阿普司特的制备方法
【专利摘要】本发明揭示了一种阿普司特(Apremilast，I)的制备方法，其制备步骤包括：(R)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(II)与3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛(III)缩合生成(1R，3S)-1-苯基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-1H-萘[1，2-e][1，3]噁嗪(IV)，中间体(IV)与二甲基砜单锂盐发生开环加成反应生成N-[(2S)-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基)]-(1R)-(α-氨基苄基)-2-萘酚(V)，中间体(V)经过氢化还原反应制得(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺(中间体B)，中间体B与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐(中间体A)缩合制得阿普司特(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。
【专利说明】阿普司特的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备【技术领域】，特别涉及一种阿普司特的制备方法。
【背景技术】
[0002]Apremilast是美国生物制药公司(Celgene Corporation)开发的磷酸二酯酶(PDE-4)抑制剂类新型小分子口服药，因该化合物还不具有标准的中文译名，故本 申请人:在此将其音译为“阿普司特”。临床试验表明，该化合物通过调节胞内促炎与抗炎因子作用网络而发挥作用，对银屑病关节炎具有明显的治疗作用，有望成为治疗中至重度斑块型银屑病有效而安全的选择，也为银屑病关节炎的长期处治提供了额外选择。
[0003]阿普司特(Apremilast)的化学名为:⑶_2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯
基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3- 二酮，其结构式为:
[0004]
【权利要求】
1.一种阿普司特(I)的制备方法，
2.如权利要求1所述阿普司特的制备方法，其特征在于:(R)-1-(α-氨基苄基)-2_萘酚(II)与3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛(III)的投料摩尔比为1:0.5-1.5。
3.如权利要求1所述阿普司特的制备方法，其特征在于:缩合反应的碱催化剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺或二异丙基乙胺。
4.如权利要求1所述阿普司特的制备方法，其特征在于:缩合反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷或1，2_ 二氯乙烷。
5.如权利要求1所述阿普司特的制备方法，其特征在于:开环加成反应的原料(IR, 3S) -1-苯基-3- (3-乙氧基~4~甲氧基苯基)-2, 3- _-氢-1H-蔡[I, 2-e] [1,3]噁嚷(IV )和二甲基砜单锂盐的投料摩尔比为1:1-2。
6.如权利要求1所述阿普司特的制备方法，其特征在于:开环加成反应的溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或二氧六环。
7.如权利要求1所述阿普司特(I)的制备方法，其特征在于:开环加成反应的温度0-60。。。
8.如权利要求1所述阿普司特(I)的制备方法，其特征在于:氢化还原反应的催化剂为IE炭或氢氧化IE炭，其用量为原料N_[ (2S) - (1- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲横酸基乙基)]-(lR)-(a-氨基苄基)-2-萘酚(V)重量的1-10%。
【文档编号】C07D209/48GK103864670SQ201410098483
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2014年3月17日 优先权日:2014年3月17日
【发明者】许学农 申请人:苏州明锐医药科技有限公司, 许学农