1.一种胰岛素衍生物,该胰岛素衍生物是酰化的人胰岛素类似物,该类似物是:
相对于人胰岛素的[A22K,desB27,B29R,desB30];
并且该胰岛素类似物是通过用以下式II的基团对A22位置处的赖氨酸残基的ε氨基进行酰化而衍生的:
[酰基]-[连接体]-
其中所述连接体基团是由1到10个选自-gGlu-和-OEG-的氨基酸残基组成的氨基酸链;其中
gGlu代表γ谷氨酸残基;
OEG代表8-氨基-3,6-二氧杂辛酸残基(即,式-NH-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-CO-的基团);
该氨基酸残基可以以任意顺序存在;并且
该氨基酸链包含至少一个gGlu残基;并且
其中所述酰基是选自以下的α,ω-二羧酸残基:
1,14-十四烷二酸;
1,15-十五烷二酸;和
1,16-十六烷二酸;
该酰化的类似物可以另外包含A14E,和/或B3E或B3Q置换。
2.根据权利要求1所述的胰岛素衍生物,所述类似物是相对于人胰岛素的[A14E,A22K,B3E,desB27,B29R,desB30];[A14E,A22K,desB27,B29R,desB30];[A22K,B3E,desB27,B29R,desB30];[A22K,B3Q,desB27,B29R,desB30];或[A22K,desB27,B29R,desB30];并且所述胰岛素类似物在A22位置的赖氨酸残基的ε氨基处被酰化。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的胰岛素衍生物,其中所述连接体基团选自-gGlu-、-2xgGlu-、-3xgGlu-、-4xgGlu-、-gGlu-2xOEG-、-gGlu-3x(OEG-gGlu)-、-4xgGlu-2xOEG-、-2xOEG-和-2xOEG-gGlu-。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的胰岛素衍生物,其中所述酰基是衍生自1,14-十四烷二酸、1,15-十五烷二酸或1,16-十六烷二酸的二酸基团。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的胰岛素衍生物,其中所述式II的基团(即[酰基]-[连接体]-)是十四烷二酰基-gGlu-、十四烷二酰基-2xgGlu-、十四烷二酰基-3xgGlu-、十四烷二酰基-4xgGlu-、十四烷二酰基-gGlu-2xOEG-、十四烷二酰基-4xgGlu-2xOEG-、十四烷二酰基-2xOEG-、十五烷二酰基-4xgGlu、十六烷二酰基-4xgGlu-、十六烷二酰基-gGlu-2xOEG-或十六烷二酰基-3x(gGlu-OEG)-gGlu-。
6.根据权利要求1所述的胰岛素衍生物,其为:
A22K(N(eps)-十四烷二酰基-4xgGlu),desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A22K(N(eps)-十四烷二酰基-4xgGlu),B3E,desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A14E,A22K(N(eps)-十四烷二酰基-4xgGlu),desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A22K(N(eps)-十六烷二酰基-4xgGlu),B3E,desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A22K(N(eps)-十六烷二酰基-gGlu-2xOEG),B3E,desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A22K(N(eps)-十六烷二酰基-3x(gGlu-OEG)-gGlu),B3E,desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A22K(N(eps)-十四烷二酰基-4xgGlu),B3Q,desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A22K(N(eps)-十六烷二酰基-gGlu-2xOEG),B3Q,desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A22K(N(eps)-十六烷二酰基-3x(gGlu-OEG)-gGlu),B3Q,desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A22K(N(eps)-十四烷二酰基-2xgGlu),desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A22K(N(eps)-十六烷二酰基-4xgGlu),desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A22K(N(eps)-十六烷二酰基-gGlu-2xOEG),desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A22K(N(eps)-十六烷二酰基-3x(gGlu-OEG)-gGlu),desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A22K(N(eps)-十四烷二酰基-gGlu),desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A22K(N(eps)-十四烷二酰基-gGlu-2xOEG),B3E,desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A22K(N(eps)-十四烷二酰基-gGlu-2xOEG),B3Q,desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A22K(N(eps)-十四烷二酰基-2xOEG),desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A22K(N(eps)-十六烷二酰基-4xgGlu),B3Q,desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A22K(N(eps)-十五烷二酰基-4xgGlu),B3E,desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A22K(N(eps)-十四烷二酰基-4xgGlu-2xOEG),desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A22K(N(eps)-十四烷二酰基-4xgGlu-2xOEG),B3E,desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A14E,A22K(N(eps)-十四烷二酰基-gGlu-2xOEG),B3E,desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A14E,A22K(N(eps)-十四烷二酰基-4xgGlu),B3E,desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A22K(N(eps)-十四烷二酰基-2xgGlu),B3E,desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A22K(N(eps)-十四烷二酰基-gGlu),B3E,desB27,B29R,desB30人胰岛素;或
A22K(N(eps)-十四烷二酰基-3xgGlu),B3E,desB27,B29R,desB30人胰岛素。
7.一种药物组合物,其包含根据权利要求1-6中任一项所述的胰岛素衍生物以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物,其被配制为不添加锌离子的低锌组合物。
9.根据权利要求7所述的药物组合物,其被配制为不添加锌离子的低锌组合物,并且包含选自以下的酰化的人胰岛素类似物:
A22K(N(eps)-十四烷二酰基-4xgGlu),B3E,desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A22K(N(eps)-十六烷二酰基-4xgGlu),B3E,desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A22K(N(eps)-十六烷二酰基-gGlu-2xOEG),B3E,desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A22K(N(eps)-十六烷二酰基-3x(gGlu-OEG)-gGlu),B3E,desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A22K(N(eps)-十四烷二酰基-gGlu-2xOEG),B3E,desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A22K(N(eps)-十五烷二酰基-4xgGlu),B3E,desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A22K(N(eps)-十四烷二酰基-4xgGlu),B3Q,desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A22K(N(eps)-十六烷二酰基-gGlu-2xOEG),B3Q,desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A22K(N(eps)-十六烷二酰基-3x(gGlu-OEG)-gGlu),B3Q,desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A22K(N(eps)-十四烷二酰基-gGlu-2xOEG),B3Q,desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A22K(N(eps)-十六烷二酰基-4xgGlu),B3Q,desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A22K(N(eps)-十四烷二酰基-4xgGlu-2xOEG),desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A22K(N(eps)-十四烷二酰基-4xgGlu-2xOEG),B3E,desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A14E,A22K(N(eps)-十四烷二酰基-gGlu-2xOEG),B3E,desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A14E,A22K(N(eps)-十四烷二酰基-4xgGlu),B3E,desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A22K(N(eps)-十四烷二酰基-2xgGlu),B3E,desB27,B29R,desB30人胰岛素;
A22K(N(eps)-十四烷二酰基-gGlu),B3E,desB27,B29R,desB30人胰岛素;以及
A22K(N(eps)-十四烷二酰基-3xgGlu),B3E,desB27,B29R,desB30人胰岛素。
10.根据权利要求8-9中任一项所述的药物组合物,其被配制为低锌组合物,每6个胰岛素分子包含少于0.2个Zn2+离子。
11.根据权利要求8-10中任一项所述的低锌药物组合物,其中未添加表面活性剂。
12.根据权利要求8-11中任一项所述的低锌药物组合物,其包含烟碱化合物,特别是烟酰胺。
13.根据权利要求1-6中任一项所述的胰岛素衍生物,其用作药物。
14.根据权利要求1-6中任一项所述的胰岛素衍生物在制备用于治疗或预防糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量减低、高血糖、血脂异常、肥胖症、代谢综合征(代谢综合征X、胰岛素抵抗综合征)、高血压、认知障碍、动脉粥样硬化、心肌梗死、中风、心血管疾病、冠心病、炎性肠综合征、消化不良或胃溃疡的药物中的用途,该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明的胰岛素衍生物。
15.一种用于治疗、预防或减轻与糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量减低、高血糖、血脂异常、肥胖症、代谢综合征(代谢综合征X、胰岛素抵抗综合征)、高血压、认知障碍、动脉粥样硬化、心肌梗死、中风、心血管疾病、冠心病、炎性肠综合征、消化不良或胃溃疡有关的疾病、病症或状况的方法,该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-6中任一项所述的胰岛素衍生物。