1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯的制造方法
【专利摘要】本发明提供一种1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯的制造方法，其具有如下工序：在含有烷基肼及第1有机溶剂的第1反应液中，用0.5～30小时添加含有酰基乙酸酯衍生物及第2有机溶剂的第2反应液，在不存在碱及酸的条件下进行搅拌而使其在-5～80℃的反应温度下进行反应，其中，第1有机溶剂及第2有机溶剂分别为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、及碳酸二甲酯中的至少任一种，第1有机溶剂与第2有机溶剂的总质量相对于酰基乙酸酯衍生物的质量为1～60倍，第1有机溶剂的量占第1有机溶剂与第2有机溶剂的总量的40～95质量%。
【专利说明】1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯的制造方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种作为药品及农药的合成中间体等有用的1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯的制造方法。
【背景技术】
[0002]使2-烷氧基亚甲基酰基乙酸酯与取代肼类反应时，在2-烷氧基亚甲基酰基乙酸酯中存在多个反应点，因此，生成作为位置异构体的1，3_ 二取代吡唑-4-羧酸酯与1,5-二取代吡唑-4-羧酸酯两种吡唑衍生物。因此，为了仅得到目标吡唑衍生物，需要通过工业上难以实施的硅胶柱色谱法等进行的精制工序。
[0003]作为相关的现有技术，提出有使2-乙氧基亚甲基酰基乙酸酯类与烷基肼类在乙酸乙酯等溶剂中进行反应的1，3-二烷基吡唑-4-羧酸酯的制造方法(专利文献I)。然而，根据专利文献I中记载的制造方法，得到混合存在有1，3- 二烷基吡唑-4-羧酸酯(约85%)和1，5- 二烷基吡唑-4-羧酸酯类(约15%)的混合物。因此，为了得到目标1，3- 二烷基吡唑-4-羧酸酯，需要通过蒸馏等进行精制。
[0004]另外，提出有使2-乙氧基亚甲基-4，4- 二氟-3-氧代丁酸乙酯与无水甲基肼在氢氟碳化物等含卤素系有机溶剂的存在下进行反应的1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯的制造方法(专利文献2)。然而，即使是专利文献2中记载的制造方法，也得到含有相当量的目标化合物的位置异构体的混合物，因此，对于异构体比率有进一步改善的空间。进而，由于该制造方法中需要使用特殊的含卤素系溶剂，因此，在通用性方面而言未必充分。
[0005]为了提高异构体比率，提出有预先使单甲基肼与醛或酮进行反应生成腙、并使该腙与2-乙氧基亚甲基-4，4- 二氟-3-氧代丁酸乙酯进行反应而形成吡唑环的方法(专利文献3)。另外，提出有在氢氧化钠或氢氧化钾等碱的存在下、在水或水与有机溶剂的混合溶剂中使甲基肼与2-乙氧基亚甲基-4，4- 二氟乙酰乙酸乙酯进行反应的方法(专利文献4)。
[0006]现有技术文献
[0007]专利文献
[0008]专利文献1:日本特开2000-212166号公报
[0009]专利文献2:国际公开第2012/025469号
[0010]专利文献3:日本特表2011-519889号公报
[0011]专利文献4:日本专利第4114754号公报
【发明内容】
[0012]发明要解决的问题
[0013]然而，在专利文献3记载的方法中，为了得到腙而预先使用的醛或酮成为副产物，与作为目标物的吡唑衍生物混合存在。因此，需要有将吡唑衍生物与醛或酮分离而进行精制的工序，因此，在工业化方面而言未必是能令人满意的方法。另外，在专利文献4记载的方法中，存在作为目标物的羧酸酯进行水解、收率降低之类的问题。进而，由于在碱的存在下进行反应，因此存在氟容易脱离、废液中的氟离子浓度上升、进行反应装置的腐蚀、或废液处理变得繁杂之类的问题。
[0014]本发明是鉴于上述现有技术所具有的问题而完成的，其课题在于，提供一种1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯的制造方法，该制造方法可以以高选择性和高收率合成两种位置异构体中作为目标的一种位置异构体，并且通用性高，且能容易地应用于工业流程。
[0015]用于解决问题的方案
[0016]本发明人等为了实现上述课题而进行了专心研究，结果发现，通过设为以下构成可实现上述课题，进而完成了本发明。即，根据本发明，提供以下所示的1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯的制造方法。
[0017][I] 一种下述通式(3)所示的1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯的制造方法，其具有如下工序:在含有下述通式(I)所示的烷基肼及第I有机溶剂的第I反应液中，用0.5~30小时添加含有下述通式(2)所示的酰基乙酸酯衍生物及第2有机溶剂的第2反应液，在不存在碱及酸的条件下进行搅拌而使其在-5~80°C的反应温度下进行反应，其中，所述第I有机溶剂及所述第2有机溶剂分别为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、及碳酸二甲酯中的至少任一种，所述第I有机溶剂与所述第2有机溶剂的总质量相对于所述酰基乙酸酯衍生物的质量为I~60倍，所述第I有机溶剂的量占所述第I有机溶剂与所述第2有机溶剂的总量的40~95质量％。
[0018]R1-NHNH2 (I)
[0019](上述通式⑴中，R1表示可以被取代的碳原子数I~6的烷基)
[0020]
【权利要求】
1.一种下述通式(3)所示的1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯的制造方法，其具有如下工序:在含有下述通式(I)所示的烷基肼及第I有机溶剂的第I反应液中，用0.5~30小时添加含有下述通式(2)所示的酰基乙酸酯衍生物及第2有机溶剂的第2反应液，在不存在碱及酸的条件下进行搅拌而使其在-5~80°C的反应温度下进行反应， 其中，所述第I有机溶剂及所述第2有机溶剂分别为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、及碳酸二甲酯中的至少任一种， 所述第I有机溶剂与所述第2有机溶剂的总质量相对于所述酰基乙酸酯衍生物的质量为I~60倍， 所述第I有机溶剂的量占所述第I有机溶剂与所述第2有机溶剂的总量的40~95质量％， 上述通式(1)中，R1表示可以被取代的碳原子数I~6的烷基，
2.根据权利要求1所述的1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯的制造方法，其中，所述第1有机溶剂的量占所述第I有机溶剂与所述第2有机溶剂的总量的65~92质量％。
3.根据权利要求1或2所述的1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯的制造方法，其中，所述第1有机溶剂及所述第2有机溶剂分别为甲苯、二甲苯、及乙酸乙酯中的至少任一种。
4.根据权利要求1~3中的任一项所述的1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯的制造方法，其中，所述第1有机溶剂与所述第2有机溶剂的总质量相对于所述酰基乙酸酯衍生物的质量为5~60倍。
5.根据权利要求1~4中的任一项所述的1-取代-3-氟烷基吡唑-4-羧酸酯的制造方法，其中，所述第2反应液中所含的所述酰基乙酸酯衍生物的量相对于所述烷基肼为0.8~.1.2摩尔当量。
【文档编号】C07D231/14GK103842345SQ201380003229
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2013年3月14日 优先权日:2012年9月5日
【发明者】延岛浩文, 小山直城, 原田昌普 申请人:撻马化学工业株式会社