一种合成咔唑生物碱karapinchamine A的方法
【专利摘要】一种高效合成咔唑生物碱karapinchamine?A的方法：以5-甲基-2-吲哚羧酸乙酯和香叶基溴为原料，首先在氢化钠做碱的条件下生成香叶基保护的吲哚羧酸酯；然后经过四氢铝锂还原及二氧化锰氧化得到5-甲基-1-香叶基-2-吲哚醛；接着与苯甲酰基保护的炔丙醇的锂盐反应，得到1-(吲哚-2-基)-2-炔-1-醇；在1,3-双(2,6-二异丙基苯基咪唑-2-亚基)金(I)酰氯/六氟锑酸银的催化下，1-(吲哚-2-基)-2-炔-1-醇可以发生环化反应，以80％的产率得到相应的咔唑，然后以碳酸钾为碱，以85％的产率得到脱苯甲酰基的产物karapinchamine?A。
【专利说明】—种合成昨唑生物喊karapinchamine A的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种合成咔唑生物碱的方法，以吲哚羧酸酯和香叶基溴为原料，高效合成了咔唑生物喊karapinchamine A。
【背景技术】
[0002]咔唑类化合物以多种形式广泛存在于自然界中。咔唑也是一些药物的基本骨架，由于咔唑生物碱优越的、广谱的生物活性，引起药物化学工作者的极大关注。1_2开发结构新颖的人工合成的咔唑类化合物倍受青睐，已成为研发咔唑类药物重要的新方向。3_4
[0003]Masayuki Yoshikawa等从原产于斯里兰卡咖喱叶中提取到一种新的咔唑生物碱karapinchamine A,5生物学测试发现其具有很好的抗痕疾活性。
[0004]本专利具有较高的区域选择性，原料也相对简单易得，本专利合成了咔唑生物碱karapinchamine A0
[0005]参考文献:
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【发明内容】
[0011]本发明的目的是提供一种高效合成天然咔唑类生物碱karapinchamine A的方法，通过以下技术方案来实现的:
[0012]本发明公开了一种合成天然咔唑类生物碱karapinchamine A的方法，以5_甲基-2-吲哚羧酸乙酯和香叶基溴为原料，首先在氢化钠做碱的条件下生成香叶基保护的吲哚羧酸酯；然后经过四氢铝锂还原及二氧化锰氧化得到5-甲基-1-香叶基-2-吲哚醛；接着与苯甲酰基保护的炔丙醇的锂盐反应，得到1_(吲哚-2-基)-2-炔-1-醇；在1，3-双(2，6- 二异丙基苯基咪唑-2-亚基)金⑴酰氯/六氟锑酸银的催化下，1-(吲哚-2-基)-2-炔-1-醇可以发生环化反应,得到脱苯甲酰基的产物karapinchamine A ；
[0013]合成反应式如下:
[0014]
【权利要求】
1.一种合成天然咔唑类生物碱karapinchamine A的方法，其特征在于，以5-甲基-2-吲哚羧酸乙酯和香叶基溴为原料，首先在氢化钠做碱的条件下生成香叶基保护的吲哚羧酸酯；然后经过四氢铝锂还原及二氧化锰氧化得到5-甲基-1-香叶基-2-吲哚醛；接着与苯甲酰基保护的炔丙醇的锂盐反应，得到1_(吲哚-2-基)-2-炔-1-醇；在1，3_双(2，6-二异丙基苯基咪唑-2-亚基)金⑴酰氯/六氟锑酸银的催化下，1_(吲哚-2-基)-2-炔-1-醇可以发生环化反应,得到脱苯甲酰基的产物karapinchamine A ； 合成反应式如下:
2.根据权利要求1所述的合成天然咔唑类生物碱karapinchamineA的方法,其特征在于，所述的karapinchamine A制备方法包括如下具体步骤: (I)、以5-甲基-2-吲哚羧酸乙酯和香叶基溴为原料，向NaH的N，N- 二甲基甲酰胺溶液中，室温滴加5-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液，反应I小时，滴加香叶基溴，室温反应2小时后，加水淬灭反应，乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得液体产物9 ； ⑵、向四氢铝锂的四氢呋喃溶液中，(TC滴加9的四氢呋喃溶液，反应得到产物10，四氢呋喃和9的体积摩尔比为3.6:1 ; (3)、化合物10，二氧化锰在乙腈中反应得到化合物11，二氧化锰和10的摩尔比为.3.6:1,乙腈和10的体积摩尔比为2.8:1 ; (4)、向If的四氢呋喃溶液中，_78°C下滴加LDA，反应I小时后，滴加11的四氢呋喃溶液，回至室温反应3小时后，产物2ad，11和LDA及If的摩尔比为1:1.1:1.1，四氢呋喃和11的体积摩尔比为6.7~4.5:1 ; (5)、1，3_双(2，6-二异丙基苯基咪唑-2-亚基)金(I)酰氯，六氟锑酸银4A子筛，2ad，l，2-二氯乙烷，得到3ad，l，3-双(2，6-二异丙基苯基咪唑-2-亚基)金(I)酰氯，六氟锑酸银和2ad的摩尔比均为0.05~0.025:1，1，2-二氯乙烷和11的体积摩尔比为10:1 ; (6)、碳酸钾和3ad在N-甲基吡咯烧酮中150°C反应10小时后得到karapinchamine A,碳酸钾和3ad的摩尔比为1.6:1，N-甲基吡咯烷酮和3ad的体积摩尔比为4~2.7:1。
3.根据权利要求2所述的合成天然咔唑类生物碱karapinchamine A的方法,其特征在于，所述的步骤(1)中，所述5-甲基-2-吲哚羧酸乙酯和香叶基溴及NaH的摩尔比为1:.1.5:1.5 ；N, N-二甲 基甲酰胺和1-苄基-5-甲基-2-吲哚醛的体积摩尔比为1:1。
【文档编号】C07D209/88GK104030971SQ201410297960
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2014年6月26日 优先权日:2014年6月26日
【发明者】麻生明, 仇友爱, 周静, 傅春玲 申请人:浙江大学