专利名称：一种头孢烷酸的结晶方法
一种头孢烷酸的结晶方法所属领域本发明涉及医药化工原料的制备方法，具体地说关于7-氨基头孢烷酸的结晶方法。
背景技术：
7-氨基头孢烷酸(7ACA)是许多半合成头孢菌素的起始原料。目前生产7ACA的过程通常是采用生物发酵、化学提炼制取头孢菌C，然后将头孢菌C化学裂解或酶解生成头孢烷酸溶液，再在溶液中加入结晶助剂(如聚四胺、丙酮)，进行结晶，后经洗涤、干燥，获得头孢烷酸结晶体。现有的结晶方法所制备的头孢烷酸结晶体，其品质较差，由此也影响了最终合成产物的质量。
发明内容
本发明的目的就是要提供一种新的头孢烷酸的结晶方法，以有效提高头孢烷酸晶体的品质。本发明目的是通过以下技术方案得以实现的一种头孢烷酸的结晶方法，其设计要点为(a)在头孢烷酸的待结晶液中加入以体积比计为1_5%。的三乙烯四胺，而后缓缓加入质量比浓度为12 18%的盐酸，直到析出晶体；(b)养晶20 60分钟；(c) 二次加入质量比浓度为12 18%的盐酸至溶液pH为4. 0 4. 4.，再次养晶20 60分钟；(d)降温到0 5°C，真空过滤，对滤出的结晶进行洗涤、干
O本发明方法中所采用的三乙烯四胺(Triethylenetetramine)的化学结构式为 γΛ『·Ζ ν、·,三乙烯四胺在现有技术通常作为合成树脂固化剂、添加剂、织物
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整理剂、橡胶助剂、乳化剂、表面活性剂、润滑油添加剂、燃料油清净分散剂、气体净化剂、无氰电镀扩散剂、光亮剂、去垢剂、软化剂、金属螯合剂等应用。本发明首次将其作为一种结晶助剂用于制备头孢烷酸晶体，同时取得了非常好的技术效果。本发明方法制备出的头孢烷酸晶体质量好，适用性强。
图1是实施例1所制的头孢烷酸结晶体的电镜图片。图2是对比实施例1所制的头孢烷酸结晶体的电镜图片。图3是对比实施例2所制的头孢烷酸结晶体的电镜图片。
具体实施例方式以下结合具体实施例，对本发明作进一步的详述实施例1
量取头孢烷酸的待结晶液1000ml，浓度15 25mg/ml。在20 30°C下，加入亚硫酸氢钠lg，搅拌30分钟，加入三乙烯四胺5ml。搅拌，加入质量比浓度为15%的盐酸至 PH6. 2 6. 3，继续搅拌直到出晶。养晶30分钟，继续加入质量比浓度为15%的盐酸，至待结晶液中PH为4. 2 4. 4。养晶，30分钟，降温到0 5°C，真空过滤。用0 1°C的水IOOml 分两次洗涤，再用0 1°C的丙酮150ml分三次洗涤。出料，于真空干燥箱中，38 40°C， 在-0. 098Mpa压力条件下干燥3 5小时。实施例2量取头孢烷酸的待结晶液1000ml，浓度15 25mg/ml。加入三乙烯四胺lml。搅拌，加入质量比浓度为18%的盐酸直到析出结晶。养晶30分钟，继续加入质量比浓度为 18%的盐酸，至待结晶液中PH为4. 2 4. 4。养晶，30分钟，降温到0 5°C，真空过滤。水洗涤两次，再用丙酮洗涤三次。出料，于真空干燥。实施例3量取头孢烷酸的待结晶液1000ml，在常温条件下，加入亚硫酸氢钠2g，搅拌20分钟，加入三乙烯四胺:3ml。搅拌，加入质量比浓度为12%的盐酸至PH6. 2 6. 3，继续搅拌直到出晶。养晶60分钟，再加入质量比浓度为15%的盐酸，至待结晶液中PH为4. 2 4. 4。 养晶，20分钟，降温到0 5°C，真空过滤，滤出的结晶用冷水洗涤2次，丙酮洗涤2次。出料，于真空干燥箱中干燥。实施例4量取头孢烷酸待结晶液2000ml，加入8ml三乙烯四胺，用质量比浓度为16%盐酸至PH6. 2 6. 3，搅拌直到出晶，养晶40分钟，再加入质量比浓度为16%的盐酸，至待结晶液中PH为4. 2 4. 4。养晶，40分钟，降温到3°C，真空过滤，滤出的结晶用冷水洗涤2次， 丙酮洗涤2次。出料，于真空干燥箱中干燥。对比实施例1量取头孢烷酸待结晶液2000ml，加入3%。聚四胺结晶助剂，用质量比浓度为20% 的盐酸进行结晶，过滤，滤出的结晶用IOOml水进行洗涤，再用IOOml丙酮进行洗涤。真空干燥，得干燥的头孢烷酸。对比实施例2量取头孢烷酸待结晶液2000ml，加入500ml丙酮，用质量比浓度为15%的盐酸进行结晶，过滤，滤出的结晶用IOOml水进行2次洗涤，再用IOOml丙酮洗涤2次，真空干燥， 得干燥的头孢烷酸。实施例5对实施例1 4所得产品以及对比实施例1 进行检测。检测项目外观，纯度，含量，色级，水分，浊度，透光度，内毒素，过滤速度。检测方法5. 1 性状用目力观察，应为白色或类白色粉末。5. 2 鉴别在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
5. 3比旋度按照《旋光度测定》Q/00-QC-857测定5. 4水分按照《费休氏水分测定》Q/00-QC-849测定。允许差两平行测定结果之差不大于0.05%，取其算术平均值为检测结果。5. 5酸度按照《pH值测定》Q/00-QC-862测定。允许差两平行测定结果之差不大于0. 1，取其算术平均值为检测结果。5. 6溶液的颜色按照《溶液的颜色检查》Q/00-QC-853检查，与黄色或黄绿色标准比色液比较，判定。5. 7溶液的浊度准确称取本品0. 4g于25ml的纳氏比色管中Q平行测定)，加饱和碳酸氢钠溶液溶解并定容至IOml刻度线，摇勻，待气泡消失后，与澄明度标准溶液比较， 判定。5. 8透光度按照《紫外可见分光光度测定》Q00-QC-857在480nm、520nm、630nm处
分别测定透光度。允许差两平行测定结果之差不大于0.5%，取其算术平均值为检测结果ο5. 9头孢烷酸含量测定色谱柱填充剂十八烷基硅烷键合硅胶，5μ ,4. 6mm X 250mm检测器紫外检测器λ = 254nm ；进样量20 μ 1 ；流速1. Oml/min ；按照《高效液相色谱仪测定》Q/00-QC-860测定。系统适用性试验精密称取头孢烷酸对照品约20mg，置于IOOml容量瓶中，加流动相70ml超声溶解， 再加流动相稀释至刻度，摇勻。取20ul注入液相色谱仪，对照品溶液每份各进一针，以3份对照品溶液的平均值计算f，要求RSD ^0.5%o如果系统适用性试验不能满足以上条件，则不能进行测定，应重新检查色谱系统及所用溶液。若系统适用性符合要求，则可进行测定。
计算式中f为对照品系数
对照品称样量/稀释倍数X对照品含量
/ =
对照品峰面积取供试品溶液20 μ 1注入液相色谱仪，每份各进一针，记录色谱权利要求
1.一种头孢烷酸的结晶方法，其特征在于(a)在头孢烷酸的待结晶液中加入以体积比计为1_5%。的三乙烯四胺，而后缓缓加入质量比浓度为12 18%的盐酸，直到析出晶体； (b)养晶20 60分钟；(c) 二次加入质量比浓度为12 18%的盐酸，至待结晶液pH为 4. 0 4. 4.，再次养晶20 60分钟；(d)降温到0 5°C，真空过滤，对滤出的结晶进行洗 4条、T ο
2.根据权利要求1所述的头孢烷酸的结晶方法，其特征在于所述(a)步骤为在头孢烷酸待结晶液中先加入质量体积比计为1_2%。的亚硫酸氢钠，再加入以体积比计为1-5%。的三乙烯四胺，而后缓缓加入质量体积比浓度为12 18%的盐酸，直到析出晶体。
全文摘要
本发明公布了一种新的头孢烷酸的结晶方法，该方法为(a)在头孢烷酸的待结晶液中加入以体积比计为1-5‰的三乙烯四胺，而后缓缓加入质量比浓度为12～18%的盐酸，直到析出晶体；(b)养晶20～60分钟；(c)二次加入质量比浓度为12～18%的盐酸，至待结晶液pH为4.0～4.4.，再次养晶20～60分钟；(d)降温到0～5℃，真空过滤，对滤出的结晶进行洗涤、干燥。本发明方法制备出的头孢烷酸晶体质量好，适用性强。
文档编号C07D501/12GK102321099SQ20111023318
公开日2012年1月18日 申请日期2011年8月15日 优先权日2011年8月15日
发明者侯红杰, 单晓丽, 周文江, 姚振勇, 孙燕, 张苗静, 张锁庆, 徐更, 曹欢, 杨梦德, 段素英, 王新辉, 王树林, 程俊山, 米建伟, 蒋晓声, 薛百庆, 赵伟, 郑宝丽, 郭文仿, 郭西峰, 闫峰, 马金玉 申请人:华北制药河北华民药业有限责任公司