专利名称：制备盐酸替扎尼定的绿色新工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药原料药的制备工艺，具体涉及一种医药原料药盐酸替扎尼定的制 备新工艺，属于药物合成领域。
背景技术：
盐酸替扎尼定是瑞士诺华公司开发的具有咪唑啉结构的中枢性骨骼肌松弛药，用 于降低因脑和脊髓外伤、脑出血、脑炎以及多发性硬化病等所致的骨骼肌张力增高、肌痉挛 和肌强直等疾病。本品可缓解痉挛状态，但不引起肌无力，在治疗剂量下不产生心理依赖 性，耐受性好，是临床评价较好的中枢性肌肉松弛药。结构式如下所示。
权利要求
1.-种制备盐酸替扎尼定的绿色新工艺，盐酸替扎尼定的分子式如下
2.根据权利要求1所述的盐酸替扎尼定的制备新工艺，其特征在于以4-氯-2-硝基苯 胺为原料，经过催化加氢还原、环合、硝化、催化加氢还原、缩合、成盐六步得到盐酸替扎尼 定，反应式如下
3.根据权利要求2所述的盐酸替扎尼定的制备新工艺，其特征在于以4-氯-2-硝基苯 胺为原料，在合适的溶剂中，加入非均相催化剂，通入氢气到一定的压力，在适当温度下反 应得到4-氯-1，2-苯二胺。
4.根据权利要求3所述的盐酸替扎尼定的制备新工艺，其特征在于溶剂可选择水、甲 醇、乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、醋酸、四氢呋喃中的一种或多种，其中优选甲醇、乙醇。
5.根据权利要求3所述的盐酸替扎尼定的制备新工艺，其特征在于催化剂可选择钯 碳、氢氧化钯、钯黑、氧化钼、Raney-Ni、镍基复合催化剂、漆原镍，其中优选钯碳、Raney-Ni。
6.根据权利要求3所述的盐酸替扎尼定的制备新工艺，其特征在于氢气压力0.2 5Mpa,反应温度为25 120°C，优选反应温度为40 80°C。
7.根据权利要求2所述的盐酸替扎尼定的制备新工艺，其特征在于5-氯-4-硝基-2， 1，3-苯并噻二唑在合适的溶剂中，加入非均相催化剂，通入氢气到一定的压力，在适当温度 下反应得到4-氨基-5-氯-2，1，3-苯并噻二唑。
8.根据权利要求7所述的盐酸替扎尼定的制备新工艺，其特征在于溶剂可选择水、甲 醇、乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、醋酸、四氢呋喃中的一种或多种，其中优选甲醇、乙醇。
9.根据权利要求7所述的盐酸替扎尼定的制备新工艺，其特征在于催化剂可选择钯 碳、氢氧化钯、钯黑、氧化钼、Raney-Ni、镍基复合催化剂、漆原镍，其中优选钯碳、氢氧化钯 禾口 Raney-Ni。
10.根据权利要求7所述的盐酸替扎尼定的制备新工艺，其特征在于氢气压力0.2 5Mpa，反应温度为25-150°C，优选反应温度为50 100°C。
11.根据权利要求2所述的盐酸替扎尼定的制备新工艺，其特征在于4-氨基-5-氯-2， 1，3-苯并噻二唑与1-苯甲酰基咪唑啉，在合适的溶剂中，加入脱水剂，加热反应后，加碱水 解得到替扎尼定。
12.根据权利要求11所述的盐酸替扎尼定的制备新工艺，其特征在于溶剂可选择甲 苯、二甲苯、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷 中的一种或多种，其中优选甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺。
13.根据权利要求11所述的盐酸替扎尼定的制备新工艺，其特征在于脱水剂可选择三 氯氧磷、二氯亚砜、草酰氯、五氧化二磷、多聚磷酸、三氟甲磺酸酐、三聚氰酰氯。
14.根据权利要求11所述的盐酸替扎尼定的制备新工艺，其特征在于溶剂的用量为 4-氨基-5-氯-2，1,3-苯并噻二唑投料量的2 10倍(v/w)，优选3 6倍(v/w)。
15.根据权利要求11所述的盐酸替扎尼定的制备新工艺，其特征在于脱水剂的用量为 4-氨基-5-氯-2，1，3-苯并噻二唑投料量的1 7倍(mol/mol)，优选2 5倍(mol/mol)。
16.根据权利要求11所述的盐酸替扎尼定的制备新工艺，其特征在于反应温度为30 150°C，优选 50 110°C。
全文摘要
本发明涉及一种医药原料药盐酸替扎尼定的制备新工艺。该工艺以4-氯-2-硝基苯胺为原料，经过催化加氢还原、环合、硝化、催化加氢还原、缩合、成盐六步得到盐酸替扎尼定。该工艺不仅后处理简单、易操作，且极大地降低了对环境的污染和对设备的腐蚀，降低了生产成本，更加适合工业化生产。
文档编号C07D417/12GK102140095SQ201010613019
公开日2011年8月3日 申请日期2010年12月30日 优先权日2010年12月30日
发明者于鸿飞, 夏正君, 张志敏, 张明光, 徐树行, 李小兵, 王勇军, 王明林, 蒋龙, 陈再新, 陶锋 申请人:常州亚邦制药有限公司, 江苏亚邦生缘药业有限公司, 江苏亚邦药业集团股份有限公司