专利名称：药物依赖症的治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有1,4-(二苯基烷基)哌嗪类衍生物作为活性成分并且有效预防或治疗因药物滥用所致药物依赖症的药物。现有技术
药物依赖症是由于生物体和药物之间的相互作用导致的中枢神经系统病变地一种机能适应症。药物依赖分为心理性依赖和生理性依赖，心理性依赖是依赖于药物的精神作用，而生理性依赖是依赖于因避免因戒断(戒断综合征)所引起的不适生理反应。在药物依赖症中最常见的症状是对于已摄取药物的心理性依赖和获得该药物的强烈冲动(《药物学》(Pharmacia),34,900-904(1998))。
对因药物滥用引起的药物依赖的恐惧是一个严重社会性问题。至今还没有一种对于心理性依赖和成瘾的直接疗法，心理性依赖是主要的药物依赖，而成瘾是其症状(《药物学》,34,877-882(1998))。作为药物依赖症的药物疗法人们正在积极地研究一种可卡因等的激动疗法。
所有成瘾药物对于中枢神经系统的作用是其主要作用或副作用，成瘾药物大致分为阿片类镇痛剂、中枢神经系统抑制剂、中枢神经系统兴奋剂和致幻觉药。
阿片类镇痛剂的实例是鸦片和其中所含的吗啡，由吗啡半合成的海洛因，具有类似药理学作用和依赖性的合成麻醉剂如度冷丁和美沙酮，以及拮抗性镇痛剂如喷他佐辛和丁丙诺啡。
中枢神经系统抑制剂的实例是安眠药如巴比土酸类衍生物、甲喹唑酮、苯并二氮_类衍生物、水合氯醛，抗焦虑药，如甲丙氨酯和苯并二氮_类衍生物，有机溶剂如稀释剂，酒精等。
中枢神经系统兴奋剂的实例是可卡因，它是一种传统麻醉药；刺激剂，如苯丙胺；减食欲剂，如芬美曲嗪；兴奋剂，如哌醋甲酯和哌苯甲醇；和含在奢侈品中的药物，如尼古丁和咖啡因。
致幻觉药的实例是迷幻剂如LSD、DOM(2-氨基-1-(2,5-二甲氧基-4-甲基)苯基丙烷)和墨斯卡灵，PCP(苯环利定)、大麻等(“新编药物学”(New Pharmacology)606-611页，Nankodo,1989)。
成瘾药物是按照其耐受性-依赖性存在的交叉点来分类。吗啡类成瘾药品例如是吗啡、可待因、美沙酮、度冷丁等。巴比土酸盐-醇类成瘾药物例如是巴比妥类药物、酒精、弱安定药等。可卡因类成瘾药品例如可卡因等。苯丙胺类成瘾药物例如是苯丙胺、脱氧麻黄碱等。大麻类成瘾药物例如是大麻(marihuana)、大麻浸膏(hashish)等。迷幻剂成瘾药物例如是LSD-25、墨斯卡灵、赛洛西宾等。有机溶剂类成瘾药物例如是甲苯、丙酮、四氯化碳等(“阿片类物质”118-120页，Kagakudojin,1991)。
据报导，本发明的活性成分1,4-(二苯基烷基)哌嗪类衍生物对于σ受体具有强有力的亲和性，可以用作中枢神经机能障碍症如痴呆、抑郁、精神分裂症、焦虑性神经机能疾病、免疫失调和内分泌异常伴发的疾病、消化性溃疡等的治疗剂(日本公开特许公报89949/1995)。这些衍生物对于眼病是有效的预防或治疗药，特别是视网膜疾病，如糖尿病性视网膜病、视网膜血管闭塞和青光眼，这是因为此类衍生物对于视网膜神经细胞具有保护作用(日本公开特许公报120569/1998)。
迄今为止不曾有过有关1,4-(二苯基烷基)哌嗪类衍生物的药物依赖的研究，而这是一个非常令人感兴趣的课题。发明公开
通过为发现1,4-(二苯基烷基)哌嗪类衍生物的新药理作用的研究，本发明人发现1,4-(二苯基烷基)哌嗪类衍生物对于药物依赖症具有抑制作用。换言之，本发明人发现1,4-(二苯基烷基)哌嗪类衍生物对药物滥用所致的药物依赖性是有效的预防或治疗剂。
本发明涉及适用于药物依赖症的预防或治疗药物，其中含有下列通式(Ⅰ)所示的化合物或其盐作为活性成分 。
如上定义的基团详情如下。低级烷氧基是具有1-6个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。低级亚烷基是具有1-6个碳原子的低级亚烷基，如亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。
所述化合物的优选实例是其中通式[Ⅰ]的化合物或其盐中各基团如下所述的化合物(1a)“A”是具有2-4个碳原子的低级亚烷基；和/或(2a)“B”是具有2-4个碳原子的低级亚烷基。换言之，·通式[Ⅰ]所示化合物中如(1a)定义的化合物或其盐；·通式[Ⅰ]所示化合物中如(2a)定义的化合物或其盐；·通式[Ⅰ]所示化合物中如(1a)和(2a)定义的化合物或其盐；
所述化合物的特别优选实例是其中通式[Ⅰ]的化合物或其盐中各基团如下所述的化合物(1b)R1是甲氧基；和/或(2b)R2是甲氧基。换言之，·通式[Ⅰ]所示化合物中如(1b)定义的化合物或其盐；·通式[Ⅰ]所示化合物中如(2b)定义的化合物或其盐；·通式[Ⅰ]所示化合物中如(1b)和(2b)定义的化合物或其盐；
特别优选的化合物实例是由式[Ⅱ]所示的1-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪或其盐
上述盐可以是可药用盐，并且例如是盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐等。上述化合物可以是水合物的形式。
本发明可以广泛应用于由药物滥用引起的药物依赖症并且不限于特定的药物依赖症。
作为检验诱发心理性药物依赖的药物的效力的存在或强度的方法，很早就已采用的一种方法是观察对实验药物的选择性摄取行为或自摄取行为。近年来一种相对简单和可靠的方法是标引对适应场所的喜好性的影响(CPP法)(“阿片类物质”118-120页，Kagakudojin,1991)。本发明人通过这种适应场所喜好性(conditioned place preferonce)实验法(CPP方法)在1,4-(二苯基烷基)哌嗪衍生物的存在下研究了成瘾药物诱发心理性药物依赖的效力的存在或强度。详情公开在“药理学实验”的部分中。发现1,4-(二苯基烷基)哌嗪类衍生物对成瘾药物诱发心理性药物依赖的效力具有非常好的抑制作用，并且可有效预防或治疗因成瘾药物滥用导致的药物依赖。
所述药物剂型的实例是口服制剂如片剂、胶囊和颗粒剂，注射剂等。这些制剂可以通过常规工艺来制备。譬如，为了制备口服制剂如片剂、胶囊和颗粒剂，如果必要，通过加入增量剂如乳糖、淀粉、结晶纤维素或植物油，润滑剂如硬脂酸镁或滑石，粘合剂如羟丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮，崩解剂如羧甲基纤维素钙，包衣剂如羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇或聚硅氧烷树脂或明胶成膜剂，可将化合物[Ⅰ]或其盐配制为制剂。
根据症状、年龄、剂型等适当地调整剂量，并且在口服制剂的情况中，常规日剂量是1-1000mg，其可以以单剂量给药或分为若干次给药。实施本发明的最佳方式
下列实施例给出药理学实验。药理学实验
按照Suzuki等人的报导(《生命科学》(Life Science),57,1277-1284(1995))通过应用适应场所喜好性实验(CPP法)来研究1,4-(二苯基烷基)哌嗪衍生物对成瘾药物诱发的心理性药物依赖的效力的影响。实施例1
试验化合物对成瘾药物诱发的心理性药物依赖的效力的作用。动物
选用雄性Sprague-Dawley大鼠，体重250g,5.5周龄，每组8只。装置
采用一种装置，其中直角平行六面体箱在中间位置沿长度用滑动隔板分为两个隔室，并且一个隔室制成白色而另一隔室制成黑色。试验化合物和成瘾药物的溶液
将所用试验化合物和成瘾药物溶解在生理盐水中。给药方法
将试验化合物(1mg/ml和3mg/ml)的溶液皮下给药于大鼠(1mg/kg)。成瘾药物的溶液经皮下给予吗啡给药组(生理盐水和8mg/ml盐酸吗啡溶液)并且腹膜内给予可卡因给药组(生理盐水和4mg/ml盐酸可卡因溶液)和脱氧麻黄碱给药组(生理盐水和2mg/ml盐酸脱氧麻黄碱溶液)(分别1mg/kg)。场所适应过程(place conditioning procedure)预适应(pre-conditioning)
将大鼠置于除去隔板的箱子中。在15分钟内测量大鼠在白色隔室和黑色隔室内分别花费的总时间，并且由它们之间的差测定出大鼠在一个隔室内花费较长时间(预值)的消耗时间。该操作每天进行1次共3天。适应
用隔板将箱子分为两个隔室。将试验化合物的溶液施用给大鼠，并且在30分钟后，进一步给大鼠施用成瘾药物的溶液。将大鼠限制在隔室内50分钟，大鼠在隔室中花费的时间短于预适应中的时间。次日，仅给大鼠供应生理盐水，随后将大鼠限制在隔室内50分钟，大鼠在隔室内花费的时间较预适应的长。重复3次上述训练(2×3天)。适应后
由箱子除去隔板，将适应了的大鼠置于箱中。在15分钟内测量大鼠在白色隔室和黑色隔室内分别花费的总时间，并且由它们之间的差测定出大鼠在一个隔室内花费较长时间(后值)的消耗时间。测量方法
利用红外传感器测量大鼠在各隔室中花费的总时间。数据分析
通过应用CPP评分(秒)来评价成瘾药物诱发心理性依赖的效力，该评分作为指标可显示适应性药物的刺激性影响。
CPP评分(秒)=后值(秒)-预值(秒)
根据下列抑制率(％)的方程式来测定出试验化合物对成瘾药物引起心理依赖的效力的影响。
抑制率(％)=[(A-B)/A]×100
A生理盐水给药组的CPP评分(秒)
B试验化合物给药组的CPP评分(秒)结果
实验分别用盐酸吗啡、盐酸可卡因和脱氧麻黄碱盐酸盐作为成瘾药物并且用下式[Ⅲ]所示1-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二盐酸盐(此后称作“化合物A”)作为试验化合物。这些结果如表1所示。
表1*)每组8个样本的平均值
表1显示，当给予化合物A时，适应性药物的刺激作用的抑制率的增加在所有给药组中取决于剂量，化合物A明显抑制成瘾药物诱发心理性依赖的效力。实施例2
试验化合物和成瘾药物诱发心理性药物依赖的效力实验。动物
选用雄性Sprague-Dawley大鼠，体重250g,5.5周龄，每组8只。装置
采用一种装置，其中直角平行六面体箱沿长度在中间位置用滑动隔板分为两个隔室，并且一个隔室制成白色而另一隔室制成黑色。试验化合物和成瘾药物的溶液
将所用试验化合物和成瘾药物溶解在生理盐水中。给药方法
将试验化合物(0.3mg/ml,1mg/ml和3mg/ml)的溶液皮下给药于大鼠(1mg/kg)。成瘾药物的溶液经皮下给予吗啡给药组(2mg/ml,4mg/ml和8mg/ml盐酸吗啡溶液)并且腹膜内给予可卡因给药组(2mg/ml,4mg/ml和8mg/ml盐酸可卡因溶液)和脱氧麻黄碱给药组(1mg/ml,2mg/ml和4mg/ml)(分别1mg/kg)。按照与各给药组相同的给药方法给予生理盐水。场所适应过程和测量预适应
将大鼠置于除去隔板的箱中。在15分钟内测量大鼠在白色隔室和黑色隔室内分别花费的总时间，并且由它们之间的差测定出大鼠在一个隔室内花费较长时间(预值)的消耗时间。该操作每天进行1次共3天。适应
用隔板将箱子分为两个隔室。将成瘾药物的溶液或试验化合物的溶液皮下施用给大鼠。将大鼠限制在隔室内50分钟，大鼠在隔室中花费的时间短于预适应中的时间。次日，给大鼠皮下施用生理盐水，随后将大鼠限制在隔室内50分钟，大鼠在隔室内花费的时间较预适应的长。重复3次上述训练(2×3天)。适应后
由箱子除去隔板，将适应了的大鼠置于箱中。在15分钟内测量大鼠在白色隔室和黑色隔室内分别花费的总时间，并且由它们之间的差测定出大鼠在一个隔室内花费较长时间(后值)的消耗时间。测量方法
利用红外传感器测量大鼠在各隔室中花费的总时间。数据分析
通过应用CPP评分(秒)来评价成瘾药物诱发心理性依赖的效力，该评分作为指标可显示出适应性药物的刺激作用。
利用下列方程式测定成瘾药物和试验化合物(是适应性药物)的刺激作用。
CPP评分(秒)=后值(秒)-预值(秒)结果
表2显示采用盐酸吗啡和盐酸可卡因的试验结果。表3显示采用盐酸脱氧麻黄碱的试验结果。表4显示采用化合物A作为试验化合物的试验结果。
表2*)一组8只动物的平均值
表3
*)一组8只动物的平均值
表2和3显示，当给予成瘾药物吗啡、可卡因或脱氧麻黄碱时，适应性药物的刺激作用(CPP评分(秒))加合，且这些成瘾药物具有增加食欲的作用(诱发心理性依赖的效力)。
表4*)一组8只动物的平均值
另一方面，表4显示，当施用化合物A时，适应性药物在任何剂量下均未表现出刺激作用(CPP评分(秒))，同时化合物A不具有诱发心理性药物依赖的作用。
根据上述结果，可确定1,4-(二苯基烷基)哌嗪类衍生物对于成瘾药物诱发心理性依赖的效力具有抑制作用，并且可有效作为因药物滥用所致药物依赖的预防或治疗剂。工业实用性
本发明提供含有1,4-(二苯基烷基)哌嗪衍生物作为活性成分并且适于预防或治疗因药物滥用所致药物依赖的药物。
权利要求
1．一种适用于药物依赖症的预防或治疗剂，其中含有下列通式[Ⅰ]所示1,4-(二苯基烷基)哌嗪类衍生物或其盐作为活性成分
其中R1是低级烷氧基；R2是低级烷氧基；“A”是低级亚烷基；而“B”是低级亚烷基。
2．一种适用于药物依赖症的预防或治疗剂，其中含有下列通式[Ⅱ]所示化合物或其盐作为活性成分
3．如权利要求1或2所述的药物依赖症的预防或治疗剂，其中所述药物依赖症是吗啡诱发的药物依赖，可卡因诱发的药物依赖，脱氧麻黄碱诱发的药物依赖，烟碱诱发的药物依赖，酒精诱发的药物依赖，苯环利定诱发的药物依赖或苯并二氮杂_类物质诱发的药物依赖。
全文摘要
本发明的一个目的是发现1,4－(二苯基烷基)哌嗪类衍生物的新用途。本发明提供适用于药物依赖症的预防或治疗剂,其中含有通式[Ⅰ]所示1,4－(二苯基烷基)哌嗪类衍生物或其盐作为活性成分。特别优选式[Ⅱ]所示化合物或其盐,其中R1是低级烷氧基;R2是低级烷氧基;“A”是低级亚烷基;和“B”是低级亚烷基。
文档编号C07D295/096GK1325391SQ99813110
公开日2001年12月5日 申请日期1999年11月4日 优先权日1998年11月9日
发明者铃木勉, 三田四郎, 松野圣 申请人:参天制药株式会社