专利名称：一种依诺肝素的精制提纯方法
技术领域：
本发明涉及一种药物的精制提纯的方法，具体涉及一种依诺肝素的精制提纯方 法，属于化工技术领域。
背景技术：
微波，一般指分米波、厘米波、毫米波波段(频率为300-300000兆赫)的无线电 波。作为一种传输介质和加热能源，微波已被广泛应用于化学领域，形成了微波化学，近年 来发展很快，并得到愈来愈多的关注。著名的Nature杂志2003年初一篇评论，讨论了当前 微波化学的优势和研究热点。美国麻省理工学院的研究人员通过计算机模拟发现，微波加 热是一种廉价且节能的促使化学反应发生的方法。他们的研究重点是分离吸附在沸石上的 混合物，取得很好的效果。赵岩岩等人研究了微波辐照对硫酸钙结晶的影响及特殊效应，取 得一些可喜的成果。微波化学以降低能源消耗、减少污染、改良产物特性的优势，因此被誉 为“绿色化学”，有着巨大的应用前景。依诺肝素是一种抗凝和抗血栓药物，属于低分子肝素钠的衍生物。通常地，依诺肝 素是以肝素为原料，通过肝素的季铵化、酯化，最终通过在碱溶液中消除得到。依诺肝 素在临床上使用的剂型是小容量注射剂，对原料药的纯度及其他指标有很严格的要求。中 国专利(授权号CN100582123C)公开了一种伊诺肝素粗品精制方法将依诺肝素粗品洛于 7 11倍水中，调ρΗ至8.0 11.0，加热至30 55°C，加过氧化氢的量为水溶液的 2%，调pH至8. 0 11. 0，反应0. 5 3小时，调ρΗ至7. 0 8. 0，加入10. 0%氯化钠，溶 解后膜滤，以2倍量的甲醇析出沉淀，抽滤，洗涤后烘干，得依诺肝素精品。中国专利(授权 号CN100436483C)公开了伊诺肝素的另一种精制提纯方法称取30克依诺肝素粗品，加水 溶解，比色接近于欧洲药典4规定的黄色3号色。将依诺肝素溶液上XAD-7HP极性大孔聚 烷酯吸附树脂柱(Rohm Haas公司生产)，柱床体积为120ml，用水洗脱，收集目标峰。再上 柱洗脱2次，收集目标峰，比色为欧洲药典4定义的黄色4号色。加入活性炭，IOOrpm搅拌 40分钟，先用滤纸过滤除去活性炭，然后再用微孔滤膜过滤除去残余的活性炭，比色优于欧 洲药典4规定的黄色5号色。收集液经乙醇沉淀，过滤、冻干后，称重得沈.4克。上述方法 均为工业上常用的产品的提纯精制方法。这些方法的不足之处也是很明显的生产工艺复 杂，成本高，产品质量不稳定等，尤其是现有的技术生产的产品的晶体颗粒均勻度很不好， 平均只有45 63. 3%左右，这是制约制剂临床使用的一个很关键的因素。针对这些不足，开发全新的依诺肝素的精制提纯技术，对于提高产品质量，降低生 产成本有很好的前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种依诺肝素的精制提纯的方法，以解决现有技术的生产 工艺复杂、成本高、产品质量不稳定、污染大等的不足，大幅度提高产品晶体颗粒的均勻度， 使制剂能够很好的满足临床使用的需要。CN 102040673 A说明书2/5页 本发明的技术方案是一种依诺肝素的精制提纯方法，其特征是，以水为溶剂，把 依诺肝素粗品用水溶解，配制成溶液，用合适频率及功率的微波照射依诺肝素的溶液，然后 添加适量晶种在低温条件下养晶一段时间，然后经过滤、烘干，得产品。本发明的具体步骤 如下1)将依诺肝素粗品用去离子水溶解，配制成溶液，浓度控制在5. 0 36. 0% ；2)上述溶液在搅拌的条件下用微波照射，照射条件是微波振荡频率300 900MHz，微波功率50 350W，时间5 30秒，温度18 36°C ；3)向上述水溶液中加入依诺肝素粗品重量0. 0001 0. 0003的依诺肝素晶种；4)上述溶液缓慢降温至0 6 °C，养晶2 4小时；5)物料过滤，烘干，得产品。以本发明制备的依诺肝素成品符合欧洲药典的标准，制剂质量与目前市场上销售 的进口的同类产品相比质量要好，价格低。产品的平均指标如下平均分子量4800道尔顿；分子量分布分子量小于2000道尔顿的多糖分子含量为彡12.0%，分子量 2000-8000道尔顿之间的多糖分子含量为> 78. 3%。抗Xa/抗 II :4.6;抗Xa :118. 4IU/mg ；23Inm 吸收值14. 56。本发明与现有技术相比的显著效果有1、减少有机溶剂的使用量，降低生产成本。2、大幅度提高产品质量，产品晶体颗粒的均勻度可达86. 8%，比现有技术提高30 个百分点。3、产品的重结晶收率高，平均收率可达95.3%，比现有技术提高20个百分点。4、易于操作，提高生产效率。本发明的析晶原理晶体生成的过程一般先生成晶核，而后再逐渐长大。一般认为 晶体从液相或者气相中的生成有三个阶段①介质达到过饱和、过冷却阶段；②成核阶段； ③成长阶段。在单位时间内，单位体积中所形成的核的数目称成核速度。它决定物质的过饱和 度或者过冷度。过饱和度或过冷度越高，成核速度越大。成核速度还与介质的粘度有关，粘 度大会阻碍成和速度。由于微波独特的选择性加热方式和化学反应速率对温度的敏感性， 因此人们自然联想到将微波应用于化学反应以提高反应速率。目前微波已经被广泛应用于 化工各个领域。微波的作用分为热效应与非热效应。微波析晶主要是利用了微波的非热效 应。微波照射影响了溶液体系的分子势能，导致液体表面张力和年粘度系数的下降，引起成 核速度的增大和相应临界成核半径的减小。本发明中添加晶种、低温养晶，促进了晶体的析 出。当母液残留低于IOOOppm时，析晶完全。
具体实施例方式以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容作进一步的详细说 明，但不应将此理解为本发明的上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述4内容所实现的技术均属于本发明的范围。实施例1取5g依诺肝素粗品，用20g去离子水溶解，配制成均相溶液；溶液在搅拌状态下用 微波照射，微波频率400MHz，功率170W，照射时间6s ；向溶液中添加依诺肝素纯品0. 0005g ； 物料缓慢降温至5°C，养晶3小时；检测母液残留低于IOOOppm时，物料过滤，烘干，得产品。 收率98. 4%。经检测产品各指标均满足欧洲药典的标准。平均分子量4800道尔顿；分子量分布分子量小于2000道尔顿的多糖分子含量为11.8.0%，分子量 2000-8000道尔顿之间的多糖分子含量为80. 3%。抗Xa/抗 II :4.6;抗Xa :118. 4IU/mg ；23Inm 吸收值14. 56。实施例2取5g依诺肝素粗品，用15g去离子水溶解，配制成均相溶液；溶液在搅拌状态 下用微波间歇照射，微波频率400MHz，功率170W，照射时间6s ；向溶液添加依诺肝素纯品 0. 0005g ；物料缓慢降温至5°C，养晶3小时；检测母液残留低于IOOOppm时，物料过滤，烘 干，得产品。收率97.3%。经检测产品各指标均满足欧洲药典的标准。平均分子量4800道尔顿；分子量分布分子量小于2000道尔顿的多糖分子含量为10.8.0%，分子量 2000-8000道尔顿之间的多糖分子含量为79. 0%。抗Xa/抗 II :4.6;抗Xa :118. 4IU/mg ；23Inm 吸收值14. 56。实施例3取5g依诺肝素粗品，用20g去离子水溶解，配制成均相溶液；溶液在搅拌状态下用 微波照射，微波频率380Mhz，功率170W，照射时间6s ；向溶液添加依诺肝素纯品0. OOlg ；物 料缓慢降温至0°C，养晶3小时；检测母液残留低于IOOOppm时，物料过滤，烘干，得产品。收 率98. 0%。经检测产品各指标均满足欧洲药典的标准。平均分子量4800道尔顿；分子量分布分子量小于2000道尔顿的多糖分子含量为11. 3.0%，分子量在 2000-8000道尔顿之间的多糖分子含量为79. 5%。抗Xa/抗 II :4.6;抗Xa :118. 4IU/mg ；23Inm 吸收值14. 56。实施例4取5g依诺肝素粗品，用15g去离子水溶解，配制成均相溶液；溶液在搅拌状态下 用微波间歇照射，微波频率380Mhz，功率170W，照射时间6s ；向溶液中添加依诺肝素纯品 0. OOlg ；物料缓慢降温至0°C，养晶3小时；检测母液残留低于IOOOppm时，物料过滤，烘干， 得产品。收率97.8%。经检测产品各指标均满足欧洲药典的标准。
平均分子量4800道尔顿；分子量分布分子量小于2000道尔顿的多糖分子含量为10.8.0%，分子量 2000-8000道尔顿之间的多糖分子含量为79. 4%。抗Xa/抗 II :4.6;抗Xa :118. 4IU/mg ；23Inm 吸收值14. 56。实施例5取5g依诺肝素粗品，用20g去离子水溶解，配制成均相溶液；溶液在搅拌状态下用 微波照射，微波频率400MHz，功率170W，照射时间12s ；向溶液中添加依诺肝素纯品0. OOlg ； 物料缓慢降温至5°C，养晶2. 5小时；检测母液残留低于IOOOppm时，物料过滤，烘干，得产 品。收率98.0%。经检测产品各指标均满足欧洲药典的标准。平均分子量4800道尔顿；分子量分布分子量小于2000道尔顿的多糖分子含量为10.4%，分子量在 2000-8000道尔顿之间的多糖分子含量为78. 9%。抗Xa/抗 II :4.6;抗Xa :118. 4IU/mg ；23Inm 吸收值14. 56。实施例6取5g依诺肝素粗品，用15g去离子水溶解，配制成均相溶液；溶液在搅拌状态下 用微波间歇照射，微波频率400Mhz，功率170W，照射时间12s ；向溶液中添加依诺肝素纯品 0. OOlg ；物料缓慢降温至5°C，养晶2. 5小时；检测母液残留低于IOOOppm时，物料过滤，烘 干，得产品。收率98.6%。经检测产品各指标均满足欧洲药典的标准。平均分子量4800道尔顿；分子量分布分子量小于2000道尔顿的多糖分子含量为12.0%，分子量在 2000-8000道尔顿之间的多糖分子含量为78. 8%。抗Xa/抗 II :4.6;抗 Xa :118. 4IU/mg ；23Inm 吸收值14. 56。实施例7取5g依诺肝素粗品，用20g去离子水溶解，配制成均相溶液；溶液在搅拌状态下用 微波照射，微波频率380Mhz，功率170W，照射时间12s ；向溶液中添加依诺肝素纯品0. OOlg ； 物料缓慢降温至5°C，养晶2. 5小时；检测母液残留低于IOOOppm时，物料过滤，烘干，得产 品。收率98.4%。经检测产品各指标均满足欧洲药典的标准。平均分子量4800道尔顿；分子量分布分子量小于2000道尔顿的多糖分子含量为10.7%，分子量 2000-8000道尔顿之间的多糖分子含量为78. 8%。抗Xa/抗 II :4.6;抗Xa :118. 4IU/mg ；23Inm 吸收值14. 56。
实施例8取5g依诺肝素粗品，用15g去离子水溶解，配制成均相溶液；向溶液中添加依诺肝 素纯品0. OOlg ；溶液在搅拌状态下用微波间歇照射，微波频率380Mhz，功率170W，照射时间 12s ；向溶液中添加依诺肝素纯品0. OOlg ；物料缓慢降温至5°C，养晶2. 5小时；检测母液残 留低于IOOOppm时，物料过滤，烘干，得产品。收率98.8%。经检测产品各指标均满足欧洲 药典的标准。平均分子量4800道尔顿；分子量分布分子量小于2000道尔顿的多糖分子含量为11.0%，分子量在 2000-8000道尔顿之间的多糖分子含量为80. 3%。抗Xa/抗 II :4.6;抗 Xa :118. 4IU/mg ；23Inm 吸收值14. 56。权利要求
1. 一种依诺肝素的精制提纯方法，其特征是，包括以下步骤1)将依诺肝素粗品用去离子水溶解，配制成溶液，浓度控制在5.0 36. 0% ；2)将步骤1)形成的溶液在搅拌的条件下用微波照射，照射条件是微波振荡频率300 900MHz，微波功率50 !350W，时间5 30秒，温度18 36°C ；3)向步骤2~)的溶液中加入依诺肝素粗品重量0.0001 0. 0003的依诺肝素晶种；4)然后溶液缓慢降温至0 6°C，养晶2 4小时；5)物料过滤，烘干，得产品。
全文摘要
本发明公开了一种依诺肝素的精制提纯方法。它是以水为溶剂，把依诺肝素粗品用水溶解，配制成溶液，用合适频率及功率的微波照射依诺肝素的溶液，然后添加适量晶种在低温条件下养晶一段时间，然后经过滤、烘干，得产品。以本发明制备的依诺肝素成品符合欧洲药典的标准，制剂质量与目前市场上销售的进口的同类产品相比质量要好，价格低。同时它还减少有机溶剂的使用量，降低生产成本，提高了产品的重结晶收率。
文档编号C08B37/10GK102040673SQ20101050328
公开日2011年5月4日 申请日期2010年10月11日 优先权日2010年10月11日
发明者姚成盛 申请人:山东郁茏生物科技有限公司