本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及一种诺得司他，即[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰基)氨基]乙酸的制备方法。
背景技术：
为人工合成的异喹啉衍生物，缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂(hif-phi)通过调控脯氨酸羟化酶(phd)对缺氧诱导因子(hif)的羟基化作用，抑制hif蛋白降解，维持hif的生物学作用。
诺得司他(roxadustat，v)，即[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰基)氨基]乙酸，代号为fg-4592，是由美国菲布罗根公司(fibrogen)研发，安斯泰来和阿斯利康获得授权许可的一种低氧诱导因子(hif)脯氨酰羟化酶的小分子抑制剂。作为一种首创全新口服药物，诺得司他目前处于iii期临床测试阶段，用于治疗慢性肾病和终末期肾病相关的贫血症。
专利wo2013013609(专利权人：浙江贝达医药股份有限公司，公布日期：2013-01-31)中有所报导，以4-硝基邻苯二甲腈为原料制备了诺得司他。这条合成路线，在合成噁唑环时会产生异构体，分离困难，需要经过柱层析纯化；在氯化反应过程中，使用剧毒的三氯氧膦进行氯化的方法不符合目前提倡的“绿色合成”路线(即低毒、低污染的化学合成)将被淘汰。在甲基化过程中，选用三甲基硼作为甲基化试剂，此方法反应试剂昂贵，不适合工业化生产。
专利wo2014014834(专利权人：fibrogen.，inc.，公布日期：2014-01-23)中有所报导，以4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯为原料制备了诺得司他。这条合成路线，在第二步会产生多种杂质，分离纯化相对比较困难，并且三废较多，回收处理比较麻烦。在第三和第四两步要使用特种设备——高压釜，工业化生产成本较高，风险较大。
虽然现有技术已经报道了几种制备诺得司他的方法，但是，它们大多都具有一种或多种缺点，诸如涉及使用特殊设备、昂贵试剂和大量的保护和脱保护步骤。针对现存的工艺缺陷，需要寻求能够适应工业化生产的制备诺得司他的方法。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种方法简单、成本低廉的制备诺得司他的方法，以克服现有技术的问题。
为了达到上述的目的，本发明提供了一种诺得司他的制备方法，其包括以下步骤：
(1)化合物i与卤化试剂发生卤化反应，生成化合物ii；
(2)化合物ii在催化剂的催化下，与甲基化试剂在有机溶剂和无机碱的水溶液的混合溶液中发生甲基化反应并同时脱掉了羧基的保护基，生成化合物iii；
(3)化合物iii与甘氨酸甲酯盐酸盐在缩合试剂的存在下发生缩合反应，生成化合物iv；
(4)化合物iv在碱的存在下发生水解反应，生成诺得司他(化合物v)；
其中，r为羧基保护基，优选为羧酸酯的酯残基，更优选为比较容易裂解产生对于的游离羧基的任何酯残基，具体可以列举的有：甲基、甲氧甲基、乙基、乙氧乙基、碘乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、乙氧乙基、甲硫乙基、甲磺酰乙基、三氯乙基、叔丁基等1～8个碳的烷基；丙烯基、烯基、异丙烯基、己烯基、苯丙烯基、二甲基己烯基等3～8个碳的链烯基；苄基、甲基苄基、二甲基苄基、甲氧基苄基、乙氧基苄基、硝基苄基、氨基苄基、二苯甲基、苯乙基、三苯甲基、二叔丁基羟基苄基、2-苯并[c]呋喃酮基、苯甲酰甲基等7～19个碳的芳烷基；苯基、甲苯基、二异丙基苯基、二甲苯基、三氯苯基、五氯苯基、2，3-二氢茚基等6～12个碳的芳基；优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；进一步优选为甲基；
x为卤素，优选为氯、溴、碘，进一步优选为溴；
步骤(1)中，所述的卤化试剂选自1,3-二氯-5,5-二甲基海因、1,3-二溴-5,5-二甲基海因、1,3-二碘-5,5-二甲基海因、n-氯代丁二酰亚胺、n-溴代丁二酰亚胺、n-碘代丁二酰亚胺、溴素、单质碘中的一种或几种的组合，优选为1,3-二溴-5,5-二甲基海因；
所述的卤化反应的反应温度为0℃至溶剂的回流温度，反应时间为0.5～6h；
步骤(2)中，所述甲基化试剂选自三甲基硼、四甲基锡、甲基硼酸或甲基硼酸异丙酯，优选为甲基硼酸；
所述的有机溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、n-甲基-2-吡咯烷酮、甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇乙醚或乙二醇的中一种或几种，优选为乙二醇甲醚；
所述的无机碱的水溶液选自naoh、koh、lioh、na2co3、k2co3、na3po4或k3po4中的一种或几种的水溶液，优选为k3po4的水溶液；
所述的催化剂为钯类催化剂；所述的钯类催化剂选自二(三苯基膦)氯化钯、乙酸钯、三苯基膦醋酸钯、四(三苯基膦)钯、乙酰丙酮钯、双(苄腈)二氯化钯、三(苄亚基丙酮)二钯、(1,3-双(二苯基膦)丙烷)氯化钯、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物的一种或几种，优选为四(三苯基膦)钯；
所述的甲基化反应为加热反应，反应温度为80～120℃，优选反应温度为90～110℃；所述的甲基化反应时间为6～36h，优选反应时间为8～24h；
步骤(3)中，所述的缩合试剂选自1-羟基苯并三氮唑(hobt)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(hoat)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(pybop)、苯并三唑-1-三(三甲氨基)-六氟磷酸酯(bop)、1,1-羰基二咪唑(cdi)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edc.hcl)、n,n-二环己基碳二亚胺(dcc)、o-(7-氮苯并三氮唑)-n,n,n,n-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)、o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸季铵盐(hbtu)中的一种或几种，优选为pybop；
所述的缩合反应的反应温度为室温到回流，反应时间为2～24h；
步骤(4)中，所述的碱选自naoh、koh、lioh、na2co3、k2co3、nahco3、nah、lih、cs2co3、na3po4或k3po4中的一种或几种；
所述的水解反应的反应温度为90～110℃，反应时间为4～24h。
有益效果
使用本发明的制备方法，原料易得，产物纯度高、收率高，不需要使用昂贵的化学试剂，成本低；低毒低污染，绿色环保；并且反应条件温和，同时对反应设备要求不高，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
样品数据由以下仪器测定：核磁共振氢谱(1hnmr)用brukeravanceiii400核磁共振仪，以tms为内标，化学位移单位为ppm；显色使用的精科wfh-203b三用紫外分析仪，波长为254nm和365nm。
柱层析硅胶(100-200目，300-400目)为青岛海洋化工厂生产；tlc硅胶板为烟台化工厂生产的hsgf-254型薄层层析硅胶板，薄层层析使用的层析板厚度为0.2±0.03mm，预制备使用的薄层层析预制备板厚度为0.4-0.5mm；二氯甲烷，乙酸乙酯，甲醇，乙二醇甲醚，pybop，1,3-二溴-5,5-二甲基海因，磷酸三钾，甲基硼酸，甘氨酸甲酯盐酸盐均为分析纯，由国药集团化学试剂有限公司提供；上海匡豪化学有限公司提供提供4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯，cas号：1455091-10-7；四(三苯基膦)钯购自安耐吉化学有限公司。所用试剂和溶剂除特别说明外，均未经特别处理。
实施例1
化合物i生成化合物ii
向100ml三口烧瓶中，加入甲醇60ml和4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(化合物i)2.95g，搅拌温度降低至0～10℃，加入1,3-二溴-5,5-二甲基海因1.57g，稍放热。加热回流6h，再降到0～10℃，抽滤，滤饼用甲醇20ml淋洗，真空干燥，得淡黄色固体3.0g，产率：81％。
核磁数据(1hnmr,cdcl3,400mhz):δppm11.793(1h,s,oh),8.398-8.420(1h,d，j＝8.8hz,ch),7.683(1h,s,ch),7.558-7.560(1h,m,ch),7.532-7.555(1h,m,ch),7.466-7.504(2h,m,ch),7.286-7.312(1h,m,ch),7.160-7.181(2h,d,j＝8.4hz,ch),4.093(3h,s,ch3)。
化合物ii生成化合物iii
氮气保护下，向20l三口烧瓶中，加入乙二醇甲醚6.6l、化合物ii367g、甲基硼酸176g、磷酸三钾766g、纯净水1326g和四(三苯基膦)钯36.7g，搅拌加热，温度升至90～110℃，颜色逐渐变深，过夜。降到室温，抽滤，滤液中加入浓盐酸调ph＝2～3，加入纯净水6.6l，析出固体，抽滤，滤饼用纯净水洗，真空烘干，得淡黄色固体227.5g，产率：78.5％。
核磁数据(1hnmr,tfa-d,400mhz):δppm8.824-8.847(1h,d,j＝9.2hz,ch),8.058-8.086(1h,m,ch),7.891-7.897(1h,d,j＝2.4hz,ch),7.610-7.649(2h,m,ch),7.478-7.497(1h,m,ch),7.278-7.297(2h,m,ch),3.189(3h,s,ch3)。
化合物iii生成化合物iv
向5l三口烧瓶中，加入二氯甲烷2.3l、化合物iii232g、n，n-二异丙基乙胺304.6g、pybop490.6g和甘氨酸甲酯盐酸盐128.2g，搅拌加热，温度升至回流，保温6h。降到室温，加纯净水1.5l，分层，有机层再酸洗、碱洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。旋干，得淡黄色固体230g，产率：79.6％。
核磁数据(1hnmr,dmso-d6,400mhz):δppm13.300(1h,s,oh),12.804(1h,s,br,cooh),9.074-9.104(1h,t,j＝6hz,ch),8.277-8.300(1h,d,j＝9.2hz,ch),7.607-7.612(1h,d,j＝2.0hz,ch),7.465-7.541(3h,m,arh),7.174-7.279(3h,m,arh),4.059-4.074(2h,d,j＝6.0hz,ch2),2.703(3h,s,ch3)。
化合物iv生成化合物v
向3l三口烧瓶中，加入氢氧化钠34.4g、纯净水688g、甲醇688ml和化合物iv131.6g，搅拌加热，温度升至回流，保温6h。降到室温，加入浓盐酸调ph＝2～3，抽滤，滤饼用水淋洗。干燥，得淡黄色固体120.6g，产率：95.5％。
核磁数据(1hnmr,dmso-d6,400mhz):δppm13.267(1h,s,oh),12.806(1h,s,br,cooh),9.044-9.075(1h,t,nh),8.241-8.263(1h,d,j＝8.8hz,ch),7.566-7.571(1h,d,j＝2.0hz,ch),7.452-7.507(3h,m,ch),7.224-7.261(1h,t,j＝7.6hz,ch),7.156-7.178(2h,d,j＝8.8hz,ch),4.060-4.075(2h,d,j＝6.0hz,ch2),2.675(3h,s,ch3)。
实施例2
化合物i生成化合物ii
向100ml三口烧瓶中，加入甲醇60ml和4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(化合物i)2.95g，搅拌温度降低至0～10℃，加入1,3-二氯-5,5-二甲基海因1.1g，稍放热。加热回流6h，再降到0～10℃，抽滤，滤饼用甲醇20ml淋洗，真空干燥，得类白色固体2.8g，产率：85％。
核磁数据(1hnmr,cdcl3,400mhz):δppm11.667(1h,s,oh),8.299-8.322(1h,d，j＝9.2hz,ch),7.744-7.751(1h,d，j＝2.8hz,ch),7.558-7.593(1h,m,ch),7.462-7.501(2h,m,ch),7.277-7.314(2h,m,ch),7.157-7.177(2h,d,j＝8.0hz,ch),4.090(3h,s,ch3)。
化合物ii生成化合物iii
氮气保护下，向250ml三口烧瓶中，加入dmf30ml、化合物ii3.3g，加入碘化钠0.3g、甲基硼酸1.76g、k2co34.1g、纯净水15g和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物0.4g，搅拌加热，温度升至90～110℃，颜色逐渐变深，过夜。降到室温，抽滤，滤液中加入浓盐酸调ph＝2～3，加入纯净水90ml，析出固体，抽滤，滤饼用纯净水洗，真空烘干，得淡黄色固体1.5g，产率：40.8％。
核磁数据(1hnmr,tfa-d,400mhz):δppm8.824-8.847(1h,d,j＝9.2hz,ch),8.058-8.086(1h,m,ch),7.891-7.897(1h,d,j＝2.4hz,ch),7.610-7.649(2h,m,ch),7.478-7.497(1h,m,ch),7.278-7.297(2h,m,ch),3.189(3h,s,ch3)。
化合物iii生成化合物iv
向5l三口烧瓶中，加入二氯甲烷2.3l、化合物iii232g、n，n-二异丙基乙胺304.6g、pybop490.6g和甘氨酸甲酯盐酸盐128.2g，搅拌加热，温度升至回流，保温6h。降到室温，加纯净水1.5l，分层，有机层再酸洗、碱洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。旋干，得淡黄色固体230g，产率：79.6％。
核磁数据(1hnmr,dmso-d6,400mhz):δppm13.300(1h,s,oh),12.804(1h,s,br,cooh),9.074-9.104(1h,t,j＝6hz,ch),8.277-8.300(1h,d,j＝9.2hz,ch),7.607-7.612(1h,d,j＝2.0hz,ch),7.465-7.541(3h,m,arh),7.174-7.279(3h,m,arh),4.059-4.074(2h,d,j＝6.0hz,ch2),2.703(3h,s,ch3)。
化合物iv生成化合物v
向3l三口烧瓶中，加入氢氧化钠34.4g、纯净水688g、甲醇688ml和化合物iv131.6g，搅拌加热，温度升至回流，保温6h。降到室温，加入浓盐酸调ph＝2～3，抽滤，滤饼用水淋洗。干燥，得淡黄色固体120.6g，产率：95.5％。
核磁数据(1hnmr,dmso-d6,400mhz):δppm13.267(1h,s,oh),12.806(1h,s,br,cooh),9.044-9.075(1h,t,nh),8.241-8.263(1h,d,j＝8.8hz,ch),7.566-7.571(1h,d,j＝2.0hz,ch),7.452-7.507(3h,m,ch),7.224-7.261(1h,t,j＝7.6hz,ch),7.156-7.178(2h,d,j＝8.8hz,ch),4.060-4.075(2h,d,j＝6.0hz,ch2),2.675(3h,s,ch3)。
实施例3
化合物i生成化合物ii
向100ml三口烧瓶中，加入二氯甲烷60ml和4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(化合物i)2.95g，搅拌温度降低至0～10℃，加n-碘代丁二酰亚胺2.7g，稍放热。加热回流7h，再降到0～10℃，抽滤，滤饼用二氯甲烷20ml淋洗，旋干，柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)，得白色固体2.0g，产率47.5％。
核磁数据(1hnmr,cdcl3,400mhz):δppm11.772(1h,s,oh),8.347-8.369(1h,d，j＝8.8hz,ch),7.560-7.566(1h,d,j＝2.4hz，ch),7.471-7.524(3h,m,ch),7.285-7.296(1h,m,ch),7.163-7.185(2h,m,ch),4.089(3h,s,ch3)。
化合物ii生成化合物iii
氮气保护下，向250ml三口烧瓶中，加入dmf30ml、化合物ii4.21g、甲基硼酸1.76g、k2co34.1g、纯净水15g和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物0.4g，搅拌加热，温度升至90～110℃，颜色逐渐变深，过夜。降到室温，抽滤，滤液中加入浓盐酸调ph＝2～3，加入纯净水90ml，析出固体，抽滤，滤饼用纯净水洗，真空烘干，得淡黄色固体1.5g，产率：40.8％。
核磁数据(1hnmr,tfa-d,400mhz):δppm8.824-8.847(1h,d,j＝9.2hz,ch),8.058-8.086(1h,m,ch),7.891-7.897(1h,d,j＝2.4hz,ch),7.610-7.649(2h,m,ch),7.478-7.497(1h,m,ch),7.278-7.297(2h,m,ch),3.189(3h,s,ch3)。
化合物iii生成化合物iv
向5l三口烧瓶中，加入二氯甲烷2.3l、化合物iii232g、n，n-二异丙基乙胺304.6g、pybop490.6g和甘氨酸甲酯盐酸盐128.2g，搅拌加热，温度升至回流，保温6h。降到室温，加纯净水1.5l，分层，有机层再酸洗、碱洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。旋干，得淡黄色固体230g，产率：79.6％。
核磁数据(1hnmr,dmso-d6,400mhz):δppm13.300(1h,s,oh),12.804(1h,s,br,cooh),9.074-9.104(1h,t,j＝6hz,ch),8.277-8.300(1h,d,j＝9.2hz,ch),7.607-7.612(1h,d,j＝2.0hz,ch),7.465-7.541(3h,m,arh),7.174-7.279(3h,m,arh),4.059-4.074(2h,d,j＝6.0hz,ch2),2.703(3h,s,ch3)。
化合物iv生成化合物v
向3l三口烧瓶中，加入氢氧化钠34.4g、纯净水688g、甲醇688ml和化合物iv131.6g，搅拌加热，温度升至回流，保温6h。降到室温，加入浓盐酸调ph＝2～3，抽滤，滤饼用水淋洗。干燥，得淡黄色固体120.6g，产率：95.5％。
核磁数据(1hnmr,dmso-d6,400mhz):δppm13.267(1h,s,oh),12.806(1h,s,br,cooh),9.044-9.075(1h,t,nh),8.241-8.263(1h,d,j＝8.8hz,ch),7.566-7.571(1h,d,j＝2.0hz,ch),7.452-7.507(3h,m,ch),7.224-7.261(1h,t,j＝7.6hz,ch),7.156-7.178(2h,d,j＝8.8hz,ch),4.060-4.075(2h,d,j＝6.0hz,ch2),2.675(3h,s,ch3)。