专利名称：Smac模拟物的制作方法
技术领域：
本发明涉及SMAC模拟物、其组合物及其用于治疗增生性疾病(包括癌症)的用途。
背景技术：
细胞凋亡蛋白抑制剂(IAP)为天然存在的细胞内蛋白，其抑制依赖胱天蛋白酶 (caspase)的细胞凋亡。SMAC(也已知为DIABLO)是另一种具有拮抗(即抑制IAP的活性) 功能的细胞内蛋白。在正常健康细胞中，SMAC和IAP共同作用，维持健康细胞。然而，在一些疾病状态(例如癌症和其他增生性疾病)下，IAP不能完全被拮抗，因此阻止了细胞凋亡并导致或促进了异常增殖和存活。SMAC模拟物(也已知为IAP拮抗剂)为合成的小分子，其模拟了 SMAC的四个N-末端氨基酸的结构和IAP拮抗剂活性。SMAC模拟物通常也称为IAP拮抗剂。当给药罹患增生性疾病的动物时，所述SMAC模拟物拮抗IAP，导致异常增殖的细胞中细胞凋亡的增加。SMAC 肽模拟物的实例如 US 7, 517, 906 ；US 7, 309, 792 ；US 7, 419, 975 ； US 2005/0234042 ；US 2005/0261203 ；US 2006/0014700 ；US 2006/0025347 ；US 2006/0052311 ；US 2006/0128632 ；US 2006/0167066 ；US 2007/0042428 ；US 2007/032437 ； US 2008/0132485 ；WO 2005/069888 ；WO 2005/069894 ；WO 2006/010118 ；WO 2006/122408 ； WO 2006/017295 ；WO 2006/133147 ；WO 2006/128455 ；WO 2006/091972 ；WO 2006/020060 ； WO 2006/014361 ；WO 2006/097791 ；WO 2005/094818 ；WO 2008/045905 ；WO 2008/016893 ； WO 2007/136921 ；WO 2007/021825 ；WO 2007/130626 ；WO 2007/106192 ；以及 WO 2007/101347中所公开的那些。发明概述一方面，本发明为 N-{1S-[2R_(6，6' -二氟 _{4S_ 羟基 _1-[2S_(2S-甲基氨基-丙酰基氨基)_ 丁酰基]-吡咯烷-2R-基甲基}-1Η，1' H-[2，2']联吲哚_3_基甲基)-4S-羟基-吡咯烷-1-羰基]-丙基} -2S-甲基氨基-丙酰胺及其药学上可接受的盐， 以及多种形式的该化合物及其盐(如下文所述)。该化合物具有以下结构
权利要求
1.下式化合物或其药学上可接受的盐
2.药物组合物，其包括下式化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂
3.权利要求2的药物组合物，其用于治疗增生性疾病。
4.权利要求2的药物组合物，其用于治疗癌症。
5.权利要求2、3或4的药物组合物，其为注射用无菌液体。
6.权利要求2、3、4或5的药物组合物，其为单位剂量形式。
7.一种在有此需要的哺乳动物中治疗增生性疾病的方法，其包括向所述动物体内给药有效量的化合物15。
8.权利要求7的方法，其中所述增生性疾病为选自以下的癌症肺腺癌、胰腺癌、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、间皮瘤、外周神经瘤、膀胱癌、成胶质细胞瘤、黑素瘤、肾上腺皮质癌、与 AIDS相关的淋巴瘤、肛门癌、膀胱癌、脑脊膜瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、乳腺癌、子宫颈癌、慢性骨髓增生障碍(例如，慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病)、结肠癌、内分泌腺癌、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、尤因氏肉瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、胆囊癌、胃癌、胃肠类癌瘤、妊娠性滋养层细胞瘤、毛细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、 非霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞癌、卡波西肉瘤、喉癌、白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞样白血病、唇癌、口腔癌、肝癌、男性乳腺癌、恶性间皮细胞瘤、髓母细胞瘤、黑素瘤、默克尔细胞癌、转移的鳞状颈癌、多发性骨髓瘤和其它血浆细胞新生物、 蕈样肉芽肿病和塞扎里综合征、骨髓增生异常综合征、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、口咽癌、包括骨肉瘤和骨的恶性纤维组织细胞瘤在内的骨癌、卵巢上皮癌、 卵巢生殖细胞瘤、卵巢的低度恶性潜能肿瘤、胰腺癌、鼻旁窦癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、幕上的原发性神经外胚层瘤、成松果体细胞瘤、睾丸癌、胸腺瘤、 胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、尿道癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌、维尔姆斯瘤和其它儿童肾肿瘤。
9.权利要求7的方法，其中所述增生性疾病为选自以下的癌症肉瘤、膀胱癌、卵巢癌、 乳腺癌、脑癌、胰腺癌、结肠癌、血癌、皮肤癌、肺癌和骨癌。
10.权利要求7的方法，其中所述癌症选自结肠直肠癌、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、成胶质细胞瘤、急性髓细胞样白血病、小细胞肺细胞癌、非小细胞肺癌、 横纹肌肉瘤和基底细胞癌。
11.一种诱导细胞凋亡的方法，其包括将所述细胞与化合物15或其药学上可接受的盐接触。
12.权利要求11的方法，其中所述细胞为癌细胞。
13.权利要求7至12中任一项的方法，其包括与将化合物15的给药与第二种癌症疗法组合，其中所述疗法选自放射、化疗、免疫治疗、光动力治疗或它们的组合。
14.一种在有此需要的哺乳动物中治疗自身免疫疾病的方法，其中所述自身免疫疾病为其中由细胞凋亡的异常调节导致或促进的症状的疾病，且其选自系统性红斑狼疮、牛皮癣和特发性血小板减少性紫癜(Werlhof病)，其包括向所述动物体内给药有效量的化合物 15或其药学上可接受的盐。
15.化合物，其选自化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13和保护的化合物15。
16.权利要求15的化合物，其为化合物14。
17.制备化合物15的方法，其包括将保护的化合物15脱保护。
18.权利要求17的方法，其中所述保护的化合物15为化合物14。
19.化合物，其选自化合物19、化合物20、化合物28、化合物四、化合物31和化合物32。
全文摘要
SMAC模拟物及其药物组合物和使用方法。
文档编号C07D217/00GK102471275SQ201080031798
公开日2012年5月23日 申请日期2010年6月25日 优先权日2009年7月2日
发明者M.G.拉波特, S.M.康顿, S.R.里平, 邓一军 申请人:泰特拉洛吉克药业公司