专利名称：茚满二酮类杀鼠剂的合成方法
技术领域：
本发明属于农药新品种及其合成方法。
抗凝血药物可以使哺乳动物体内凝血酶酛遭破坏，同时能使微细血管管壁变脆、破裂致使出血不凝而造成死亡。应用这一原理，发展成当今应用于杀鼠剂的重要的一类药物-抗凝血杀鼠剂。1，3茚满二酮(以下简称茚满二酮)系列品种的杀鼠剂是抗凝血杀鼠剂中两大结构类型之一，其化学结构通式为
若R1＝R2＝苯基，商品名;敌鼠(Diphacinone)，美国Upjohn公司于1954年开发此商品并分别在美国、英国取得专利权(USP 2672843;Britp 706661)。若R1为苯，R2为对氯苯，其商品名为氯鼠酮(Chlorophacinone)，法国LIPHA公司开发并在1961年取得法国专利权(FP1269638)。这类药物的急性口服毒力远小于多次口服毒力，累计毒力很强，例如氯鼠酮对大白鼠的急性口服LD5020.5mg/kg，而五次连续投毒的LD50为0.6mg/kg;在灭鼠时鼠类摄食极少量这类药物配制的毒饵，数天后药力发作鼠欲不食毒饵也为时已晚，可避免鼠死时引起同类惊恐而逃走，所以用此类药物灭效较高，有时可收到一网打尽的效果。同时此类药物有特效解毒剂VK1，一旦误食可以较有把握地转危为安。敌鼠与氯鼠酮至今仍为较普遍使用的抗凝血杀鼠剂品种。文献(FP 1269638)报导这类药物的合成方法是以苯基丙酮为原料，经溴化成为溴代苯基丙酮，然后在无水三氯化铝存在下与芳烃进行Friedel-Crafts反应而制得1-苯基，1-芳基丙酮，最后与邻苯二甲酸二甲酯缩合环化反应而制得产品。其反应式为
若R＝Cl(1)(2)反应收率为76%，(3)反应收率为58%。这种反应类型从苯基丙酮开始其工艺路线长，原料成本较为高。
本发明的目的是用一种新的合成方法合成新的双取代芳烃基乙酰基1，3茚满二酮化合物，使其反应较为简单、原料费用可大幅度下降，而且具有相当的抗凝血作用。
本发明提供的技术方案是用1，1，1-三氯异丙醇(以下简称偏三氯异丙醇)与芳烃进行Friedel-Crafts反应制得偏二芳烃基丙酮，然后使其在甲醇钠存在下与邻苯二甲酸二甲酯进行环合反应得到2[2′，2′-二芳烃基乙酰基]1，3茚满二酮。进一步可用氨水，氯化铵，金属的氢氧化物或氯化物的水溶液参加反应制得1，3茚满二酮的盐。其反应式为
反应式中X为-CH3，-F，
;Me为NH4，Ca，Ba，Zn，或Fe;n随Me不同而不同，为1或2。其合成工艺与条件为1、偏二芳烃基丙酮的制备原料配比(摩尔比)为偏三氯异丙醇∶无水三氯化铝∶芳烃＝1∶1.5～4∶2～8反应步骤与条件为将无水三氯化铝、溶剂与芳烃加入反应釜中，搅拌下在5～30℃滴加三氯异丙醇的溶液，所使用溶剂可以用CS2，CCl4，饱和脂肪烃(沸点在120℃以下)，也可以用常态下是液体的、参加反应的芳烃本身。滴加完毕并反应1～2h，然后迴流，此过程中可用微真空将生成的氯化氢气体脱除以利反应进行。反应毕降至室温，将反应物倒入冷水或冰水中水解，静置分层，水层用溶剂提取数次，提取液与油层合并，脱水干燥，蒸去溶剂，即得粗品可用于下步反应;也可用减压蒸馏法蒸出偏二芳烃基丙酮，纯度可达90%以上。
2、茚满二酮产品的制备原料配比(摩尔比)为偏二芳烃基丙酮∶邻苯二甲酸二甲酯∶甲醇钠＝1∶1～2.2∶1～2.2。
反应步骤与条件为在反应釜中加入溶剂(苯、甲苯、二甲苯等)、偏二芳烃基丙酮、邻苯二甲酸二甲酯，搅拌下加入甲醇钠，升温，从反应釜所带的分馏柱顶分馏出溶剂与甲醇的恒沸液，待柱顶温度逐渐上升接近溶剂沸点时反应即告结束。冷却，将所得的恒沸液倒入反应釜中溶解反应物(如反应毕瓶内溶剂足够溶解可不用加恒沸液)，待溶解完毕可将溶液倒入沉淀溶液中，搅拌、放置即可产生沉淀。沉淀溶液可以是氨水，氯化铵、钙、钡、锌、铁的氯化物或氢氧化物配制成的溶液，或单独使用，或一种正离子的氯化物与氢氧化物混合使用。使用量，与偏二芳烃基丙酮之摩尔比为2.0～4.0∶1.0。沉淀物过滤，用水、溶剂洗涤，烘干即得1，3茚满二酮的盐;也可在反应毕冷却后用浓盐酸酸化，沉淀过滤、干燥而得茚满二酮类产品。两种化合物均可用于配制毒饵进行灭鼠。试验证明这类化合物中有的品种抗凝血毒力也是很强的，例如2[2，2-双对甲基苯基乙酰基]1，3-茚满二酮的铵盐(商品名杀鼠新)对大白鼠口服LD50雌性为6.19mg/kg，属剧毒;对雄性为34.8mg/kg。Ames试验测定未见有致突变性。推论为没有致癌的潜在危险。特别是该类药物在动物体内有很高的蓄积性，可作为抗凝血杀鼠剂应用。本发明所提供的合成路线中其主要原料1，1，1三氯异丙醇，可用氯仿与乙醛反应制得;也可用三氯乙醛与格氏试剂MeMgBr反应制得;也可用丙酮氯化制取1，1，1三氯丙酮，再经还原而制得，从经济角度看后者更具有优越性。用本发明提供的合成工艺对生产目前已广泛应用的茚满二酮抗凝血药物也是十分有力的，如用三氯异丙醇与苯反应制取偏二苯基丙酮，再与邻苯二甲酸二甲酯环合反应制得“敌鼠”，比之传统方法来其原料费用可降低1/3～1/2，生产工艺简单得多，质量也有所提高。
本发明提供了一系列新的茚满二酮类抗凝血杀鼠剂的新品种，从毒力测定观察可能开发成为新的杀鼠剂品种。本发明提供的合成这类产品新工艺路线、构思合理、工艺简单、产品收率及纯度较高，特别是其原料成本较低，是一个很有前途的合成方法。
实例11.1-双对甲基苯基丙酮的合成在装有回流冷凝器、搅拌器、滴液漏斗和温度计的500ml烧瓶中加入100g甲苯，搅拌下加入102.2g(纯度＞98%的)的无水Alcl3，在5～15℃和微负压下，于1.5h内由滴液漏斗滴加由61.39(纯度80%，0.30mol)偏三氯异丙醇和69g甲苯制成的溶液，滴加完毕在此温度下继续反应1h、逐渐升温至50～90℃微负压排HCL3～4h.，冷却至室温。将反应液用冰水水解，静置分层，分得油层，水层用100g甲苯提取两次，提取液与油层合并。油层常压蒸出甲苯，瓶中残留物为1.1-双对甲基苯基丙酮浓缩物96g，含量为65.7%，收率(以偏三氯异丙醇计)88.4%，如经减压蒸馏225～235/7.199kpa，纯度为83%，收率71%。
实例22[2′2′-双对甲基苯基乙酰基]-1.3-茚满二酮(杀鼠新)的合成在装有分馏拄、搅拌器、温度计的500ml烧瓶中加入42.9g甲苯，49.1g(纯度65.0%，0.134mol)1，1-双对甲基苯基丙酮，52.1g(纯度85%，0.228mol)的邻苯二甲酸二甲酯，搅拌下加入45.4g(含量27.1%，0.228mol)的甲醇钠的甲醇溶液，开始升温，待分馏拄顶温度达63℃时收集甲醇-甲苯恒沸液。反应在100～160℃进行，，待恒沸液出完，柱顶温度上升时继续反应1h。降温至室温，加入恒沸液以溶解反应产物，然后将溶解的反应物溶液倒入一个装入NH4Cl溶液[21.8gNH4Cl(0.402mol)溶于150ml水中]的500ml烧杯中，搅拌则产生沉淀，静置过液，过滤，分别用100ml蒸馏水、甲苯洗涤，烘干得淡黄色的杀鼠新22.8g，纯度91.6%，收率40.5%，其mp115～120℃(用甲苯重结晶纯度＞95%，mp为140～145℃)，常温下在乙醇中溶解度为5.3525，紫外测定其入max326.5nm。
用杀鼠新对小白鼠毒力测定口服剂量为10mg/kg结果见表1，100mg/kg结果见表2表1<
实例31，1-双[4′-(4″溴苯氧基)苯基]丙酮(偏二对溴联苯醚基丙酮)的合成
在装有迴流冷凝器，搅拌、滴液漏斗和温度计的1L烧瓶中加入200ml石油醚(90～120℃)，61g(0.22mol)对溴联苯醚，搅拌下稍加热溶解。降温至10℃以下，加入56g(0.398mol)无水AlCl3，待分散后滴加21.6g(0.1mol)1，1，1-三氯异丙醇在200mol石油醚配成的溶液，反应时瓶内温度保持在35℃以下，反应1h.，用升温和减压下排除生成的HCl气体，加温回流2h.。反应毕在冷却下加水进行水解，水解物分层，水层用100ml石油醚提取两次，提取液与油层合并用无水碳酸钠干燥，干燥后的溶液除去溶剂后进行减压蒸馏，在1.37KPa下截取180～190℃馏份29g，纯度为90%，收率为47.7%。
实例42[2′，2′-双(对溴苯氧基)苯基乙酰基]，1，3-茚满二酮的钡盐的合成。
在500ml装有分馏柱，滴液漏斗，搅拌器;温度计的四口烧瓶中加入100ml甲苯，29g(0.48mol)的偏二对溴联苯醚基丙酮与50ml甲苯组成的溶液，15.7g(0.080mol)邻苯二甲酸二甲酯，搅拌下加入16.8g(0.09mol)甲醇钠-甲醇溶液。加热反应，待甲苯-甲醇恒沸液蒸完后继续反应2h.，冷却后加入恒沸液以溶解反应瓶内物料。用52g(0.237mol)BaCl2与150ml水配制沉淀液，将反应倒入其中搅拌即产生沉淀。放置过夜，过滤，水洗，甲苯洗，干燥后得黄色产品15g，纯度90%，在50%乙醇中溶解度为0.1173%，mp＞350℃。
实例52[2′，2′-双联苯基乙酰基]1，3茚满二酮的合成。
加料量为1，1-双联苯基丙酮30g(0.085mol)，邻苯二甲酸二甲酯27.6g(0.141mol)，甲醇钠26.3g(0.141mol)甲苯40ml。反应步骤同实例4，只是在反应完毕冷却后，用60ml盐酸(10～12mol/L)进行酸化，过滤，洗涤，干燥得产品5g mp182～190℃。
权利要求
1.制备具有结构式Ⅰ或Ⅱ的化合物的方法，
其中X为CH3，-F，
Me为NH4，Ba，Ca，Zn，Fe；n随Me的不同而变化，为1或2可按如下反应制得
其中A为组成分子MeA的负离子，如卤素、氢氧根、反应条件为反应(1)原料配比(摩尔比)为1，1，1-三氯异丙醇∶无水AlCI3∶芳烃=1∶1.5～4∶2～8反应温度滴加1，1，1-三氯异丙醇5～30℃，而后反应在50～140℃下进行；反应(2)与(3)接连进行，其原料配比为偏二芳烃基丙酮∶邻苯二甲酸二甲酯∶NaOCH3∶MeA=1.0∶1.0～2.2∶1.0～2.2∶2.0～4.0。(2)的反应温度为60～170℃，(3)的反应在常温下。
2.如权利要求1所述的化合物Ⅰ或Ⅱ的制备方法，其特征为反应(1)所用的溶剂可以是参加反应的芳烃本身、CS2、Cl4或沸点低于120℃的饱和脂肪烃;反应(2)所用的溶剂为苯、甲苯或二甲苯。
3.如权利要求1所述的化合物Ⅰ或Ⅱ的制备方法，其特征为反应(3)所用的MeA为NH4Cl、氨水，Ba、Ca、Zn、Fe的氯化物或氢氧化物，或单独使用，或一种正离子的氯化物和氢氧化物混合使用。
全文摘要
由偏三氯异丙醇、芳烃反应而制成偏二芳烃基丙酮，再与邻苯二甲酸二甲酯反应而制得2[2′，2′-双芳烃基乙酰基]1，3茚满二酮的系列产品。这是一类抗凝血药物，其中2[2′，2′-双对甲基苯基乙酰基]1，3茚满二酮铵盐(杀鼠新)对鼠毒力强[大白鼠口服LD50mg/kg6.19(雌)，34.8(雄)]，是一个很有实用价值的抗凝血杀鼠剂新品种。
文档编号C07C45/46GK1074897SQ92100650
公开日1993年8月4日 申请日期1992年1月29日 优先权日1992年1月29日
发明者肖春国, 田雅芬, 张凤兰, 田明祥, 孙书钦, 崔玉, 王丽明, 贾汉生, 彭友梅, 王素兰, 乔冠芳 申请人:辽宁省化工研究院