一种新的氨己烯酸中间体的合成方法与流程

本发明涉及一种适用于工业化生产的氨己烯酸中间体的合成方法。
背景技术：
：氨己烯酸(vigabatrin)是h.lundbecka/s公司开发的抗癫痫药物，商品名sabril。该药有片剂和口服溶液两种剂型，于2009年8月获美国fda批准上市，用于婴儿及成人癫痫病的治疗。氨己烯酸的中文化学名称：4-氨基-5-己烯酸；英文化学名称：(rs)-4-amino-5-hexenoicacid；分子式：c6h11no2；相对分子质量：129.12；cas登记号：60643-86-9。氨己烯酸是一种外消旋的γ-氨基丁酸(gaba)类似物，其(s)-对映体具有药理活性。它通过不可逆的抑制γ-氨基丁酸转氨酶来抑制γ-氨基丁酸的分解代谢，从而提高大脑中γ-氨基丁酸的水平，达到抗癫痫的治疗作用。氨己烯酸在临床上用于出生一个月到两年之间的婴儿性痉挛的治疗；另外，它作为辅助治疗药物，用于治疗成人顽固性复杂部分发作(complexpartialseizures，cps)。临床试验表明，氨己烯酸有导致患者视野缩小和永久性失明的风险；在成人患者中，常见的不良反应有嗜睡、头痛等，在婴儿患者中表现为机能亢进。到目前为止，氨己烯酸是唯一获得fda批准上市的用于治疗婴儿性痉挛的药物，并且于2009年第四季度在美国上市，为治疗婴儿性痉挛开拓了广泛前景。专利ep0546906公开了氨己烯酸的合成路线1：专利ep2537827公开了氨己烯酸的合成路线2：路线2相对于路线1原料价格便宜且来源广泛，整个工艺操作适合放大生产。专利ep2537827中对于从化合物ii到iii的操作工艺描叙为：将2.0eq的乙烯基格式试剂在0度左右滴加到原料ii和四氢呋喃的混合溶液中，然后加热反应至原料ii反应完全。然后使用氯化铵水溶液淬灭残留的格式试剂，再用乙酸乙酯萃取水相，得到的有机相减压浓缩得到产品iii。此操作工艺存在以下缺点：反应过程中杂质较大，反应液中产品纯度低，后处理时由于四氢呋喃的存在，需要使用大量乙酸乙酯来萃取水相且浓缩得到产品，有机溶剂使用量大，减压浓缩耗费时间和能量，此工艺需要优化以减少成本和提高产品质量。技术实现要素：本发明提供了一种新的氨己烯酸中间体的合成方法，包括如下步骤：在高温下，将原料ii的溶液滴加入到乙烯基格式试剂中，并经过后处理得到高纯度的产品iii：其中，r选自c1-6烷基，优选甲基、乙基；x选自cl、br或i，优选cl或br。优选的，在上述反应中，反应溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚或二氧六环的一种或多种，优选为为四氢呋喃或甲基四氢呋喃。滴加和反应温度为30～70度，优选50～70度。格式试剂的用量相对于原料的物质的量为2.0～4.0，优选为3.0～4.0。滴加格式试剂的时间为0.5小时～5小时，优选为2小时～5小时。更进一步的，后处理时滴加酸淬灭格式试剂，过滤除去无机盐，滤液减压浓缩得到高纯度的产品。其中，酸选自盐酸、硫酸、磷酸，优选硫酸，如浓硫酸等。优选的，滤液使用活性炭脱色后减压浓缩。更具体的，本发明所述的氨己烯酸中间体的合成方法，包括：步骤一：将原料ii与有机溶剂溶解成均相溶液；步骤二：将上述均相溶液在高温下滴加到乙烯基格式试剂中，高温反应至原料反应完全；步骤三：滴加酸淬灭多余的格式试剂，减压过滤去除固体，滤液减压浓缩并经过后处理纯化得到产品iii。其中，有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚或二氧六环的一种或多种，优选为为四氢呋喃或甲基四氢呋喃。滴加和反应温度为30～70度，优选50～70度。格式试剂的用量相对于原料的物质的量为2.0～4.0，优选为3.0～4.0。滴加格式试剂的时间为0.5小时～5小时，优选为2小时～5小时。淬灭多余的格式试剂的酸选自盐酸、硫酸或磷酸，优选硫酸，如浓硫酸等。淬灭后，过滤除去无机盐，滤液减压浓缩得到高纯度的产品，更优选的，滤液使用活性炭脱色后减压浓缩。本发明提供的技术方案相对于之前的文献和专利报道，改变了反应的加料方式，明显降低了杂质的含量，提高了收率和产品纯度；并且改变了后处理方式，去除萃取步骤，减少减压蒸馏的体积，明显降低了工艺操作和溶剂的量，有利于减少环境污染和降低成本。总而言之，本发明提供的氨己烯酸中间体iii的制备方法纯度高、反应周期短、操作简单、成本低、环境污染低，适合工业化生产。附图说明图1实施例1hplc谱图图2实施例2hplc谱图图3实施例3hplc谱图图4实施例4hplc谱图具体实施方式在下述一系列实施例中介绍之前文献报道的工艺和按照本发明制备氨己烯酸中间体的工艺。实施例1(按照专利ep2537827b1的合成方法)：将原料ii(117g)和四氢呋喃(350ml)加到反应瓶中，将2.0m乙烯基格式试剂(1000ml)滴加入到反应瓶中，加热至约55～65度，中控反应结束后，降温至10～20度，滴加约20％氯化铵水溶液1000ml，加入1000lml乙酸乙酯，分液，有机相减压浓缩得到约70g褐色油状物，产品纯度61.5％收率约69％。产品纯度谱图见附图1。实施例2：将2.0m乙烯基格式试剂(65ml)加入到反应瓶中，加热至约55～65度，控制反应瓶内温度在55～65度，将原料ii(5.2g)的甲基四氢呋喃(50ml)的溶液滴加到反应瓶中，中控反应结束后，滴加浓硫酸至反应液ph＝2～3，过滤除去无机盐，滤液减压浓缩得到褐色油状物，此油状物用50ml二氯甲烷溶解，再用自来水洗涤两次，每次5ml，有机相减压浓缩得约3.5g棕色油状物，产品纯度89.9％收率约78％。产品纯度谱图见附图2。实施例3：将2.0m乙烯基格式试剂(115ml)加入到反应瓶中，加热至约55～65度，控制反应瓶内温度在55～65度，滴加原料ii(10.0g)的四氢呋喃(50ml)溶液，中控反应结束后，滴加浓硫酸至反应液ph＝5～6，过滤除去无机盐，滤液减压浓缩得到褐色油状物，此油状物用100ml二氯甲烷溶解，再用自来水洗涤两次，每次10ml，有机相减压浓缩得约7.0g棕色油状物，产品纯度95.5％收率约76％。产品纯度谱图见附图3。实施例4：将2.0m乙烯基格式试剂(115ml)加入到反应瓶中，加热至约55～65度，控制反应瓶内温度在55～65度，滴加原料ii(10.0g)与四氢呋喃(50ml)的溶液，中控反应结束后，滴加浓盐酸至反应液ph＝2～3，过滤除去无机盐，滤液减压浓缩得到褐色油状物，此油状物用100ml二氯甲烷溶解，再用自来水洗涤两次，每次10ml，有机相减压浓缩得约6.5g棕色油状物，产品纯度93.8％收率约81％。产品纯度谱图见附图4。实施例5：将2.0m乙烯基格式试剂(3.0～4.0eq)加入到反应瓶中，加热至约45～65度，控制反应瓶内温度在45～65度，滴加原料ii(1.0eq)与以下不同的有机溶剂(5～15v)的溶液，中控监督反应进度，中控显示四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环等皆可作为反应溶剂：实施例6：将2.0m乙烯基格式试剂(2.0～4.0eq)加入到反应瓶中，加热至约55～65度，控制反应瓶内温度在55～65度，滴加原料ii(1.0eq)与四氢呋喃(5v)的溶液，中控监督反应进度，中控显示2.0～4.0eq皆可反应，3.0～4.0eq较优：格式试剂溶剂体积原料ii反应温度中控产品纯度2.0eq5v1.0eq55～65度63.3％3.0eq5v1.0eq55～65度82.7％4.0eq5v1.0eq55～65度81.6％hplc分析方法：色谱柱：angelaasbc18(4.6mm×250mm,5um)流动相a：20mmol/l磷酸二氢钾缓冲液(用磷酸调节ph＝3.0)流动相b：甲醇溶剂：甲醇样品浓度：2mg/ml波长：210nm；柱温：30℃；进样量：1～5ul；流速：1.0ml/min。当前第1页12