一种Baricitinib中间体的制备方法与流程

技术特征：

1.一种式Ⅰ化合物的制备方法，包括：式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物在催化剂的存在下进行反应制备式Ⅰ化合物，

其中R1和R2各自独立地选自氢或C1-6烷基；或者R1和R2与它们所连接的氧原子以及硼原子一起形成5-8元杂环，所述杂环未取代或者任选被1-10个C1-6烷基取代。

2.权利要求1的制备方法，其中R1和R2各自独立地选自氢或C1-6烷基；或者R1和R2与它们所连接的氧原子以及硼原子一起形成5-6元杂环，所述杂环未取代或者任选被1-6个C1-6烷基取代。

3.权利要求2的制备方法，其中R1和R2各自独立地选自氢或C1-6烷基；或者R1和R2与它们所连接的氧原子以及硼原子一起形成如下结构部分，

其中R11、R12、R13、R14、R21、R22、R23、R24、R25和R26各自独立的选自C1-6烷基。

4.权利要求2的制备方法，其中R1和R2与它们所连接的氧原子以及硼原子一起形成以下结构部分，

5.权利要求1的制备方法，其中式Ⅱ化合物的结构为式Ⅳ化合物，相应的，式Ⅰ化合物结构为式Ⅴ化合物，

6.权利要求1的制备方法，其中所述催化剂选自四甲基胍、1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯、1,4-二氮杂双环(2.2.2)辛烷、叔丁基氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、磷酸三钾、硅酸钠、氧化钙、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢钾、三苯膦、三乙基磷、乙酸钾或丙烯酸钾中的一种或几种。

7.权利要求6的制备方法，其中所述催化剂选自1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯。

8.权利要求1的制备方法，其中制备式Ⅰ化合物在溶剂中进行，所述溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜的一种或几种。

9.权利要求8的制备方法，其中所述溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺的一种或几种。

10.权利要求9的制备方法，其中所述溶剂选自乙腈。

11.权利要求1的制备方法，其中制备式Ⅰ化合物的反应温度为从0℃至反应系统的沸点。

12.权利要求11的制备方法，其中制备式Ⅰ化合物的反应温度为25℃。

13.权利要求1的制备方法，其中式Ⅲ化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为0.1-10。

14.权利要求13的制备方法，其中式Ⅲ化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为0.8-1.5。

15.权利要求14的制备方法，其中式Ⅲ化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为1.34。

16.权利要求1的制备方法，其中制备式Ⅰ化合物的方法进一步包括如下步骤：

i.反应结束后向反应液中加入与水不混溶的有机溶剂萃取，

ii.浓缩，

其中所述与水不混溶的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷或乙醚。

17.权利要求16的制备方法，其中所述与水不混溶的有机溶剂为乙酸乙酯。

18.一种式Ⅶ化合物的制备方法，包括：权利要求1-17中任一项的制备方法制备得到的式Ⅰ化合物和式Ⅵ化合物在钯催化剂和碱的存在下进行反应制备式Ⅶ化合物，

其中X选自氟、氯、溴、碘、甲苯磺酸根基团或三氟甲磺酸根基团，

其中P是保护基团。

19.权利要求18的制备方法，其中X选自氯、溴或碘。

20.权利要求19的制备方法，其中X选自氯。

21.权利要求18的制备方法，其中所述的保护基团选自2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、N-戊酰氧基甲基、苄氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基、2-(4-三氟甲基苯基磺酰基)乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1-金刚烷基氧基羰基、2-金刚烷基羰基、2,4-二甲基戊-3-基氧基羰基、环己基氧基羰基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙氧基羰基、乙烯基、2-氯乙基、2-苯基磺酰基乙基、烯丙基、苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯基-4-吡啶基甲基、N’,N’-二甲基肼基、甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、苄氧基甲基或2-四氢吡喃基。

22.权利要求21的制备方法，其中所述的保护基团选自2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基或者N-戊酰氧基甲基。

23.权利要求22的制备方法，其中所述的保护基团选自2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基。

24.权利要求18的制备方法，其中式Ⅵ化合物为式Ⅸ化合物，相应的，式Ⅶ化合物为式Ⅺ化合物，

25.权利要求18的制备方法，其中所述钯催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3、Pd(dba)2或Pd(dppf)2Cl2。

26.权利要求25的制备方法，其中所述钯催化剂选自Pd(PPh3)4。

27.权利要求18的制备方法，其中所述碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、乙二胺、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基氨基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾的一种或几种。

28.权利要求27的制备方法，其中所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾的一种或几种。

29.权利要求28的制备方法，其中所述碱选自碳酸钾。

30.权利要求18的制备方法，其中制备式Ⅶ化合物在溶剂中进行，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、1,2-二甲氧基乙烷、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜的一种或几种。

31.权利要求30的制备方法，其中制备式Ⅶ化合物在溶剂中进行，所述溶剂选自正丁醇或1,2-二甲氧基乙烷中的一种或两种。

32.权利要求31的制备方法，其中制备式Ⅶ化合物在溶剂中进行，所述溶剂选自正丁醇。

33.权利要求18的制备方法，其中制备式Ⅶ化合物的反应温度为从0℃至反应系统的沸点。

34.权利要求33的制备方法，其中制备式Ⅶ化合物的反应温度为反应系统的沸点。

35.权利要求18的制备方法，其中式Ⅵ化合物与式Ⅰ化合物的摩尔比是0.1-10。

36.权利要求35的制备方法，其中式Ⅵ化合物与式Ⅰ化合物的摩尔比是1-3。

37.权利要求36的制备方法，其中式Ⅵ化合物与式Ⅰ化合物的摩尔比是2。

38.权利要求18的制备方法，其中制备式Ⅶ化合物的方法进一步包括如下步骤：

i.反应结束后向反应液中加入与水不混溶的有机溶剂萃取，

ii.浓缩，

其中所述与水不混溶的有机溶剂包括但不限于乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷或乙醚。

39.权利要求38的制备方法，其中所述与水不混溶的有机溶剂为乙酸乙酯。

40.一种式Ⅶ化合物的制备方法，包括：

(1)式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物在催化剂的存在下进行反应制备式Ⅰ化合物，

(2)式Ⅰ化合物和式Ⅵ化合物在钯催化剂和碱的存在下进行反应制备式Ⅶ化合物，

其中R1和R2与它们所连接的氧原子以及硼原子一起形成以下结构部分，

其中X选自氟、氯、溴、碘、甲苯磺酸根基团或三氟甲磺酸根基团，

其中P是保护基团。

41.权利要求40的制备方法，其中X选自氯、溴或碘。

42.权利要求41的制备方法，其中X选自氯。

43.权利要求40的制备方法，其中保护基团选自2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、N-戊酰氧基甲基、苄氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基、2-(4-三氟甲基苯基磺酰基)乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1-金刚烷基氧基羰基、2-金刚烷基羰基、2,4-二甲基戊-3-基氧基羰基、环己基氧基羰基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙氧基羰基、乙烯基、2-氯乙基、2-苯基磺酰基乙基、烯丙基、苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯基-4-吡啶基甲基、N’,N’-二甲基肼基、甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、苄氧基甲基或2-四氢吡喃基。

44.权利要求43的制备方法，其中保护基团选自2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基或者N-戊酰氧基甲基。

45.权利要求44的制备方法，其中保护基团选自2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基。

46.权利要求40的制备方法，其中步骤(1)所述的催化剂选自四甲基胍、1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯、1,4-二氮杂双环(2.2.2)辛烷、叔丁基氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、磷酸三钾、硅酸钠、氧化钙、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢钾、三苯膦、三乙基磷、乙酸钾或丙烯酸钾中的一种或几种。

47.权利要求46的制备方法，其中步骤(1)所述的催化剂选自1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯。

48.权利要求40的制备方法，其中步骤(2)所述的钯催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3、Pd(dba)2或Pd(dppf)2Cl2。

49.权利要求48的制备方法，其中步骤(2)所述的钯催化剂选自Pd(PPh3)4。

50.权利要求40的制备方法，其中步骤(2)所述碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、乙二胺、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基氨基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾的一种或几种。

51.权利要求50的制备方法，其中步骤(2)所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾的一种或几种。

52.权利要求51的制备方法，其中步骤(2)所述碱选自碳酸钾。

53.式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，

其中R1和R2各自独立地选自氢或C1-6烷基；或者R1和R2与它们所连接的氧原子以及硼原子一起形成5-8元杂环，所述杂环未取代或者任选被1-10个C1-6烷基取代。

54.权利要求53所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地选自氢或C1-6烷基；或者R1和R2与它们所连接的氧原子以及硼原子一起形成5-6元杂环，所述杂环未取代或者任选被1-6个C1-6烷基取代。

55.权利要求54所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地选自氢或C1-6烷基；或者R1和R2与它们所连接的氧原子以及硼原子一起形成如下结构部分，

其中R11、R12、R13、R14、R21、R22、R23、R24、R25和R26各自独立的选自C1-6烷基。

56.权利要求54所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，R1和R2与它们所连接的氧原子以及硼原子一起形成以下结构部分，

57.权利要求56所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，其中式Ⅰ化合物结构为式Ⅴ化合物，

58.权利要求53-57所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐在制备式Ⅶ化合物的用途，

其中P是保护基团。

59.权利要求58的用途，其中保护基团选自2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、N-戊酰氧基甲基、苄氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基、2-(4-三氟甲基苯基磺酰基)乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1-金刚烷基氧基羰基、2-金刚烷基羰基、2,4-二甲基戊-3-基氧基羰基、环己基氧基羰基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙氧基羰基、乙烯基、2-氯乙基、2-苯基磺酰基乙基、烯丙基、苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯基-4-吡啶基甲基、N’,N’-二甲基肼基、甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、苄氧基甲基或2-四氢吡喃基。

60.权利要求59的用途，其中保护基团选自2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基或者N-戊酰氧基甲基。

61.权利要求60的用途，其中保护基团选自2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基。