专利名称：3-{[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-5-[2-(苯基磺酰基)乙基]-1h-吲哚的合成的制作方法
3- {[ (2R) -1 -甲基吡咯烷-2-基]甲基} -5- [2-(苯基磺酰基)乙基]-1H-吲哚的合成本发明涉及3-{R2R)-l-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-5-[2_(苯基磺酰基)乙基]-IH-吲哚、即名为依来曲普坦(Eletriptan)的药物或其盐的合成。
背景技术：
3-{[ OR)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-5-[2-(苯基磺酰基)乙基]_1Η_吲哚或依来曲普坦，目前在市场上可以作为氢溴酸盐获得，是5-羟色胺(5-HT1B/1D)受体的激动剂， 并且其被用于治疗偏头痛。已知各种用于合成该分子的方法，但是普遍使用的一种是在图1的图解中显示的合成，其提供5-溴-3-{[(2R)-l-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-1Η-吲哚与苯基乙烯基砜之间的Heck反应(步骤4或4b)，以获得1-(3-{[ QR)-1-甲基吡咯烷_2_基]甲基}-5-[(E)-2-(苯基磺酰基)乙烯基]-IH-吲哚-1-基)乙酮中间体。该反应使用钯基催化剂，该催化剂对于反应环境中存在的杂质非常敏感。因此，在与苯基乙烯基砜反应之前，必须将5-溴-3- {[ (2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-IH-吲哚中间体充分纯化。在现有技术文献(EP0 592 438，US 5, 545, 644 和 US 6，100, 291)中， 5-溴-3-{[(2R)-l-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-IH-吲哚中间体的纯化利用色谱柱来进行， 该方法几乎只能在实验室中执行或以高成本执行，在任何情况下都需要长的处理时间，并且由于使用大量溶剂而在生态上不适宜。此外，已知5-溴-3-{[ OR)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基} _1Η_吲哚中间体的结晶(W0 2008/150500和US 5，Μ5，644)所提供的纯化中间体的测定结果不超过98% (通过 HPLC分析确定)。中间体的这些特征不足以保证随后的Heck反应的履行能够获得用于后续步骤的足够纯的产物。发明概述因此，本发明致力解决的问题是提供经5-溴吲哚中间体以高纯度合成依来曲普坦的方法。这个问题通过在权利要求书中概述的方法得以解决，所述权利要求书的定义是本说明书的必不可少的组成部分。
出于示例的目的图1显示了根据现有技术方法的依来曲普坦的合成图；图2显示了根据本发明的特定实施方案的依来曲普坦的合成图；图3显示了根据本发明的方法获得的依来曲普坦氢溴酸盐的PXRD图形(Bruker AXS D8 Advance ;CuK α，γ= 1.5406 A 40kV 禾口 40mA 3 秒 / 步长 0· 02° / 步长)；
图4显示了根据本发明的方法获得的依来曲普坦氢溴酸盐的DSC图谱(Mettler Toledo DSC820 ；20°C /min.)；图5显示了根据本发明的方法获得的依来曲普坦氢溴酸盐的FT-IR图谱 (Perkin-Elmer ；石赌糊)；图6显示了根据本发明的方法获得的依来曲普坦氢溴酸盐的FT-IR图谱，其在较窄的波长范围内伸展；图7显示了根据本发明的方法获得的依来曲普坦氢溴酸盐的FT-IR ATR图谱 (Perkin-Elmer FT-IR ATR 光谱仪 100)。发明详述本发明涉及用于合成依来曲普坦的方法，所述方法包含下列步骤a)使用二羧酸将式6的中间体成盐，以获得相应的盐，
权利要求
1.合成依来曲普坦或其盐的方法，所述方法包含下列步骤 a)使用二羧酸将式(6)的中间体成盐，以获得衍生的盐，
2.权利要求1的方法，其中所述用于将中间体(6)成盐和将如此获得的盐结晶的步骤 a)和b)，在有机溶剂中、或在水与可与水混合的有机溶剂的混合物中执行。
3.权利要求2的方法，其中所述有机溶剂是醇。
4.权利要求3的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇。
5.权利要求2至4任一项的方法，其中当使用有机溶剂与水的混合物时，混合物中的水的量以体积计占10%至20%。
6.权利要求1至5任一项的方法，其中粗中间体(6)相对溶剂的量以重量/体积的百分数计在8%至15%之间变化。
7.权利要求1至6任一项的方法，其中所述二羧酸以相对于粗中间体(6)为化学计量或最多15%摩尔过量被使用。
8.权利要求1至7任一项的方法，其中所述二羧酸是富马酸或草酸。
9.权利要求1至8任一项的方法，其中在所述步骤a)和b)中，将中间体(6)在异丙醇中的溶液在室温滴加到其中溶解有草酸或富马酸的异丙醇/水溶液中。
10.权利要求1至8任一项的方法，其中在所述步骤a)和b)中，草酸或富马酸以固体形式被添加到中间体(6)在乙醇中的溶液中。
11.权利要求1至10任一项的方法，其中所述二羧酸是草酸，并且其中中间体(6)的草酸盐用水通过在加热下再溶解和再沉淀来进行重结晶。
12.权利要求11的方法，其中水相对于中间体(6)的用量以体积/重量计为约10 1。
13.权利要求1至12任一项的方法，其中所述中间体(6)的纯化的盐，当通过HPLC方法测定时，具有大于或等于99%或大于或等于99. 5%的纯度。
14.权利要求1至13任一项的方法，其中所述将按照步骤a)或步骤b)获得的中间体纯化的盐；中间体，(6)的盐转化成所述中间体(10)的步骤c)，通过吲哚氮的酰化和如此获得的中间体随后与苯基乙烯基砜在存在三(邻-甲苯基)膦和催化剂Pd(Ac)2的条件下进行Heck缩合来获得。
15.权利要求14的方法，其中所述中间体(6)的盐预先用碱性水溶液处理以便释放出中间体(6)的游离碱，并且其中所述中间体(6)的游离碱被分离、溶解在适合溶剂中并添加有机碱和酰化剂。
16.权利要求15的方法，其中所述溶剂是二甲基甲酰胺或别的偶极非质子溶剂，所述酰化剂是乙酸酐，且所述碱是三乙胺，并且其中反应在超过70 V、或约100 V的温度进行足以获得游离碱中间体(6)向乙酰化产物基本上完全转化的一段时间，所述完全转化可以通过HPLC方法测定。
17.权利要求14至16任一项的方法，其中所述乙酰化中间体(6)被转化成草酸盐，并利用适合溶剂通过结晶和可能的重结晶进行纯化。
18.权利要求14至16任一项的方法，其中所述乙酰化中间体(6)不用分离而被直接添加到含有Pd (Ac)2、三(邻-甲苯基)膦、苯基乙烯基砜和三乙胺的溶液中。
19.权利要求18的方法，其中所述反应试剂与中间体(6)的摩尔比，对于苯基乙烯基砜来说为约1 1，对于三(邻-甲苯基)膦来说为约1 10，对于Pd(Ac)2来说为约 0. 5-0. 8 10。
20.权利要求18或19的方法，其中所述缩合反应在70°C至溶剂的沸点之间的温度进行足以使反应完成的数小时。
21.权利要求1至20任一项的方法，其中所述将式(10)的中间体转化成依来曲普坦或其盐的步骤d)包含dl)式(10)的中间体的脱酰基反应，以及d2)还原与磺酸基相邻的双键C = C，以便获得依来曲普坦或其盐。
22.权利要求21的方法，其中所述步骤dl)在存在含碳酸钾的甲醇的条件下或在存在三烷基胺的条件下进行。
23.权利要求21或22的方法，其中所述步骤业)通过催化氢化进行。
24.权利要求21至23任一项的方法，其中所述脱酰基中间体(10)在经历催化氢化之前用氢溴酸成盐，在该催化氢化反应后直接获得依来曲普坦氢溴酸盐。
25.权利要求21至M任一项的方法，其中所述步骤dl)和所述步骤业)在一个步骤中进行，不用分离各自的中间体。
26.权利要求1至23任一项的方法，其进一步包含下述步骤将所述依来曲普坦游离碱用相对于依来曲普坦重量以重量计2%至6%的量的草酸在乙醇中进行处理，过滤掉形成的固体，并从滤液回收光学纯度为约100%的依来曲普坦游离碱。
27.权利要求沈的方法，其进一步包含将光学纯的依来曲普坦游离碱用氢溴酸进行处理以获得光学纯的依来曲普坦氢溴酸盐的步骤。
28.下式的化合物
29.权利要求观的化合物，其中HA是富马酸或草酸。
30.合成依来曲普坦或其盐的方法，所述方法包含下列步骤i)使用二羧酸将式(8)的中间体成盐，以获得衍生的盐，优选富马酸盐或草酸盐，
31.下式的化合物
32.下式的依来曲普坦氢溴酸盐，
33.权利要求32的依来曲普坦氢溴酸盐，其是不吸湿的。
34.权利要求32的依来曲普坦氢溴酸盐，其包含针状晶体。
35.权利要求32或33或34的依来曲普坦氢溴酸盐，其可以通过权利要求1_27或30 任一项的方法来获得。
36.权利要求32至35任一项的依来曲普坦氢溴酸盐，其特征为PXRD图形在5.4、10. 7、 12. 6,13. 0,15. 4,17. 3,17. 9,18. 9,19. 9,22. 3,23. 3,24. 5、27. 5 度 2- θ 处有峰；和 / 或 DSC 最大吸热峰在(20°C /min.)处；和/或在液体石蜡中的FT-IR吸收带位于3240、 2673、2528、1449、1409、1302、1293、1237、1152、1138、1122、1086、973、926、870、811、791、 771、747、689、631cm-l 处；和 / 或 FT-IRATR 吸收带位于 3237、2941、2656、1479、1447、1432、 1409、1302、1293、1237、1152、1122、1087、973、926、870、790、770、745、688cm-l 处。
全文摘要
本发明涉及3-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-5-[2-(苯基磺酰基)乙基]-1H-吲哚、即名为依来曲普坦的药物或其盐的合成。具体来说，本发明涉及合成依来曲普坦或其盐的方法，所述方法包含下列步骤a)使用二羧酸将式(6)的中间体成盐，以获得衍生的盐；b)任选地，通过溶剂结晶来纯化所述按照步骤a)获得的粗盐，以获得式(6)的中间体的纯化的盐；c)将所述步骤a)的式(6)的中间体的盐或所述步骤b)的纯化的盐转化成式(10)的中间体；d)将式(10)的中间体转化成依来曲普坦或其盐。
文档编号C07D403/06GK102414198SQ200980158923
公开日2012年4月11日 申请日期2009年11月9日 优先权日2009年4月22日
发明者桑托 克劳迪奥·达尔, 安德里·卡斯特林, 希洛·塞拉菲尼 申请人:意大利合成制造有限公司