艾曲波帕的制备方法
【专利摘要】本发明揭示了一种艾曲波帕(Eltrombopag)的制备方法，其制备包括如下步骤：用3’-氨基-2’-羟基联苯基-3-羧酸(II)和乙酰乙酸烷基酯发生重氮偶联反应得到(Z)-2-[3’-(2’-羟基-3-羧酸联苯基)亚肼基]-3-氧代丁酸烷基酯(III)，中间体(III)与3，4-二甲基苯肼进行缩合环化反应制得艾曲波帕(I)。该工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进艾曲波帕原料药的经济技术发展。
【专利说明】艾曲波帕的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备【技术领域】，特别涉及一种血小板减少性紫癜的治疗药物艾曲波帕的制备方法。
【背景技术】
[0002]艾曲波帕(Eltoombopag)是英国葛兰素史克公司开发的口服血小板生成因子类药物，是小分子血小板生成素受体激动剂，它可与人体跨膜区的血小板生成素受体相互作用，产生信号级联放大作用，从而诱导骨髓巨核细胞的增殖和分化。该药于2008年11月获得美国食品药品管理局(FDA)批准在美国上市，用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)患者的血小板减少。商品名为Promacta。艾曲波帕为首个获准治疗成人慢性ITP患者的口服非肽类血小板生成素受体激动剂，其批准治疗ITP患者是一重要里程碑。目前，该药还在进行治疗丙型肝炎病毒、慢性肝病以及和肿瘤相关的引起的血小板减少症的临床研究。
[0003]艾曲波帕的化学名为:3' - {(2Z)-2-[1-(3，4-二甲苯基)-3_甲基-5-氧代-1，5- 二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基} -2'-羟基-3-联苯基甲酸。
[0004]
【权利要求】
1.一种艾曲波帕(I)的制备方法，
2.根据权利要求1所述艾曲波帕的制备方法，其特征在于:乙酰乙酸烷基酯和(Z)-2-[3’-(2’_羟基-3-羧酸联苯基)亚肼基]-3-氧代丁酸烷基酯(III)中的烷基R分别为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、稀丙基或环己基。
3.根据权利要求1所述艾曲波帕的制备方法，其特征在于:3’-氨基-2’ -羟基联苯基-3-羧酸(II)和乙酰乙酸烷基酯的投料摩尔比为1: 1.0-2.0。
4.根据权利要求1所述艾曲波帕的制备方法，其特征在于:重氮偶联反应的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂，有机溶剂与水的体积比为1: 0.5-2.0，该有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、环己醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、或二甲亚砜。
5.根据权利要求1所述艾曲波帕的制备方法，其特征在于:缩合环化反应的原料(Z)-2-[3’ _(2’ -羟基-3-羧酸联`苯基)亚肼基]-3-氧代丁酸烷基酯(III)与3，4-二甲基苯肼的投料摩尔比为1: 0.5-1.5。
6.根据权利要求1所述艾曲波帕的制备方法，其特征在于:缩合环化反应的温度为50-150°C。
7.根据权利要求1所述艾曲波帕的制备方法，其特征在于:缩合环化反应的溶剂为冰醋酸、二甲亚砜、甲苯、二甲苯、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
【文档编号】C07D231/46GK103819406SQ201410098509
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2014年3月17日 优先权日:2014年3月17日
【发明者】许学农 申请人:苏州明锐医药科技有限公司, 许学农