本发明涉及一种有机合成原料药及其中间体的制备方法，具体的涉及一种Fevipiprant及其中间体的制备方法。
背景技术：
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Fevipiprant，中文名称为[1-(4-((甲烷)磺酰基)-2-三氟甲基苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸，英文名称为[1-(4-((Methane)sulfonyl)-2-trifluoromethylbenzyl)-2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetic acid，CAS为872365-14-5，其结构式如式1所示。
化合物1Fevipiprant由诺华开发，是一种前列腺素D2受体(DP2/CRTh2)抑制剂，可促进气道上皮的完整性，并且可能减轻哮喘患者气道重塑，主要用于治疗哮喘。经过药代动力学(PK)、安全性和耐受性实验表现出非常好的效果，目前在美国进行到III期临床阶段，是一种非常有潜力和市场前景的治疗轻度至中度持续性哮喘，中度至重度特应性皮炎和过敏性鼻炎药物。
但是对于Fevipiprant合成工艺，其合成方法均存在一定的局限性，专利WO2005123731对于该药物主要的合成路线如下：
以4-甲基磺酰基-2-三氟甲基苯甲醛为原料经过还原、溴代所得产物和2-甲基-1H-吡咯[2,3-b]并吡啶-3-基-乙酸甲酯缩合、皂化或脱羧得到目标化合物，但是2-甲基-1H-吡咯[2,3-b]并吡啶-3-基-乙酸甲酯合成困难，本身需要经过多步骤复杂反应及繁琐的纯化，同时由于在缩合步骤会发生杂环共振，导致吡啶环烷基化副产物生成，该副产物最高会有60％的生成，即使经过优化也不低于40％，该步骤需要经过复杂的分离，收率最高仅为50％左右，并且会产生大量的三废，由于该路线存在很大的局限性，给潜在的Fevipiprant工业化生产带来很大的困难，因此寻找可供选择的全新的合成路线是当前急需解决的研究课题。
技术实现要素：
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本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的Fevipiprant工业化生产的缺陷，提供了一种便捷的Fevipiprant及其中间体的制备方法，采用的工艺操作方便、产物易纯化和易放大生产，还可以达到比较高的产率。
基于上述技术问题，本发明的第一方面目的是提供一种如通式1所示的Fevipiprant的制备方法，其特征在于，包含下列步骤：
(1)、2-氨基-3-溴吡啶(化合物2)和4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯甲醛(化合物3)先进行缩合反应形成席夫碱中间体，再经还原反应获得3-溴-N-(4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基)-吡啶-2-胺(化合物4)；
(2)、3-溴-N-(4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基)-吡啶-2-胺(化合物4)与乙酰丙酸甲酯或乙酰丙酸乙酯(化合物5)进行乌尔曼关环反应，再通过皂化或脱羧反应获得N[1-(4-((甲烷)磺酰基)-2-三氟甲基苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸(化合物1)。
本发明涉及的反应方程式如下：
式中：
化合物1为：N[1-(4-((甲烷)磺酰基)-2-三氟甲基苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸；
化合物2为：2-氨基-3-溴吡啶；
化合物3为：4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯甲醛；
化合物4为：3-溴-N-(4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基)-吡啶-2-胺；
化合物5为：乙酰丙酸甲酯或乙酰丙酸乙酯。
作为优选，采用以下技术方案，可以获得更好的的效果：
步骤(1)中：
所述的缩合反应，2-氨基-3-溴吡啶(化合物2)的用量为4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯甲醛(化合物3)摩尔量的1～2倍，2-氨基-3-溴吡啶的用量越多，效果越好；
所述的缩合反应，可以在有机惰性溶剂中或无溶剂条件下进行，优选在有机惰性溶剂中进行，所述有机惰性溶剂选自芳香烃、卤代烷、醇、醚等溶剂的一种，优选为芳香烃，特别优选为甲苯；有机惰性溶剂的用量较佳的为4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯甲醛(化合物3)的摩尔量的1～100倍，优选8～20倍；
所述的缩合反应，优选在催化剂的作用下进行，催化剂选自对甲苯磺酸、盐酸硫酸、多聚磷酸的一种，优选为对甲苯磺酸，催化剂的用量为4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯甲醛(化合物3)的摩尔量的0.1～1倍，催化剂的用量越多，效果越好；
所述的缩合反应，反应温度为0～150℃，优选0～120℃，反应时间较佳的以检测反应完全为止，优选以TLC检测反应物消耗完为止。
所述的还原反应，在溶剂条件下进行，还原反应的溶剂优选为醇，特别优选为乙醇；
所述的还原反应，还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼烷的一种，优选为硼氢化钠；还原剂的用量为4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯甲醛(化合物3)的摩尔量的0.25～10倍，还原剂的用量越多效果越好；
所述的还原反应，反应温度为0～100℃，优选0～50℃；反应时间较佳的以检测反应完全为止，优选以TLC检测反应物消耗完为止。
步骤(2)中：
所述的乌尔曼关环反应，可以在有机惰性溶剂中或无溶剂条件下进行，优选在有机惰性溶剂中进行，所述有机惰性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、芳香烃、卤代烃、醚、乙醇和水的一种，优选为N,N-二甲基乙酰胺，有机惰性溶剂的用量较佳的为3-溴-N-(4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基)-吡啶-2-胺(化合物4)的摩尔量的1～100倍，优选8～20倍；
所述的乌尔曼关环反应，优选在催化剂和配体的作用下进行，所述催化剂选自碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、乙酰丙酮的一种，优选为碘化亚铜，催化剂用量为3-溴-N-(4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基)-吡啶-2-胺(化合物4)的摩尔量的0.01～1倍量，催化剂用量越多效果越好；所述配体选自N,N-二甲基甘氨酸、乙酰丙酮、脯氨酸、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮的一种，优选为N,N-二甲基甘氨酸；配体的用量为3-溴-N-(4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基)-吡啶-2-胺(化合物4)的摩尔量的0.01～1倍量，配体的用量越多效果越好；
所述的乌尔曼关环反应，反应温度为0℃～200℃，优选为60～150℃，反应时间较佳的以检测反应完全为止，优选以TLC检测反应物消耗完为止。
所述的皂化或脱羧反应，优选在溶剂的条件下进行，溶剂选自醇、芳香烃、醚的一种，优选为乙醇；
所述皂化或脱羧反应，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂的一种，优选为氢氧化钠；酸选自盐酸和硫酸；皂化或脱羧试剂(酸或碱)的用量为3-溴-N-(4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基)-吡啶-2-胺(化合物4)的摩尔量的1～5倍量，用量越多效果越好；
所述的皂化或脱羧反应，反应温度为0℃～150℃，优选为20～100℃；反应时间较佳的以检测反应完全为止，优选以TLC检测反应物消耗完为止。
本发明中，所述的化合物2可参照文献CN103664765的方法合成获得。
本发明中，所述的化合物3可参照文献WO2007065684方法合成获得。
除特殊说明外，本发明涉及的试剂和原料均市售可得。
本发明的有益效果在于：
(1)、本发明提供了一种全新的Fevipiprant合成路线。
本发明以2-氨基-3-溴吡啶和4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯甲醛为原料，先进行缩合反应形成席夫碱中间体，再经还原反应获得3-溴-N-(4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基)-吡啶-2-胺；3-溴-N-(4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基)-吡啶-2-胺(化合物4)与乙酰丙酸甲酯或乙酰丙酸乙酯进行乌尔曼关环反应，再通过皂化或脱羧反应获得N[1-(4-((甲烷)磺酰基)-2-三氟甲基苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸即Fevipiprant。
(2)、本发明的合成路线，可避免昂贵的试剂或原料，操作方法简单方便、产物易纯化，成本显著降低，不仅适合实验室少量制备，也适合工业化大规模生产；其还可以达到较高的产率。
具体实施方式：
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
本发明中：所述的常温为20～40℃，常压为0.8atm～1.2atm。
实施例1：3-溴-N-(4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基)-吡啶-2-胺(4)的制备。
4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯甲醛(25.2g，0.1mol)和2-氨基-3-溴吡啶(17.3g,0.1mol)加入300mL甲苯，升温2h回流分水，浓缩甲苯得淡黄色固体，溶解于200mL乙醇中，冷却到0℃，分批加入硼氢化钠(4.5g，0.12mol)，控温20℃以下，加毕后室温搅拌12h，滴加饱和氯化铵淬灭，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并以乙酸乙酯重结晶得白色固体粉末37.2g，收率91％。
HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.35～8.41(s,1H,PyH),8.08～8.09(d,1H,PyH),7.86～7.93(m,2H,PyH),6.98～7.01(d,1H,PhH),6.73～6.75(d,1H,PyH),6.31(br,1H,NH)，3.89(s,2H,CH2)，3.38(s,3H,CH3)。
HPLC:98.9％。
实施例2：3-溴-N-(4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基)-吡啶-2-胺(4)的制备。
4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯甲醛(25.2g，0.1mol)和2-氨基-3-溴吡啶(17.3g,0.1mol)加入300mL甲苯，升温2h回流分水，浓缩甲苯得淡黄色固体，溶解于200mL四氢呋喃中，冷却到0℃，分批加入硼氢化钠(4.5g，0.12mol)，控温20℃以下，加毕后室温搅拌12h，滴加饱和氯化铵淬灭，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并以乙酸乙酯重结晶得白色固体粉末30.0g，收率73％。
HPLC:98.1％。
实施例3：3-溴-N-(4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基)-吡啶-2-胺(4)的制备。
4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯甲醛(25.2g，0.1mol)和2-氨基-3-溴吡啶(17.3g,0.1mol)加入300mL甲苯，升温2h回流分水，浓缩甲苯得淡黄色固体，溶解于200mL四氢呋喃中，冷却到0℃，滴加1M硼烷四氢呋喃溶液(120mL，0.12mol)，控温20℃以下，加毕后室温搅拌12h，滴加饱和氯化铵淬灭，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并以乙酸乙酯重结晶得白色固体粉末34.5g，收率81％。
HPLC:98.5％。
实施例5：N[1-(4-((甲烷)磺酰基)-2-三氟甲基苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸(1)的制备。
3-溴-N-(4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基)-吡啶-2-胺(40.9g，0.1mol)和乙酰丙酸甲酯(13.0g，0.1mol)加入300mL N,N-二甲基甲酰胺，再加入碘化亚铜(1.9g，0.01mol)和N,N-二甲基甘氨酸(1.0g，0.01mol),氮气置换后，升温至120度反应12h，冷却后加入200mL饱和食盐水，并以乙酸乙酯萃取，有机相经过水洗、干燥，浓缩得到淡黄色粉末，加入100mL乙醇和100mL水，再加入氢氧化钠(8g，0.2mol)升温至60度反应2h，降温至0℃，滴加4N盐酸酸化至pH为2，过滤，并以乙醇洗涤固体，得到的粗品经过乙醇重结晶得纯品34.5g，收率81％。
HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ:12.3(br,1H,CO2H),8.24(s,1H,PhH),8.11～8.12(d,1H,PhH),8.00～8.02(d,1H,PyH),7.91～7.93(d,1H,PyH),7.09～7.10(d,1H,PhH),6.46～6.48(d,1H,PhH),5.73(s,2H,NCH2)，3.70(s,2H,CH2CO2H)，3.30(s,3H,CH3)。
HPLC:99.9％。
实施例6：N[1-(4-((甲烷)磺酰基)-2-三氟甲基苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸(1)的制备。
3-溴-N-(4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基)-吡啶-2-胺(40.9g，0.1mol)和乙酰丙二酸二甲酯(18.8g，0.1mol)加入300mL N,N-二甲基甲酰胺，再加入碘化亚铜(1.9g，0.01mol)和N,N-二甲基甘氨酸(1.0g，0.01mol),氮气置换后，升温至120度反应12h，冷却后加入200mL饱和食盐水，并以乙酸乙酯萃取，有机相经过水洗、干燥，浓缩得到淡黄色粉末，加入100mL乙醇和100mL水，再加入氢氧化钠(8g，0.2mol)升温至60度反应2h，降温至0℃，滴加4N盐酸酸化至pH为2，过滤，并以乙醇洗涤固体，得到的粗品经乙醇重结晶得纯品34.1g，收率80％。
HPLC:99.8％。
实施例7：N[1-(4-((甲烷)磺酰基)-2-三氟甲基苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸(1)的制备。
3-溴-N-(4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基)-吡啶-2-胺(40.9g，0.1mol)和乙酰丙酸甲酯(13.0g，0.1mol)加入300mL N,N-二甲基甲酰胺，再加入碘化亚铜(3.8g，0.02mol)和N,N-二甲基甘氨酸(2.0g，0.02mol),氮气置换后，升温至120度反应12h，冷却后加入200mL饱和食盐水，并以乙酸乙酯萃取，有机相经过水洗、干燥，浓缩得到淡黄色粉末，加入100mL乙醇和100mL水，再加入氢氧化钠(8g，0.2mol)升温至60度反应2h，降温至0℃，滴加4N盐酸酸化至pH为2，过滤，并以乙醇洗涤固体，得到的粗品经乙醇重结晶得纯品34.1g，收率80％。
HPLC:99.9％。
实施例8：N[1-(4-((甲烷)磺酰基)-2-三氟甲基苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸(1)的制备。
3-溴-N-(4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基)-吡啶-2-胺(40.9g，0.1mol)加入300mL N,N-二甲基甲酰胺，再加入碘化亚铜(1.9g，0.01mol)和2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮(3.6g，0.02mol),氮气置换后，升温至120度反应12h，冷却后加入200mL饱和食盐水，并以乙酸乙酯萃取，有机相经过水洗、干燥，浓缩得到淡黄色粉末，加入100mL乙醇和100mL水，再加入氢氧化钠(8g，0.2mol)升温至60度反应2h，降温至0℃，滴加4N盐酸酸化至pH为2，过滤，并以乙醇洗涤固体，得到的粗品经乙醇重结晶得纯品30.2g，收率71％。
HPLC:99.6％。
实施例9：N[1-(4-((甲烷)磺酰基)-2-三氟甲基苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸(1)的制备。
3-溴-N-(4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基)-吡啶-2-胺(40.9g，0.1mol)加入300mL N,N-二甲基甲酰胺，再加入碘化亚铜(1.9g，0.01mol)和脯氨酸(1.2g，0.01mol),氮气置换后，升温至120度反应12h，冷却后加入200mL饱和食盐水，并以乙酸乙酯萃取，有机相经过水洗、干燥，浓缩得到淡黄色粉末，加入100mL乙醇和100mL水，再加入氢氧化钠(8g，0.2mol)升温至60度反应2h，降温至0℃，滴加4N盐酸酸化至pH为2，过滤，并以乙醇洗涤固体，得到的粗品经乙醇重结晶得纯品33.2g，收率78％。
HPLC:99.8％。
实施例10：N[1-(4-((甲烷)磺酰基)-2-三氟甲基苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸(1)的制备。
3-溴-N-(4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基)-吡啶-2-胺(40.9g，0.1mol)加入300mL N,N-二甲基甲酰胺，再加入碘化亚铜(1.9g，0.01mol)和N,N-二甲基甘氨酸(1.0g，0.01mol),氮气置换后，升温至120度反应12h，冷却后加入200mL饱和食盐水，并以乙酸乙酯萃取，有机相经过水洗、干燥，浓缩得到淡黄色粉末，加入100mL乙酸和100mL浓盐酸，升温至回流反应6h，降温至0℃，加入100mL水析晶，过滤，并以乙醇洗涤固体，得到的粗品经乙醇重结晶得纯品33.2g，收率78％。
HPLC:99.1％。