专利名称：一种制备伊替米贝的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备胆固醇吸收抑制剂伊替米贝的新方法。 背景技术：
伊替米贝(Ezetimble，化学名1_ (4_氟苯基)-(3R) _[3_ (4_氟苯基)-(3S)-羟丙 基](4S)-(4-酚基)-2_吖丁啶酮)，是由Schering-Plough制药公司研发的新型胆固醇吸 收抑制剂，于2002年在美国首次上市，是首个获FDA批准的胆固醇吸收抑制剂，伊替米贝不 同于胆酸螯合剂，可选择性抑制胆固醇的吸收，同时和他汀类药物联用可降低LDL-C和TC 含量，文献报导其和辛伐他汀的联用效果较佳。欧洲专利EP720599首次公开了伊替米贝的合成方法 该工艺路线不仅路线较长，一些反应步骤的收率过低(比如酰氯和对氟苯基溴化 锌的反应)，而且一些关键中间体常温下为液体，给纯化带来了困难。专利W00034240公开了伊替米贝的另外一种合成方法 上述合成方法中，第三步反应采用三甲基硅烷保护亚胺上的酚羟基，而酚羟基上 的这种保护基本身不太稳定，很容易脱落，这样就干扰了反应的正常进行，降低了反应的收 率，同时也使后面的各步中间体不太稳定。
发明内容
本发明的目的是提供一种伊替米贝的改进合成方法，通过原料的替换增强中间体 的稳定性，避免发生酚羟基的保护基被脱去的副反应，从而提高反应的收率。为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案一种制备结构如式(1)所示的伊替米贝的方法， 所述的方法包括如下步骤a)使式(2)化合物与氯硅烷保护试剂在有机碱存在下反应制得硅烷保护的化合 物，然后不经分离加入式(3)化合物和路易斯酸，使硅烷保护的化合物与式(3)化合物在路 易斯酸和有机碱存在下反应得到式(4)化合物；
式(2)式(3)式(4)式⑷中，Prot是硅烷保护基团；b)使式(4)化合物在硅烷试剂和氟离子催化剂存在下环合得到式(5)化合物； 式(5)中，Prot是硅烷保护基团c)脱除苄基和硅烷保护基团，得到所述的伊替米贝。下面对上述各反应步骤做具体说明。所的步骤a)具体按照如下步骤进行把化合物(2)加入到无水溶剂例如二氯甲烷 中，将反应混合物冷却到-10 5°C，加入有机碱，然后加入足够量的氯硅烷保护试剂与化 合物(2)反应，反应完毕后控制温度在-20 -35°C，加入化合物(3)和路易斯酸，保温进 行缩合反应，反应结束后通过冰醋酸处理，然后用酒石酸水溶液处理，再使用常规后处理方 法得到产物化合物(4)，所述的常规后处理可采用如下处理步骤使用酒石酸水溶液处理 淬灭反应后，用NaHSO3水溶液洗涤，所得有机层经水洗、MgSO4干燥、活性炭室温脱色、浓缩 后，加入N，0-双三甲硅基乙酰胺回流反应，反应液浓缩至干，得粗品，粗品用乙酸乙酯和正 己烷的混合液(优选乙酸乙酯/正己烷=1/3)重结晶，得化合物⑷产品。步骤a)中，所述化合物(3)、有机碱、氯硅烷保护试剂、路易斯酸与化合物(2)的投 料摩尔比为2 3 2 4 1 2 1 2 1。本发明反应步骤a)中，所述氯硅烷保护试剂优选三甲基氯硅烷(TMSCl)或叔丁基 二甲基氯硅烷(TBDMSC1)。所述的路易斯酸优选四氯化钛或二异丙氧基二氯化钛。所述的 有机碱优选二异内基乙胺(DIPEA)。
本发明步骤b)所述的反应包括化合物(4)N上的硅烷化反应以及分子内环合反应。步骤b)的硅烷化反应是通过使化合物(4)与一种硅烷试剂在一种合适的惰性有机溶 剂中，在-20°C 110°C下，优选在大约0°C 25°C下进行反应。反应优选在干燥的惰性气 氛下进行，例如溶剂是干燥的，典型地用分子筛干燥的，并且反应在氮气气氛下进行。所述 的硅烷试剂优选N，0-双三甲硅基乙酰胺或三甲基氯硅烷。所述化合物(4)与硅烷试剂的 投料摩尔比优选为1 1 2。用于催化化合物(4)的分子内环合反应的氟离子催化剂优选三水合四丁基氟化 铵。所述化合物(4)与氟离子催化剂的投料摩尔比优选为1 0.005 0.05。如果在加入 硅烷试剂之后把氟离子催化剂加入反应混合物中，则直接把氟离子催化剂加入从硅烷化反 应得到的反应混合物中，并且在大约0 110°C，优选0 50°C下进行分子内环合反应。当 同时加入甲硅烷基化试剂和氟化物时，反应在相似的条件下进行。本发明在环合反应后，所得产物不经纯化直接进行后续的脱除苄基和硅烷保护基 的反应，本发明采用Pd/c催化氢化方法脱除苄基和硅烷保护基。一般可将环合产物溶于 合适的溶剂如甲醇中，加入氢化催化剂Pd/c，通入氢气至约1 5atm，室温反应2 12小 时，反应结束后经过滤、滤液浓缩得到油状液体，所得油状液体经重结晶处理得到最后产物 伊替米贝。所述重结晶溶剂为异丙醇和水的混合溶剂，其中异丙醇和水的体积比优选为 1 0. 5 3。本发明所述的术语“合适的惰性有机溶剂”是指在所进行的反应中不发生反应并 且充当反应物的溶剂的任何有机溶剂或溶剂混合物。典型的合适的溶剂是卤代化合物例如 二氯甲烷、杂环化合物例如四氢呋喃(THF)、DMS0、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、碳环芳烃例 如甲苯和t-BuOMe，优选t-BuOMe、二氯甲烷、甲苯或THF。与现有技术相比，本发明通过在进行缩合反应前对亚胺的酚羟基采用苄基保护 (化合物3)，增强了酚羟基上的保护基的稳定性，因此，本发明不仅增强了中间体的稳定性 而且提高了反应的收率。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步说明。实施例1 在N2下加入140毫升CH2CljP 13. 1克式⑵化合物(36. 6毫摩尔)，冷却至_6°C， 加入20毫升二异丙基乙胺(114. 7毫摩尔)，搅拌10分钟后缓慢加入8毫升三甲基氯硅烷 (62. 6毫摩尔)，并保持温度低于_3°C，加完后于_3°C搅拌反应1小时，降温至_30°C，加入 22. 4克式(3)化合物(73. 3毫摩尔)，搅拌10分钟后缓慢加入4. 5毫升TiCl4 (41毫摩尔)， 保持温度低于-20°C，加完后在_25°C下反应7小时，TLC分析反应结束后缓慢加入冰醋酸 10. 4毫升，保持温度低于-15°c，搅拌10分钟后将反应液加入到5°C的180毫升7%酒石酸 水溶液中，室温搅拌1小时，加入65毫升20% NaHSO3水溶液，搅拌反应1小时后分层，有机 层水洗2次，每次50毫升，MgSO4干燥，加入1克活性炭室温脱色，浓缩至50毫升体积，加入 12毫升N，0-双三甲硅基乙酰胺回流反应2小时，浓缩至干，得淡红色固体，用80毫升乙酸 乙酯和正己烷的混合液(乙酸乙酯/正己烷=1/3)重结晶，过滤，真空40°C干燥8小时得 产品 20. 8 克，收率 77. 3%，MP:187 190°C。MS (ESI, m/z) :757(M+Na+) ；1HNMR(CDCl3-Cl1) δ -0. 01 0· 08 (m，9Η)，1· 31 1. 39 (m, 1H) ,4. 17 — 4. 19 (d, 3H) ,4. 26 — 4. 28 (d, 1H) ,4. 40 — 4. 43 (t, 1H) ,4. 62 — 4. 65 (t, 1H)，5. 00 (s，3H)，5. 38 5. 40 (m, 1H)，6. 37 6. 39 (m, 2H)，6. 72 6. 75 (m, 2H)，6. 86 6. 88 (d, 2H)，6. 92 6. 96 (m, 2H)，7. 00 7. 03 (m, 2H)，7. 10 7. 16 (m, 7H)，7. 32 7. 42 (m, 5H)。实施例2 在N2下加入80毫升甲苯、8克式(4)化合物(10. 8毫摩尔)和4毫升N，0_双三 甲硅基乙酰胺(16. 3毫摩尔)，加热升温至45°C搅拌1小时后降温至30°C，加入0. 15克三 水合四丁基氟化铵(0. 5毫摩尔)，升温至45°C反应2小时，TLC分析反应结束。加入0. 4毫 升乙酸搅拌数分钟后45°C真空浓缩得到淡黄色液体，所得液体不需纯化直接进行下一步反 应。HMS (Tof) 571. 2358 (理论值571. 2354) ；1HNMR(CDCl3-Cl1) δ 0. 35 0. 38 (t, 9H)，1. 83 1. 86 (m, 2H)，1. 91 1. 94 (m, 2H)，3. 06 3. 07 (d, 1H)，4. 58 4. 59 (d, 1H)， 4. 64 4. 66 (t, 1H)，5. 06 (s, 2H) ,6. 92 — 7. 02 (m, 7H)，7. 24 7. 27 (m, 7H)，7. 41 7. 44 (m, 5H)。实施例3 依次加入甲醇150毫升、纯化水8毫升和5% Pd/C 1克，加入实施例2所有产品后 通氢气加压至4个大气压下室温反应3小时，TLC判断反应结束后过滤，滤渣用甲醇洗涤， 合并母液，65°C真空浓缩得油状液体，加入30毫升异丙醇升温至45°C搅拌溶解澄清，冷却 至30°C后缓慢滴入30毫升水，滴加完毕后搅拌1. 5小时，过滤，固体水洗后65°C干燥8小 时后加入20毫升异丙醇升温至45°C搅拌半小时后趁热过滤，母液升温至45°C后缓慢加入 40毫升水搅拌1. 5小时，过滤，固体水洗后65°C干燥10小时得产品4克，收率90. 5% (以 式 4 化合物为原料计算)。[a J24d = -29. 2°，(cO. 34，MeOH)。MS (ESI, m/z) :432(M+Na+) ；1HNMR (CDCl3-Cl1) δ 1. 72 1. 76 (m，2Η)，1. 82 1. 84 (m, 2H)，3. 07 3. 09 (t, 1H) ,4. 49 — 4. 50 (d, 1H)，4. 81 4. 82(d, 1H)，5. 29 5. 30 (d, 1H)，6. 75 6. 77 (d, 2H)，7. 01 7. 05 (m, 4H)，7. 20 7. 23 (m, 4H)，7. 30 7. 32 (t, 2H)， 9. 54 (s，1H)。实施例4在N2下加入100毫升CH2Cl2和8. 9克式⑵化合物(24. 9毫摩尔)，冷却至_3°C， 加入9. 6毫升二异丙基乙胺(54. 8毫摩尔)，搅拌10分钟后缓慢加入3. 8毫升三甲基氯硅 烷(29. 9毫摩尔)，并保持温度低于3°C，加完后于3°C搅拌反应1小时，降温至_33°C，加入 20. 5克式(3)化合物(67. 2毫摩尔)，搅拌10分钟后缓慢加入8. 8克二异丙氧基二氯化钛 (37. 3毫摩尔)，保持温度低于-18°C，加完后在_23°C下反应8. 5小时，TLC分析反应结束后 缓慢加入冰醋酸6. 4毫升，保持温度低于_17°C，搅拌10分钟后将反应液加入到5°C的120 毫升7%酒石酸水溶液中，室温搅拌1小时，加入40毫升20% NaHSO3水溶液，搅拌反应1小 时后分层，有机层水洗2次，每次30毫升，MgSO4干燥，加入0. 7克活性炭室温脱色，浓缩至 30毫升体积，加入7毫升N，0-双三甲硅基乙酰胺回流反应2小时，浓缩至干，得淡红色固 体，用50毫升乙酸乙酯和正己烷的混合液(乙酸乙酯/正己烷=1/3)重结晶，过滤，真空 40°C干燥6小时得产品14. 4克，收率78. 5%，MP 188 190°C。实施例5在N2下加入50毫升甲苯、6. 7克式(4)化合物(9. 1毫摩尔)和2. 7毫升N，0_双 三甲硅基乙酰胺(11毫摩尔)，加热升温至50°C搅拌1小时后降温至25°C，加入0. 03克三 水合四丁基氟化铵(0. 09毫摩尔)，升温至45°C反应2小时，TLC分析反应结束。加入0. 2 毫升乙酸搅拌数分钟后45°C真空浓缩得到淡黄色液体，所得液体不需纯化直接进行下一步 反应。实施例6依次加入甲醇100毫升、纯化水5毫升和5% Pd/C 0. 9克，加入实施例5所有产品 后通氢气加压至3个大气压下室温反应6小时，TLC判断反应结束后过滤，滤渣用甲醇洗涤， 合并母液，63°C真空浓缩得油状液体，加入23毫升异丙醇升温至45°C搅拌溶解澄清，冷却 至28°C后缓慢滴入20毫升水，滴加完毕后搅拌1. 5小时，过滤，固体水洗后60°C干燥10小 时后加入17毫升异丙醇升温至45°C搅拌半小时后趁热过滤，母液升温至45°C后缓慢加入 35毫升水搅拌2小时，过滤，固体水洗后60°C干燥12小时得产品3. 3克，收率88. 6% (以 式 4 化合物为原料计算)。[a J24d = -28. 4°，(c0. 35，MeOH)。
权利要求
一种制备结构如式(1)所示的伊替米贝的方法，式(1)所述的方法包括如下步骤a)使式(2)化合物与氯硅烷保护试剂在有机碱存在下反应制得硅烷保护的化合物，然后加入式(3)化合物和路易斯酸，使硅烷保护的化合物与式(3)化合物在路易斯酸和有机碱存在下反应得到式(4)化合物；式(2)式(3)式(4)式(4)中，Prot是硅烷保护基团；b)使式(4)化合物在硅烷试剂和氟离子催化剂存在下环合得到式(5)化合物；式(5)式(5)中，Prot是硅烷保护基团；c)脱除苄基和硅烷保护基团，得到所述的伊替米贝。FSA00000029915400011.tif,FSA00000029915400012.tif,FSA00000029915400021.tif
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应步骤a)中所述氯硅烷保护试剂为三甲基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应步骤a)中所述的路易斯酸为四氯化钛 或二异丙氧基二氯化钛。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应步骤a)中所述的有机碱为二异丙基乙胺。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应步骤b)中所述的硅烷试剂为N，O-双 三甲硅基乙酰胺或三甲基氯硅烷。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应步骤b)中所述的氟离子催化剂是三水 合四丁基氟化铵。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应步骤(c)中所述脱除苄基和硅烷保护 基采用Pd/C催化氢化方法脱除。
8.一种如式(4)所示的化合物， 式⑷式(4)中，Prot是硅烷保护基团。
9.一种如式(5)所示的化合物 式(5)式(5)中，Prot是硅烷保护基团。
全文摘要
本发明公开了一种制备结构如式(1)所示的伊替米贝的方法，所述方法的合成路线如下所示。本发明通过在进行缩合反应前对式(3)所示的亚胺的酚羟基采用苄基保护，增强了酚羟基上的保护基的稳定性，因此，本发明不仅增强了中间体的稳定性而且提高了反应的收率。
文档编号C07F7/18GK101845010SQ201010108878
公开日2010年9月29日 申请日期2010年2月10日 优先权日2010年2月10日
发明者余长泉, 杨健 申请人:浙江大学