一种香豆素衍生物的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种香豆素衍生物的制备方法，所述方法是以式（Ⅱ）所示化合物为原料制备式（Ⅰ）所示香豆素衍生物；本发明香豆素衍生物的合成工艺路线简单易行、安全，适于工业生产，原材料低毒、经济，产率普遍较高。异嗪皮啶的总产率为57.6%，大于现有其他合成路线产率47.5%，缩短了合成工艺步骤且工艺路线更低毒、环保、安全；首次合成6,7,8-三甲氧基香豆素，并且产率高达67%，合成方法简便，条件温和，污染小；滨蒿内酯产率77.4%，应副产物少，条件温和，实验易操作，使用相对毒性较低的化合物，污染小，成本较低，适用于工业化生产。
【专利说明】—种香豆素衍生物的制备方法
(一)【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种内酯类化合物的制备方法，特别涉及一种香豆素衍生物的制备方法。
(二)【背景技术】
[0002]香豆素是广泛存在于自然界中的一种内酯类化合物，具有抗艾滋、抗肿瘤、增强免疫等生理活性。
[0003]异嗪皮唳(isofraxidin)化学名称为7_羟基_6，8_ 二甲氧基苯并吡喃_2_酮，主要存在于肿节风(Herba Sarcandrae)、刺五加(Radix et Caulis AcanthopanacisSenticosi)、草珊瑚(Sarcandra glabra)等中药材中。经研究发现异嗪皮唳是调节神经递质的有效成分，具有养心安神的治疗功效，临床上可用于治疗心悸失眠、食欲不振、神疲乏力、神经衰弱等病症。还具有显著的抗菌、抗癌作用，还可以提高机体免疫力，也有抗氧化性。
[0004]东莨菪亭(Scopoletin)又称东莨菪素、莨菪亭，化学名称为7_羟基_6_甲氧基香豆素。它存在于爺科植物东莨菪(Swpolia japonica Maxim)根,颠爺(Atropa balladon-naL.)，伞形植物兴安白]E (Angelica dahurica Benth.et Hook.)根等中。具有镇痛、抗炎、降血压、解痉、抗肿瘤及防治高尿酸血症方面等作用，是作用于植物神经系统药。
[0005]瑞香素(Daphnetin)是从瑞香属植物长白瑞香(Daphne Korean Nakai)中提取出来的有效成分，又名祖师麻甲素，其化学名称为7，8-二羟基香豆素，为我国首创的新药，其具有扩张冠状血管，增加冠脉血流量，减少心肌耗氧量，改善心肌代谢促进心功能恢复，扩张末梢血管以及抗动脉血栓形成和抑制血小板凝集作用；并有兴奋垂体-肾上腺皮质系统的抗炎作用。
[0006]6，7，8-三羟基香豆素存在于鲁塔沙率(Ruta angustifolia)、山乌桕(Sapiumdiscolor)中。
[0007]滨蒿内酯(Scoparone)化学名称6，7_二甲氧基香豆素，它存在于菊科植物茵陈蒿(Artemisia capillarisThunb.)的莖和叶，滨蒿(A.scoparia ffaldst.Kit)的花和种子中，研究表明具有显著的降压作用及利胆、抗炎、镇痛、降血脂、平喘、抗凝等作用。临床用于治疗心绞痛、心律失常、支气管哮喘等疾病，具有很重要的药用价值。
[0008]6-乙基-7-羟基香豆素为首次合成新药。
[0009]天然存在的香豆素虽然具有广泛活性，但是其在植物中含量低，提取分离纯化过程复杂，香豆素的全合成能节约生产成本，提高生产效率。
(三)
【发明内容】
[0010]本发明目的是提供一种产率高、降低成本、适用于工业生产的香豆素衍生物的合成方法。
[0011]本发明采用的技术方案是:
[0012]本发明提供两种式(I )所示香豆素的制备方法，其中所述方法一按如下步骤进行:(I)将式(II)所示化合物溶于有机溶剂a中，在式(III)所示特戊酰氯、4- 二甲氨基吡啶和三乙胺的作用下，于5~40°C搅拌反应完全(优选15~25V反应0.2~2h)，向反应液中加入100倍体积的二氯甲烷,再将反应液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，去除洗涤液后用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，获得式(IV)所示化合物；所述有机溶剂a为二氯甲烷、乙腈或氯仿；所述式(II)所示化合物与特戊酰氯、4- 二甲氨基吡啶和三乙胺的物质的量之比为1:1~2:0.05~0.2:1~2 ;所述有机溶剂a的体积用量以式(II)所示化合物物质的量计为0.5~5ml/mmol ；
[0013](2)将步骤(1)获得的式(IV)所示化合物溶于有机溶剂b中，在N-碘代丁二酰亚胺和催化剂的作用下，于50~100°C搅拌反应完全(优选75~82°C反应2~8h)，反应液后处理，获得式(V)所示的化合物；所述有机溶剂b为乙腈、无水甲醇或1，4-二氧六环，所述催化剂为三氟乙酸或三氟甲磺酸；所述式(IV)所示化合物与N-碘代丁二酰亚胺和催化剂的物质的量之比为1:1~2:0.3~2，所述有机溶剂b的体积用量以式(IV)所示化合物物质的量计为0.5~5ml/mmol ；
[0014](3)将步骤(2)获得的式(V)所示的化合物与蒸馏水、四丁基溴化铵、氧化亚铜、批啶二醛肟和氢氧化铯混合，通氮气保护，60~120°C搅拌反应完(优选80~100°C反应2~12h)，反应结束后，将反应液纯化，获得式(VI)所示化合物；所述式(V)所示的化合物与四丁基溴化铵、氧化亚铜、吡啶二醛肟和氢氧化铯的物质的量之比为1:0.1~0.8:0.05~0.2:0.1~0.4:1~7,所述蒸懼水的体积用量以式(V)所示的化合物物质的量计为0.5~5mI/mmoI ；
[0015](4)将式(V)所示的化合物与N，N-二乙基苯胺和乙基(三苯基膦)乙酸酯混合，氮气保护下，210~240°C反应完全后(优选215~225°C反应0.2~0.5h)，将反应液冷却至室温后进行硅胶柱层析，洗脱剂为二氯甲烷，收集含目标组分的流出液，干燥，获得式(I )所示化合物；所述式(V)所示的化合物与乙基(三苯基膦)乙酸酯的物质的量之比为1:1~1.5,所述N, N-二乙基苯胺的体积用量以式(V)所示的化合物物质的量计为0.5~5mI/mmoI ；
[0016]
【权利要求】
1.一种式(I )所示香豆素的制备方法，其特征在于所述方法按如下步骤进行:(1)将式(II)所示化合物溶于有机溶剂a中，在式(III)所示特戊酰氯、4- 二甲氨基吡啶和三乙胺的作用下，于5~40°C搅拌反应完全，向反应液中加入100倍体积的二氯甲烷，再将反应液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，去除洗涤液后用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，获得式(IV)所示化合物；所述有机溶剂a为二氯甲烷、乙腈或氯仿；所述式(II)所示化合物与特戊酰氯、4-二甲氨基吡啶和三乙胺的物质的量之比为1:1~2:0.05~0.2:1~2 ;所述有机溶剂a的体积用量以式(II)所示化合物物质的量计为0.5~5m I /mmoI ； (2)将步骤(1)获得的式(IV)所示化合物溶于有机溶剂b中，在N-碘代丁二酰亚胺和催化剂的作用下，于50~100°C搅拌反应完全，反应液后处理，获得式(V)所示的化合物；所述有机溶剂b为乙腈、无水甲醇或1，4-二氧六环，所述催化剂为三氟乙酸或三氟甲磺酸；所述式(IV)所示化合物与N-碘代丁二酰亚胺和催化剂的物质的量之比为1:1~2:0.3~2,所述有机溶剂b的体积用量以式(IV)所示化合物物质的量计为0.5~5ml/mmol ； (3)将步骤(2)获得的式(V)所示的化合物与蒸馏水、四丁基溴化铵、氧化亚铜、吡啶二醛肟和氢氧化铯混合，通氮气保护，60~120°C搅拌反应完，反应结束后，将反应液纯化，获得式(VI)所示化合物；所述式(V)所示的化合物与四丁基溴化铵、氧化亚铜、吡啶二醛肟和氢氧化铯的物质的量之比为1:0.1~0.8:0.05~0.2:0.1~0.4:1~7，所述蒸馏水的体积用量以式(V)所示的化合物物质的量计为0.5~5ml/mmol ； (4)将式(V)所示的化合物与N，N-二乙基苯胺和乙基(三苯基膦)乙酸酯混合，氮气保护下，210~240°C反应完全后，将反应液冷却至室温后进行硅胶柱层析，洗脱剂为二氯甲烷，收集含目标组分的流出液，干燥，获得式(I )所示化合物；所述式(V)所示的化合物与乙基(三苯基膦)乙酸酯的物质的量之比为1:1~1.5，所述N，N- 二乙基苯胺的体积用量以式(V)所示的化合物物质的量计为0.5~5ml/mmol ；
2.如权利要求1所述香豆素的制备方法，其特征在于步骤(1)所述反应是将式(II)所示化合物溶于有机溶剂a中，再加入4-二甲氨基吡啶，15~25°C搅拌反应30min，然后依次滴加式(III)所示特戊酰氯和三乙胺，15~25°C下搅拌0.2~2h。
3.如权利要求1所述香豆素的制 备方法，其特征在于步骤(2)所述式(IV)所示化合物与N-碘代丁二酰亚胺和催化剂的物质的量之比为1:1.5~2:0.3~2，所述有机溶剂b的体积用量以式(IV)所示化合物物质的量计为0.5~2ml/mmol。
4.如权利要求1所述香豆素的制备方法，其特征在于步骤(2)所述反应液后处理方法为:反应完全后，反应液冷却至室温后加入无水亚硫酸钠搅拌混合，再用饱和氯化钠水溶液萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至原体积的0.1~0.3倍，取浓缩物进行硅胶柱层析，洗脱剂为体积比100:8的石油醚与乙酸乙酯的混合液，收集含目标组分的流出液，干燥，获得式(V )所示的化合物。
5.如权利要求1所述香豆素的制备方法，其特征在于步骤(3)所述式(V)所示的化合物与四丁基溴化铵、氧化亚铜、吡啶二醛肟和氢氧化铯的物质的量之比为1:0.1~0.4:0.05~0.1:0.1~0.2:1~7,所述蒸懼水的体积用量以式(V)所示的化合物物质的量计为 0.5 ~2mI /mmoI。
6.如权利要求1所述香豆素的制备方法，其特征在于步骤(3)所述反应液纯化的方法为:反应结束后，将反应液冷却至室温，调节反应液pH值为4~5后用二氯甲烷萃取，取萃取液加入无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至原体积的0.1~0.3倍，取浓缩物进行硅胶柱层析，洗脱剂为体积比100:15的石油醚与乙酸乙酯的混合液，收集含目标组分的流出液，干燥，获得式(VI)所示化合物。
7.如权利要求1所述香豆素的制备方法，其特征在于步骤(4)所述式(V)所示的化合物与乙基(三苯基膦)乙酸酯的物质的量之比为1:1.2，所述N，N-二乙基苯胺的体积用量以式(V)所示的化合物物质的量计为lml/mmol。
8.—种式(I )所示香豆素的制备方法，其特征在于所述方法按如下步骤进行:①将式(II)所示化合物溶于有机溶剂C中，在N-碘代丁二酰亚胺和催化剂的作用下，于50~100°C搅拌反应完全，反应液后处理，获得式(V)所示的化合物；所述有机溶剂C为乙腈、无水甲醇或1，4- 二氧六环，所述催化剂为三氟乙酸或三氟甲磺酸；所述式(II)所示化合物与N-碘代丁二酰亚胺和催化剂的物质的量之比为1:1~2:0.3~2，所述有机溶剂c的体积用量以式(IV)所示化合物物质的量计为0.5~5ml/mmol ； ②将步骤①获得的式(V)所示的化合物与蒸馏水、四丁基溴化铵、氧化亚铜、吡啶二醛肟和氢氧化铯混合，通氮气保护，60~120°C搅拌反应完，反应结束后，将反应液纯化，获得式(VI)所示化合物；所述式(V)所示的化合物与四丁基溴化铵、氧化亚铜、吡啶二醛肟和氢氧化铯的物质的量之比为1:0.1~0.8:0.05~0.2:0.1~0.4:1~7，所述蒸馏水的体积用量以式(V)所示的化合物物质的量计为0.5~5ml/mmol ； ③将式(V)所示的化合物与N，N-二乙基苯胺和乙基(三苯基膦)乙酸酯混合，氮气保护下，210~240°C反应完全后，将反应液冷却至室温后进行硅胶柱层析，洗脱剂为二氯甲烷，收集含目标组分的流出液，干燥，获得式(I )所示化合物；所述式(V)所示的化合物与乙基(三苯基膦)乙酸酯的物质的量之比为1:1~1.5，所述N，N- 二乙基苯胺体积用量以式(V)所示的化合物物质的量计为0.5~5ml/mmol ；
9.如权利要求8所述香豆素的制备方法，其特征在于步骤①所述反应液后处理方法为:反应完全后，反应液冷却至室温后加入无水亚硫酸钠搅拌混合，再用饱和氯化钠水溶液萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至原体积的0.1~0.3倍，取浓缩物进行硅胶柱层析，洗脱剂为体积比100:5~8的石油醚与乙酸乙酯的混合液，收集含目标组分的流出液，干燥，获得式(V )所示的化合物。
10.如权利要求8所述香豆素的制备方法，其特征在于步骤②所述反应液纯化的方法为:反应结束后，将反应液冷却至室温，调节反应液pH值为4~5后用二氯甲烷萃取，取萃取液加入无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至原体积的0.1~0.3倍，取浓缩物进行硅胶柱层析，洗脱剂为体积比100:12~15的石油醚与乙酸乙酯的混合液，收集含目标组分的流出液，干燥，获得式(VI)所示化合物。
【文档编号】C07D311/16GK103896895SQ201310754872
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2013年12月31日 优先权日:2013年12月31日
【发明者】李庆勇, 颜继忠, 程冬萍, 楚楚, 李行诺, 童胜强 申请人:浙江工业大学