物施用依据权利要求1至18中任意一项的化合物。
28.以上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及螺-二氢四氮杂苯并薁衍生物，即式I的螺-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁衍生物，其中R1、R2、R3、X、Y、Z、m和n如本文所述。本发明化合物为V1a受体调节剂，且作为作用于外周和中枢的治疗剂可用于以下病症痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌失当、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。
文档编号C07D495/10GK102216305SQ200980145267
公开日2011年10月12日 申请日期2009年11月4日 优先权日2008年11月13日
发明者C·比桑茨, E·格斯奇, E·皮那德, H·拉特尼, M·罗格斯-艾温斯, P·施奈德, R·雅各布-劳特恩, R·马斯埃德里 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司