本发明涉及有机合成
技术领域：
，具体为一种oclacitinib的合成方法。
背景技术：
：oclacitinibmaleate，商品名apoquel，由zoetis公司首先研制，分别于2013年5月和2013年9月在美国和欧洲获得批准上市，主要用于控制狗类变应性皮炎和过敏性皮炎中出现的瘙痒症状。活性成分oclacitinibmaleate，化学名为n-甲基-1-{反式-4-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲磺酰胺马来酸盐，结构式如下：检索发现，目前oclacitinibmaleate仅存在两种制备方法，由专利wo2010020905公开：方法1：方法2：apoquel作为一种新型的詹纳斯激酶抑制剂，具有良好的市场应用前景，本申请在已有上述路线的基础上，经过不断的研究，亦开发获得了一条不同的oclacitinib合成路线，缩短了反应步骤，更利于工业化生产。技术实现要素：本发明提供了一条新的制备oclacitinib路线，相比于现有技术中已经存在的路线，具有缩短了反应步骤，更利于工业化生产等优点。本发明采用如下技术方案：第一方面，本发明提供了一种新型的oclacitinib的中间体，即具有式v结构的化合物或其光学异构体：其中：代表单键或双键；r1为h或不存在；r3为c(o)或其中q为h或或者r1和r3可结合形成含氧杂环r4不存在或选自-oh，h；r2为苄基，取代苄基如甲氧基苄基、二苯基苄基，c1-6烷基如乙基、异丙基、叔丁基。本发明式v的一方面，具有下述式v-1结构的化合物或其光学异构体：其中：代表单键或双键；r4不存在或选自-oh，h；r2为苄基，甲氧基苄基，二苯基苄基，乙基，异丙基，叔丁基。进一步，化合物(v)或化合物(v-1)可选自具有下式结构的化合物：其中：r2为苄基，甲氧基苄基，二苯基苄基，乙基，异丙基，叔丁基。本发明式v的另一方面，具有下述式v-2结构的化合物：其中：r2为苄基，甲氧基苄基，二苯基苄基，乙基，异丙基，叔丁基。本发明式v的又一方面，具有下述式v-3或v-4结构的化合物：其中：r2为苄基，甲氧基苄基，二苯基苄基，乙基，异丙基，叔丁基。具体地，化合物(v)可选自下述化合物：第二方面，本发明提供了一种oclacitinib新型中间体式v-3化合物的制备方法，包括了由化合物v-1-1经氯代、消除，催化氢化，水解，还原-胺化得到化合物v-3的步骤：其中：r2为苄基，甲氧基苄基，二苯基苄基，乙基，异丙基，叔丁基。优选苄基和叔丁基。具体描述如下：步骤一：式v-1-1化合物在氯代试剂、碱存在下发生氯代、消除反应得到式v-1-3和v-1-2化合物的混合物；该反应中氯代试剂可选pocl3，socl2；优选socl2。碱可选自吡啶、三乙胺、n-甲基咪唑、dmap、dbu；优选吡啶。反应溶剂可选自吡啶，喹啉或二氯甲烷与它们的混合物；优选吡啶。得到的产物中以式v-1-2为主要结构。步骤二：得到的式v-1-2和v-1-3化合物在h2气氛中，催化剂作用下催化氢化得到式v-1-4化合物；所述催化剂可选自钯炭，氢氧化钯炭，兰尼镍或三苯基膦氯化铑，(1,5-环辛二烯)氯化铑(i)二聚体与配体形成的配合物；配体选自1,1-双(二苯基膦)二茂铁，三苯基膦，1,2-双二苯基膦乙烷，1,3-双二苯基膦丙烷。优选三苯基膦氯化铑/1,1-双(二苯基膦)二茂铁。反应溶剂可为甲苯，甲醇，乙醇；优选甲苯。步骤三：中间体式v-1-4化合物在酸中水解脱去保护基得到式v-2化合物；所述酸可为盐酸，硫酸，三氟乙酸，甲酸；优选盐酸。所述反应溶剂优选四氢呋喃和水。步骤四：式v-2化合物在溶剂中，还原剂存在下，与甲胺发生还原胺化反应得到式v-3化合物；所述反应溶剂可为醇类溶剂；优选甲醇。所述还原剂可为硼氢化钠或硼氢化锂。其中，化合物v-1-1可由1,4-环己二酮单乙二醇缩酮与n-甲基-n-苄基(烷基)-甲磺酰胺或n-甲基-n-取代苄基-甲磺酰胺发生亲核加成反应后得到：r2为苄基，甲氧基苄基，二苯基苄基，乙基，异丙基，叔丁基。优选苄基和叔丁基。反应温度优选-10℃以下，更优选的反应温度-30℃以下。第三方面，本发明提供了化合物v-3的用途，用于制备oclacitinib及其药物可接受盐：其中：r2为苄基，甲氧基苄基，二苯基苄基，异丙基，叔丁基。r2优选苄基和叔丁基。x为卤素。具体描述如下：(1)式v-3化合物与化合物4-卤-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶发生取代反应得到式v-4化合物；(2)式v-4化合物通过催化氢化或在三氟乙酸或浓硫酸的作用下脱保护基得到oclacitinib，或进一步与马来酸反应得到oclacitinib的马来酸盐。按照本发明上述提供的技术方案，本领域技术人员能够轻易的得到如下合成路线：利用本发明公开的技术方案制备得到的oclacitinibmaleate反应步骤较现有技术短，可工业化操作强，因此具有良好的应用前景。具体实施方式为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。实施例1：化合物b1的制备将干燥的n-苄基-n-甲基甲磺酰胺放入反应瓶中，氮气保护。注入300ml无水thf，之后将反应体系冷却至-30℃以下。滴加加入正丁基锂，保持反应温度-30℃以下，滴加完成后保持10分钟。之后将1,4-环己二酮单乙二醇缩酮溶解于100ml无水四氢呋喃，滴加到反应中，保持温度-30℃以下。之后保持-30℃反应1h。之后将水100ml倒入反应瓶中，在旋蒸上蒸出四氢呋喃，此时会有大量固体析出，过滤收集固体，并用水洗至ph6-7。干燥固体得到标题化合物，收率80％。1hnmr400mhz(cdcl3)：δ1.61(2h,d,j＝11.6),1.79(2h,t,j＝13.6,1.90-2.05(4h,m),2.77(3h,s),3.07(2h,s),3.50(1h,s),3.90-4.00(4h,m),4.31(2h,s),7.26-7.4(5h,m)实施例2：化合物b2(b2-1和b2-2)的制备将实施例1得到的化合物b16.56g溶解于66ml吡啶，冷却至0℃，缓慢滴加氯化亚砜6.6ml，保持0℃，滴加完成后反应12h。之后将反应液倒入300ml水中，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，有机层用饱和食盐水萃取一次，取有机层蒸干得到化合物b2-1与b2-2混合物，收率95.9％。该混合物可经过柱层析分别得到化合物b2-1和b2-2，所用洗脱液为己烷：乙酸乙酯＝3：1的混合溶剂。化合物b2-1：1hnmr400mhz(cdcl3)：δ1.75-1.85(4h,m),2.42(2h,t,j＝6.5),2.68(3h,s),2.95(2h,t,j＝6.5),3.98(4h,s),4.23(2h,s),5.96(1h,s),4.31(2h,s),7.26-7.39(5h,m)化合物b2-2：1hnmr400mhz(cdcl3)：δ1.80(2h,t,j＝6.4),2.35(2h,s),2.1(3h,t,j＝6.4),2.95(2h,t,j＝6.4),2.80(3h,s),3.68(2h,s),3.98(4h,s),4.35(2h,s),5.65(1h,s),7.26-7.39(5h,m)实施例3：化合物c3的制备将实施例3中得到的化合物b2-1与b2-2的混合物0.5g放入高压釜，加入三苯基膦氯化铑28mg，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)17mg，甲苯10ml，充氢气2mp，先于70℃反应12h，之后升温到90℃反应12小时，之后蒸干溶剂得到化合物c3，收率为92％。化合物c3：1hnmr400mhz(cdcl3)：δ1.35-1.50(2h,m),1.52-1.66(2h,m),1.7-1.81(2h,m),1.94-2.11(3h,m),2.76(3h,s),2.84(2h,d,j＝6.0),3.88-4.00(4h,m),4.32(2h,s),7.27-7.41(5h,m)在c3化合物的制备过程中，对不同催化剂的催化活性进行了筛选，结果发现使用三苯基膦氯化铑为催化剂时，用量最少，且催化效果最好。催化剂筛选实验和结果实施例4：化合物c4的制备将实施例3中得到的化合物c30.5g溶解于20mlthf，加入水5ml，盐酸3ml，反应1h。之后蒸干thf用乙酸乙酯萃取，3次合并有机层，蒸干，直接用于下一步反应。化合物c4：1hnmr400mhz(cdcl3)：δ1.53-1.68(2h,m),2.30-2.40(2h,m),2.40-2.46(4h,m),2.46-2.56(1h,m),2.82(3h,s),2.90(2h,d,j＝6.4),4.37(2h,s),7.27-7.42(5h,m)实施例5：化合物c5的制备将实施例3得到的化合物c30.5g溶解于20mlthf，加入水5ml，盐酸3ml，反应1h。之后蒸干thf用乙酸乙酯萃取，3次合并有机层，蒸干，溶解于甲醇15ml，冷却至0℃，加入甲胺醇溶液0.5g(3.3eq)，反应1.5h，之后冷却至-30℃，加入硼氢化钠0.13g(2.4eq)，反应5h后缓慢升温至室温。之后蒸出甲醇用mtbe-水萃取得到产物。收率为90％。1hnmr400mhz(dmso)：δ0.9-1.15(4h,m),1.45-1.55(1h,m),1.76(1h,s,br),1.90(4h,t,j＝14.4),2.15(1h,m),2.24(3h,s),2.65(3h,s),2.98(2h,d,j＝5.6),4.25(2h,s),7.25-7.45(5h,m)实施例6：化合物d6的制备将实施例5得到的化合物c5(0.22g)，4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.22g，3eq)，二氧六环5ml，水5ml，碳酸钾(0.2g，3eq)放入反应瓶，回流反应24h，之后倒入50ml水，萃取，取有机层蒸用1mol/l盐酸萃取3次，合并水相，用氢氧化钠调ph至12，用乙酸乙酯萃取，取有机相蒸干得到化合物d6。，收率为80％。1hnmr400mhz(dmso)：δ1.32(2h,m),1.71(4h,s),1.91(1h,s),2.06(2h,d,j＝11.6),2.69(3h,s),3.06(2h,d,j＝6),3.17(3h,s),4.29(2h,s),4.67(1h,s,br),6.54(1h,s),7.12(1h,s),7.25-7.40(5h,m),8.09(1h,s),11.60(1h,s)实施例7：oclacitinib的制备将反应瓶加入浓硫酸3ml冷却至0℃，加入实施例6中得到化合物d6(100mg)搅拌40分钟(或至化合物d6溶解)之后反应3h，之后将反应液倒入50ml水中，用氢氧化钠调ph至碱性，用乙酸乙酯萃取，蒸干得到粗品，经过重结晶得到oclacitinib纯品，收率为90％。1hnmr400mhz(dmso)：δ1.32(2h,m),1.71(4h,s),1.91(1h,s),2.06(2h,d,j＝11.6),2.69(3h,s),3.06(2h,d,j＝6),3.17(3h,s),4.29(2h,s),4.67(1h,s,br),6.54(1h,s),7.12(1h,s),7.25-7.40(5h,m),8.09(1h,s),11.60(1h,s)实施例8：oclacitinibmaleate的制备1-丁醇(3200ml)和水(400ml)中实施例7的化合物oclacitinib(212.0g,628.3mmol)和马来酸(67.2g,579.0mmol)的混合物在室温下搅拌18小时。通过真空蒸馏(55℃,100mbar)将混合物体积减少至1600ml，然后冷却至0℃。通过过滤收集得到的固体，用己烷(500ml)洗涤并在35℃下真空干燥，得到oclacitinibmaleate(253.0g)。实施例9-11在下表1中显示的是实施例9-11中的化合物，使用相应的起始原料，和上述实施例中相似的方法，就可以制备出下表中的这些化合物，并可进一步制备oclacitinib及其可接受盐。实施例编号r29乙基10异丙基11叔丁基当前第1页12