本发明属于医药化工领域，涉及用于一种制备瑞博西尼的中间体化合物的新合成方法。
背景技术：
瑞博西尼(Ribociclib)是由诺华开发的新型高效口服抗癌新药。它是一种高度特异性细胞周期依赖性激酶(CDK4/6双重抑制剂)，可以显著抑制多种神经细胞瘤生长，用于乳腺癌晚期治疗，近期临床研究结果表明疗效显著，因此具有广阔的市场前景。
瑞博西尼化学名称：7-环戊基-N,N-二甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)-哌啶-2-基]氨基}-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺，结构如下所示，目前文献报道的合成方法中，关键反应在于如何快速制备关键中间体母环分子A。
PCT专利WO2010020675A公开报道了瑞博西尼关键中间体母环分子A的制备方法如下：
该路线存在选用原料价格较为昂贵，且反应步骤较长，偶联反应收率比较低，使用了较多的贵金属催化剂，工艺成本较高。
美国专利US20120115878A公开的母环分子A的制备路线为：
该路线虽然选取了丙炔醇作为侧链进行偶联，但是该步反应收率仍然比较低，且也使用了较大剂量的贵金属催化剂，工艺成本较高；另外醇氧化制备酰胺的过程中使用了大量二氧化锰固体作为氧化剂，工艺放大操作不便，而且使用了剧毒的氰化钠，这样不仅工人操作危险性大，而且反应设备、废液废气处理也需要达到很高的标准，不利于工艺放大，所以仍需要寻找更简单、高效的新合成方法。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种瑞博西尼关键中间体A的新合成方法，该合成方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。
为实现发明目的，本发明采取如下的技术手段：
瑞博西尼关键中间体A的新合成方法，包括如下步骤：
1)将5-卤代-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶1和取代的丙炔酸酯或酰胺2进行Sonogashira偶联反应，得到中间体取代3-(2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-5-基)丙炔酸酯或酰胺3；
其中，X选自溴、碘或氯；R为N,N-二甲基氨基(Me2N)或烷氧基(OAlk)，烷氧基选自甲氧基、乙氧基、叔丁氧基或苄氧基；
2)将步骤2得到的取代3-(2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-5-基)丙炔酸酯或酰胺3在催化剂作用下完成自身环合反应，得到吡咯[2,3-d]并嘧啶的母环结构，当R为N,N-二甲基氨基时，即得到关键中间体A；
3)R＝OAlk时，将化合物式4在碱性体系下进行水解反应，经酸化得到中间体2-氯-7-环戊基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-羧酸5；
4)将中间体式5和二甲胺进行缩合反应，得到瑞博西尼关键中间体A；
作为优选，所述步骤1)的偶联反应中用到的催化剂选自醋酸钯、二氯化钯、二氯双(三苯基膦)钯、四三苯基膦钯、碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜或者它们的混合物；用到的配体选自三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、三乙胺、二异丙基乙胺、三乙烯二胺(DABCO)或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；用到的反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或甲苯；反应温度为50～120℃。
作为优选，所述步骤2)的环合反应中用到的催化剂选自氯化亚铜或溴化亚铜；用到的碱选自有机碱和无机碱；溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙腈；反应温度为50～120℃。
作为优选，所述的无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钾，所述的有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺(DABCO)。
作为优选，所述步骤3)的水解反应中所述的碱性体系下的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或者氢氧化锂，反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮或水以及它们的混合溶剂；反应温度为0～80℃；所述的酸化用到的酸选自盐酸、硫酸、醋酸、酒石酸或柠檬酸。
作为优选，所述步骤4)的缩合反应中用到有机碱或无机碱，用到的缩合剂选自N,N'-二环己基碳酰亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(EDCI)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(BOP)；反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮；反应温度为-10～80℃。
作为优选，所述的无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钾，所述的有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺。
本发明公开的制备瑞博西尼关键中间体A直接用丙炔酸酯或酰胺2为Sonogashira偶联侧链，优化了偶联条件，较高收率地得到了中间体3，3在简单条件下直接关环完成母环分子的构建得到结构式A或结构式A前体酯4，而4再经过水解、缩合也可以得到结构式A。该路线操作简单，缩短了反应步骤，不仅收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
三口烧瓶中加入5-溴-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶1a(27.66g,100mmol)，丙炔酸乙酯2a(19.62g,200mmol)，DABCO(2.24g,20mmol)和乙腈(277mL)，搅拌均匀后冷却至0～5℃，真空切换氮气3次，氮气保护下加入新制碘化亚铜(1.9g,10mmol)，二氯二三苯基膦钯(702mg,1mmol)，加完后升温至55～60℃反应6-8小时，反应结束旋去大部分乙腈，加水277mL淬灭反应，水相用乙酸乙酯(138mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗1次(138mL)，硫酸钠干燥，浓缩后用二氯甲烷甲醇混合溶剂柱层析分离得化合物3a(21.44g,73％)。
ESI m/z＝294.10(M+1)，1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.25(s,1H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H),3.85-3.71(m,1H),2.25-2.04(m,2H),1.84-1.61(m,4H),1.58-1.50(m,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例1中的5-溴-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶1a可用5-氯-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶或5-碘-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶代替，丙炔酸乙酯2a可用丙炔酸甲酯、丙炔酸叔丁酯或丙炔酸苄酯代替，碘化亚铜和二氯二三苯基膦钯可单独用醋酸钯、二氯化钯、四三苯基膦钯、氯化亚铜、溴化亚铜代替或者它们的混合物来代替；三亚乙基二胺(DABCO)可用三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、三乙胺、二异丙基乙胺或二氮杂二环(DBU)代替；有机溶剂乙腈可用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯来代替。
实施例2
三口烧瓶中加入5-碘-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶1b(32.36g,100mmol)，丙炔酸乙酯2b(19.62g,200mmol)，DABCO(2.24g,20mmol)和乙腈(324mL)，搅拌均匀后冷却至0～5℃，真空切换氮气3次，氮气保护下加入新制碘化亚铜(1.9g,10mmol)，二氯二三苯基膦钯(702mg,1mmol)，加完后升温至55～60℃反应6-8小时，反应结束旋去大部分乙腈，加水324mL淬灭反应，水相用乙酸乙酯(162mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗2次(162mL)，硫酸钠干燥，浓缩后用二氯甲烷甲醇混合溶剂柱层析分离得化合物3b(23.71g,81％)。
ESI m/z＝293.11(M+1)，1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.27(s,1H),3.82-3.70(m,1H),3.24(s,3H),2.96(s,3H),2.20-2.00(m,2H),1.85-1.62(m,4H),1.58-1.40(m,2H)
实施例2中的5-碘-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶1b可用5-溴-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶或5-氯-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶代替；碘化亚铜和二氯二三苯基膦钯可单独用醋酸钯、二氯化钯、四三苯基膦钯、氯化亚铜、溴化亚铜代替或者它们的混合物来代替；三亚乙基二胺(DABCO)可用三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、三乙胺、二异丙基乙胺或二氮杂二环(DBU)代替；有机溶剂乙腈可用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯来代替。
实施例3
三口烧瓶中加入3a(29.37g,100mmol)和二甲基甲酰胺(147mL)，搅拌均匀后真空切换氮气3次，氮气保护下加入新制氯化亚铜(0.99g,10mmol)和DBU(3.04g,20mmol)，加完后升温至85～90℃反应过夜。反应结束加水294mL淬灭反应，水相用乙酸乙酯(147mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗2次(147mL)，硫酸钠干燥，浓缩后用二氯甲烷甲醇混合溶剂柱层析分离得化合物4a(25.26g,86％)。
实施例3中的氯化亚铜可用溴化亚铜代替，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)可用二异丙基乙胺、三乙胺或三乙烯二胺(DABCO)代替；溶剂二甲基甲酰胺可用二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙腈代替。
实施例4
三口烧瓶中加入4a(29.37g,100mmol)、甲醇(59mL)、水(88mL)，搅拌均匀后冷至10～15℃，加入10％氢氧化钠溶液(80g)，加完后升温至20～25℃反应3～4小时。反应结束用甲基叔丁醚(147mL)萃取1次，收集水相，冷至0～10℃，滴入4mol/L盐酸(约75mL)调节pH至3～4，析出大量固体，过滤，水洗，收集固体真空干燥得中间体5(23.65g,89％)。ESI m/z＝266.25(M+1)。
实施例4中甲醇可用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮或水以及它们的混合溶剂代替；氢氧化钠可用氢氧化钾或氢氧化锂代替；盐酸可用硫酸、醋酸、酒石酸或柠檬酸代替。
实施例5
三口烧瓶中加入5(26.57g,100mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(133mL)，搅拌均匀后冷至0～5℃，加入EDCI(23.00g,120mmol)，加入二甲胺四氢呋喃溶液(2.0M,75mL,150mmol)，滴加三乙胺(20.24g,200mmol)，加完后20～25℃反应6～8小时。反应结束用乙酸乙酯(133mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗2次(133mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩后用二氯甲烷甲醇混合溶剂柱层析分离得化合物A(26.93g,92％)。
实施例5中溶剂N,N-二甲基甲酰胺可用二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮代替；EDCI可用DCC、DIC、HATU、HBTU或BOP代替；三乙胺可用二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺代替。
实施例6
三口烧瓶中加入3b(29.28g,100mmol)，和二甲基甲酰胺(293mL)，搅拌均匀后真空切换氮气3次，氮气保护下加入新制氯化亚铜(0.99g,10mmol)和DBU(3.04g,20mmol)，加完后升温至85～90℃反应过夜。反应结束加水293mL淬灭反应，水相用乙酸乙酯(147mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗2次(147mL)，硫酸钠干燥，浓缩后用二氯甲烷甲醇混合溶剂柱层析分离得化合物A(25.76g,88％)。ESI m/z＝293.10(M+1)。
实施例6中的氯化亚铜可用溴化亚铜代替，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)可用二异丙基乙胺、三乙胺或三乙烯二胺(DABCO)代替；溶剂二甲基甲酰胺可用二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙腈代替。