一种β-咔啉化合物的绿色合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种β-咔啉化合物的绿色合成方法。本发明的技术方案要点为：一种β-咔啉化合物的绿色合成方法，是由L-色氨酸经Pictet–Spengler反应制得的四氢化-β-咔啉-3-羧酸在氧化脱羧剂双氧水的作用下脱羧氧化而制得的，公开了具体的合成步骤及制备过程中的主要反应方程式。本发明具有制备简单和安全环保的优点，而且β-咔啉化合物的产率较高，符合绿色化学的要求。
【专利说明】一种β-咔啉化合物的绿色合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种β -咔啉化合物的绿色合成方法。
【背景技术】
[0002]恶性肿瘤是一种细胞性病变，主要特征是细胞的分裂失去控制，导致无节制生长，分化障碍，并侵犯局部细胞而发生转移，若不经有效治疗，常常会妨碍正常器官的功能，甚至导致死亡。目前肿瘤已经逐渐取代心脑血管疾病，成为人类的头号杀手，现在每年全世界大约有2000多万的新发病例。我国每年新发病例大约有180-200万，死亡大约在150万左右，目前存在的患者人数在500万以上，而且癌症也已经成为我国适龄劳动力失去劳动能力的主要原因。目前主要的治疗手段有:手术治疗、放射治疗和药物治疗。但是，现在临床上的治疗药物普遍存在对实体肿瘤的疗效差，毒副作用大等缺点，因此，研究高效、低毒的抗肿瘤药物已成当务之急。
[0003]β -咔啉类衍生物是自然界存在的一类含吲哚环的生物碱，具有良好的生物活性，比如3-乙氧羰基-咔啉能有效的影响中枢神经系统，对苯二氮唑表现出抗痉挛，抗焦虑，镇定止痛等多种神经性药理活性(J.Med.Chem, 1998，41:2537-2552; J.Med.Chem, 1982，25:1081-1091; J.Med.Chem, 1984，27 (5): 564-570)。随着研究的不断深入，近几年来，人们还发现β -咔啉衍生物还具有抗血小板聚集，抗病毒，抗寄生虫，尤其是抗癌(J.Hetercycl.Chem, 2000, 37: 567-581)、抗肿瘤(Bioorganic & MedicinalChemistry Letter, 1999, 9: 3319-3324)等生物活性引起了人们的广泛兴趣。
[0004]随着β -咔啉类化合物不断地被发现，以及它们各种各样的生物活性，越来越多的人们意识到这类化合物有着重要的药理作用的潜质。于是各种各样的β_咔啉结构被人们合成出来，尽管各自的合成路线都不相同，但是构成咔啉环这一步却必不可少。目前报道的经氧化脱羧、脱氢反应得 到β-咔啉环的方法很多，总结起来主要有以下几种:1)以SeO2S氧化剂在醋酸存在的条件下，回流反应得β-咔啉化合物(J.Med.Chem, 1987，30(4): 750-753) ；2)以重铬酸钾为氧化剂，在醋酸存在的条件下，加热反应得β -咔啉环(Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including MedicinalChemistry; 1987，26: 757-760) ;3)以过硫酸铵或过硫酸钠为氧化剂，在硝酸银、水条件下，加热反应得 β _ 咔啉环(Synthetic Communications, 2007, 37:2137-2143) ;4)以过硫酸银为氧化剂，在乙腈、水条件下，反应得β -咔啉环(Synthetic Communications,2007，37 (13): 2137-2143)，上述几种合成方法存在的问题是，所用的氧化剂大多为剧毒物质或重金属盐，有很大的安全隐患，对环境危害大，而且这些方法的产率均较低，最高仅为70%多。所以，寻找一种安全低毒、环境友好、高产率的咔啉环的合成方法不仅有重要的科研意义，还具有巨大的应用价值。
[0005]本发明提供了一种安全、绿色、简便的合成方法来制备咔啉及其衍生物，从而为β_咔啉类药物的合成提供了一条新的 合成途径。
【发明内容】
[0006]本发明为克服现有技术的不足而提供了一种安全绿色、操作简便且易于后处理的β-咔啉化合物的绿色合成方法。
[0007]本发明的技术方案为:一种β_咔啉化合物的绿色合成方法，其特征在于是由L-色氨酸经Pictet - Spengler反应制得的四氢化-β -咔啉_3_羧酸在氧化脱羧剂双氧水的作用下脱羧氧化而制得的，其具体合成步骤为:(1)在反应容器中用碱溶液将四氢化-β -咔啉-3-羧酸溶解，搅拌下滴加氧化脱羧剂双氧水，滴加完毕后于O-KKTC搅拌反应，所述的碱溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，其中各物料的物质的量之比为η (四氢化-β-咔啉-3-羧酸):n (H202):n (NaOH 或 KOH) =1:1.0_2.5:1.0_2.0 ;(2)TLC 监控反应过程，点板确定反应原料点消失时，停止反应，调节反应液的pH至中性，用氯仿多次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液旋蒸得黄色固体β -咔啉化合物。
[0008]本发明所述的咔啉化合物的绿色合成方法中的主要反应方程式为:
【权利要求】
1.一种β-咔啉化合物的绿色合成方法，其特征在于是由L-色氨酸经Pictet-Spengler反应制得的四氢化-β -咔啉_3_羧酸在氧化脱羧剂双氧水的作用下脱羧氧化而制得的，其具体合成步骤为:(I)在反应容器中用碱溶液将四氢化-β -咔啉-3-羧酸溶解，搅拌下滴加氧化脱羧剂双氧水，滴加完毕后于0-100°C搅拌反应，所述的碱溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，其中各物料的物质的量之比为η (四氢化咔啉-3-羧酸):n (H202):n (NaOH或Κ0Η)=1:1.0-2.5:1.0-2.0 ; (2)TLC监控反应过程，点板确定反应原料点消失时，停止反应，调节反应液的PH至中性，用氯仿多次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液旋蒸得黄色固体β -咔啉化合物。
2.根据权利要求1所述的β-咔啉化合物的绿色合成方法，其特征在于制备过程中的主要反应方程式为:
【文档编号】C07D471/04GK103864787SQ201410107056
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2014年3月21日 优先权日:2014年3月21日
【发明者】张玮玮, 姜玉钦, 过治军, 郭利兵, 胡志国 申请人:河南师范大学