新的多晶型物的制作方法

本发明涉及药物化合物新的多晶型、包含它们的药物组合物和它们作为治疗剂的用途。

wo2011/051452公开了可用作janus激酶抑制剂，特别是jak3抑制剂的化合物。本文公开的化合物可用于治疗多种疾病，包括呼吸道适应症如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(copd)。

用于治疗呼吸系统疾病的药物通常通过干粉吸入装置进行给药。用吸入性赋形剂如乳糖配制为干粉的呼吸药物是复杂和不可预测的。一直都需要稳定的干粉制剂，其表现出所需的生物利用度和物理性质。生物利用度和物理特性对于药物的有效处理和加工是至关重要的，以确保将有效剂量输送到肺的正确部位，并且确保该药物有效地治疗呼吸系统疾病。例如结晶度、稳定性、密度、流动性和静电电荷等因素均对药物的处理和递送具有复杂的影响。

不同的配制技术是本领域已知的，并且可以应用于药物化合物以试图产生具有所需的物理化学性质的吸入粉末。

目前已发现wo2011/051452公开的药物物质，即具有以下所示结构且在本文称为化合物(i)的化合物(s)-3-(3-(1-甲基-2-氧代-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2h)-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈，可制备为不同的多晶型。出人意料的是，一种形式作为具有特别有利的稳定性性质的多晶型物存在。按照wo2011/051452中的方法制备的化合物(i)在本文称为形式i。

因此，在一个实施方案中本发明包括(s)-3-(3-(1-甲基-2-氧代-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2h)-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(化合物(i))的新的多晶型。

在一个实施方案中，本发明提供化合物(i)的多晶型物，其选自如下形式ii或形式iii所述的多晶型物。

在一个实施方案中，本发明包括化合物(i)的多晶型物，其特征在于其提供使用铜kα辐射显示以下衍射角(2θ)的x-射线粉末衍射图:

约14.04°

约16.89°

约17.64°

约22.14°

约24.39°

约24.93°

约26.23°。

本发明还包括化合物(i)的多晶型物，其特征在于其提供使用铜kα辐射显示以下衍射角(2θ)的x-射线粉末衍射图:

14.04°、16.89°、17.64°、22.14°、24.39°、24.93°和26.23°。

该多晶型物在本文称为形式i。

所述形式i多晶型物进一步的特征为具有基本上如图1所示的xprd衍射图。在一个实施方案中所述形式i多晶型物的特征为具有如图1所示的xprd衍射图。所述形式i多晶型物进一步的特征为在142℃发生dsc吸热，在155℃发生放热和在235℃发生吸热。

在一个实施方案中，本发明包括化合物(i)的多晶型物，其特征在于其提供使用铜kα辐射显示以下衍射角(2θ)的x-射线粉末衍射图:

约8.25°

约13.25°

约15.40°

约17.65°

约25.39°。

本发明还包括化合物(i)的多晶型物，其特征在于其提供使用铜kα辐射显示以下衍射角(2θ)的x-射线粉末衍射图:

8.25°、13.25°、15.40°、17.65°和25.39°。

该多晶型物在本文称为形式ii。

所述形式ii多晶型物进一步的特征为具有基本上如图2所示的xprd衍射图。在一个实施方案中所述形式ii多晶型物的特征为具有如图2所示的xprd衍射图。所述形式ii多晶型物进一步的特征为在239℃发生dsc吸热。

相比本文公开的其它多晶型或溶剂合物和水合物，所述形式ii多晶型物在温度高达50℃显示更大的热力学稳定性。因此其比本文公开的其它形式或溶剂合物和水合物更适合作为药物产品。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物(i)的形式iii多晶型物，其使用铜kα辐射具有以下衍射角(2θ):

约11.40°

约13.60°

约15.60°

约22.80°

约26.69°。

本发明还包括化合物(i)的形式iii多晶型物，其使用铜kα辐射具有以下衍射角(2θ):

11.40°、13.60°、15.60°、22.80°和26.69°。

该多晶型物在本文称为形式iii。

所述形式iii多晶型物进一步的特征为具有基本上如图3所示的xprd衍射图。在一个实施方案中所述形式iii多晶型物进一步的特征为具有如图3所示的xprd衍射图。所述形式iii多晶型物进一步的特征为在235℃发生dsc吸热。

化合物(i)也可形成溶剂合物和水合物，且这些提供本发明的其它实施方案。这些溶剂合物和水合物在一些条件下是不稳定的且通常恢复至如上限定的多晶型之一。

在另一实施方案中本发明提供化合物(i)的水合物，特别是化合物(i)的二水合物。

在另一实施方案中，本发明提供化合物(i)的溶剂合物，特别是选自以下的溶剂合物：化合物(i)的二氯甲烷溶剂合物、三氯甲烷溶剂合物或1,4-二噁烷溶剂合物。

化合物(i)的无定形形式提供本发明的另一实施方案。

在竞争性浆化实验中，相比于形式1和形式iii多晶型物，化合物(i)的形式ii多晶型物显示出人意料有利的热力学稳定性。因此，化合物(i)的形式ii多晶型物，当配制为吸入用的干粉组合物时是有利的，特别是用于治疗呼吸系统适应症。

在一个实施方案中本发明涉及作为治疗剂的(s)-3-(3-(1-甲基-2-氧代-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2h)-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(化合物(i))的多晶型物，特别是形式ii多晶型物。本发明的多晶型物可用于治疗wo2011/051452中公开的疾病，特别是呼吸系统疾病。可用本发明的多晶型物治疗的具体疾病包括哮喘、copd、肺动脉高血压(pah)、特发性肺纤维化(ipf)和肺癌。在一个实施方案中，本发明涉及化合物(i)的形式ii多晶型物，其为治疗剂。在一个实施方案中，本发明涉及化合物(i)的形式ii用于治疗呼吸系统疾病的用途。

在一个实施方案中，本发明涉及化合物(i)的形式ii多晶型物，其用于治疗或预防哮喘或copd，特别是严重哮喘。

在另一实施方案中，本发明涉及治疗呼吸系统疾病的方法，其包括向需要的患者给药化合物(i)的形式ii多晶型物，其任选在药物载体或赋形剂的存在下。

在另一实施方案中，本发明涉及化合物(i)的形式ii多晶型物在制备用于治疗呼吸系统疾病如哮喘或copd，特别是严重哮喘的药物中的用途。

本发明的多晶型物可与一种或多种其它治疗剂一起同时或相继给药。对于呼吸系统适应症，本发明的多晶型物可与选自以下的治疗剂组合给药：吸入的皮质类固醇、β-激动剂、长效毒蕈碱激动剂、pde4抑制剂、或生物试剂如在il-13、il-5、il-4/13、il-17、il-25或il-33受体上有活性的试剂。特别是本发明的多晶型物可与一种或多种选自以下的化合物一起给药：沙丁胺醇、格隆溴铵、吡非尼酮、尼达尼布、倍氯米松、氟替卡松、布地奈德、莫米松、噻托溴铵、福莫特罗、茚达特罗、维兰特罗、芜地溴铵和罗氟司特。

在一个实施方案中，本发明提供化合物(i)的形式ii多晶型物与一种或多种其它治疗剂的组合。在一个实施方案中本发明提供化合物(i)的形式ii多晶型物与一种或多种选自以下的化合物的组合：沙丁胺醇、格隆溴铵、吡非尼酮、尼达尼布、倍氯米松、氟替卡松、布地奈德、莫米松、噻托溴铵、福莫特罗、茚达特罗(indacaterol)、维兰特罗(vilanterol)、芜地溴铵(umeclidinium)和罗氟司特。

本发明的多晶型物作为药物组合物给药，该药物组合物通常具有药物可接受的载体或赋形剂。合适的组合物的形式可为片剂、胶囊、液体悬浮液、局部的组合物、经皮组合物或可吸入组合物。理想的是其中保持结晶多晶型物的固体剂型，且其提供本发明的其它实施方案。在一个实施方案中本发明提供包含化合物(i)的形式(ii)多晶型物的可吸入组合物。

对于治疗呼吸系统疾病，可通过干粉吸入器(dpi)递送的可吸入组合物构成本发明的另一实施方案。用于通过加压定量吸入器(pmdi)递送的悬浮液形式的组合物构成本发明的另一方面。

在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含化合物(i)的形式ii多晶型物与一种或多种药物可接受的赋形剂。

对于使用干粉吸入器吸入给药，本发明的多晶型物可作为干粉制剂与一种或多种载体物质一起给药。合适的吸入载体是本领域已知的且在一个实施方案中包括晶体糖如单糖或二糖。在一个优选实施方案中所述载体为乳糖。

本发明的干粉制剂也可具有另外的赋形剂如力控制剂(forcecontrolagent)。力控制剂为减少粉末制剂中细颗粒之间的粘聚力的添加剂。当粉末从吸入器分配时其促进松团作用(de-agglomeration)。合适的力控制剂是本领域已知的。在一个实施方案中所述力控制剂为金属硬脂酸盐如硬脂酸镁。

本发明的干粉制剂通常配制为具有用于吸入的颗粒尺寸。在一个实施方案中本发明的多晶型物配制为具有小于约10μm的平均颗粒尺寸，在一个实施方案中小于约5μm且在另一优选的实施方案中在约1μm至约5μm的范围内。

在一个实施方案中所述形式ii多晶型物作为具有乳糖，任选硬脂酸镁的干粉制剂给药，所述制剂具有约1μm至约5μm的范围的平均颗粒尺寸。

本发明的干粉制剂可使用多种干粉吸入器给药，如或杠杆操纵的吸入器如wo2009/092770中公开的吸入器。在另一实施方案中本发明提供试剂盒，其包含吸入器与化合物(i)的多晶型物和一种或多种药物可接受的赋形剂的组合。在另一实施方案中，本发明提供试剂盒，其包含干粉吸入器与化合物(i)的形式ii多晶型物，和一种或多种药物可接受的赋形剂的组合。在另一实施方案中，本发明提供试剂盒，其包含干粉吸入器与化合物(i)的形式ii多晶型物，和一种或多种药物可接受的赋形剂的组合。在另一实施方案中，本发明提供试剂盒，其包含wo2009/092770公开的杠杆操纵的干粉吸入器与化合物(i)的形式ii多晶型物，和一种或多种药物可接受的赋形剂的组合。

在另一实施方案中，本发明提供制备(s)-3-(3-(1-甲基-2-氧代-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2h)-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的形式ii多晶型物的方法，其包括将所述化合物以替代形式(alternativeform)悬浮于合适的溶剂中，任选加热，然后分离所得产物。在一个实施方案中本发明提供制备(s)-3-(3-(1-甲基-2-氧代-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2h)-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的形式ii多晶型物的方法，其包括将形式i悬浮于thf水溶液且在环境温度至约50℃加热所得浆液。在一个实施方案中所述thf水溶液包含水，例如约5％水。所述多晶型物通常通过过滤分离，然后干燥。

(s)-3-(3-(1-甲基-2-氧代-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2h)-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的水合物、溶剂合物和无定形形式可使用本文示例的技术制备。

以下实施例示例了本发明。

实施例

以下实施例示例了本发明。

1.通用仪器和方法细节

1.1x-射线粉末衍射(xrpd)

x-射线粉末衍射图使用cuka辐射(40kv，40ma)、θ-2-θ测角器和v4和接收狭缝的发散度、ge单色仪和lynxeye检测器在brukerd8衍射仪上收集。仪器使用认证的刚玉标准(nist1976)进行性能检查。用于数据采集的软件是diffracplusxrdcommanderv2.6.1，并使用diffracplusevav13.0.0.2或v15.0.0.0对数据进行分析和呈现。

样品在环境条件下作为平板试样运行，使用原样接收的粉末。将样品轻轻地填充到切割成抛光的、零背景(510)硅晶片的空腔中。在分析过程中，样品在其自身的平面中旋转。数据收集的细节是：

●角度范围：2至42°2θ

●步长：0.05°2θ

●收集时间：0.5s/步

1.2.核磁共振(nmr)

在配备有自动采样器并由drx400控制台控制的bruker400mhz仪器上收集nmr谱。使用采用了topspinv1.3的iconnmrv4.0.7，使用标准的bruker加载实验获得自动化实验。对于非常规光谱学，通过单独使用topspin获得数据。

样品在dmso-d6中制备，除非另有说明。使用topspinv1.3或acdspecmanagerv12.5或acdlabs2012版本(build61851)进行离线分析。

1.3差示扫描量热法(dsc)

在配备有34位自动进样器的mettlerdsc823e上收集dsc数据。仪器使用认证的铟校准能量和温度。通常将0.5-3mg的每个样品在针孔铝盘中以10℃/min从25℃加热至300℃。在样品上保持50ml/min的氮气吹扫。

仪器控制和数据分析软件为starev9.20。

2.化合物(i)多晶型物的制备

2.1.形式i

化合物(s)-3-(3-(1-甲基-2-氧代-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2h)-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈形式i根据wo2011/051452中所述的步骤制备。

形式i具有在142℃和235℃发生的dsc吸热和在155℃发生的放热。

该产物被鉴定为形式i，并具有如图1所示的xrpd衍射图，其峰数据如下表所示。

2.2.形式ii

将(s)-3-(3-(1-甲基-2-氧代-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2h)-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈形式i(500mg)悬浮于thf+5％水(5.0ml)。将所得浆液振荡24h，在环境温度至50℃以8h间隔循环。将存在的固体过滤分离且风干以得到315mg灰白色固体。

形式ii具有在239℃发生的吸热。

形式ii具有如图2所示的xrpd衍射图，其峰数据如下表所示。

2.3.形式iii

将(s)-3-(3-(1-甲基-2-氧代-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2h)-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈形式i(250mg)置于烘箱中在206℃的温度保持30分钟。然后将材料冷却至室温以得到250mg灰白色固体。

形式iii具有在235℃发生的吸热。

形式iii具有如图3所示的xrpd衍射图，其峰数据如下表所示。

3.化合物(i)的水合物、溶剂合物和无定形形式的制备

3.11,2-二甲氧基乙烷溶剂合物

将(s)-3-(3-(1-甲基-2-氧代-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2h)-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈形式i(500mg)悬浮于1,2-二甲氧基乙烷(5.0ml)中。将所得浆液振荡24h，在环境温度至50℃以8h间隔循环。将存在的固体过滤分离且风干以得到425mg灰白色固体。

该溶剂合物具有在143℃和235℃发生的吸热和在151℃发生的放热。

3.2水合物

通过将化合物(1.2g)在三氯甲烷中的溶液在50℃真空中快速浓缩而制备无定形(s)-3-(3-(1-甲基-2-氧代-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2h)-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈。将一部分所得玻璃状固体(270mg)悬浮于水(2ml)，短暂超声处理，然后在环境温度振荡摇过夜。将所得固体过滤分离且风干以得到182mg灰白色固体。

该水合物具有在48℃和236℃发生的吸热和在146℃发生的放热。

3.2chcl3溶剂合物

通过在环境温度将约500mg(s)-3-(3-(1-甲基-2-氧代-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2h)-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈形式i在三氯甲烷(2ml)中浆化30分钟来制备饱和溶液。通过1μm玻璃滤器后，将滤液冷却至5℃保持3天。之后形成固体。将其过滤分离且风干以得到130mg灰白色固体。

该溶剂合物具有在141℃和238℃发生的吸热和在168℃发生的放热。

3.3二氯甲烷溶剂合物

通过将化合物(1.2g)在dcm中的溶液在50℃真空中快速浓缩来制备无定形(s)-3-(3-(1-甲基-2-氧代-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2h)-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈。将一部分所得玻璃状固体(400mg)悬浮于dcm(5ml)，且在环境温度搅拌4小时。将所得固体过滤分离且风干以得到242mg灰白色固体。

该溶剂合物具有在135℃和238℃发生的吸热和在175℃发生的放热。

3.41,4-二噁烷溶剂合物

通过在环境温度将约500mg(s)-3-(3-(1-甲基-2-氧代-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2h)-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈形式i在1,4-二噁烷(5ml)中浆化过夜来制备饱和溶液。通过1μm玻璃滤器后，将滤液过夜蒸发。将存在的悬浮的固体过滤分离且风干以得到52mg灰白色固体。

该溶剂合物具有在121℃和235℃发生的吸热和在133℃发生的放热。

4.多晶型物的nmr数据

1hnmr数据证实形式i、ii和iii多晶型物的化学结构是相同的。参见图4和5。

5.竞争性浆化实验

步骤

将各10mg(+/-1mg)(s)-3-(3-(1-甲基-2-氧代-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2h)-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的形式i、形式ii、形式iii、1,2-二甲氧基乙烷溶剂合物和水合物添加至12个瓶子的每一个中。向每个瓶子添加下表所示的500μl溶剂体系。通过将形式i的浆液在相关温度振荡16小时且然后通过1μm玻璃滤器，用(s)-3-(3-(1-甲基-2-氧代-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2h)-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈将使用的溶剂体系预先饱和。

将所得浆液在所示温度下搅拌一周。然后通过过滤分离存在的固体，风干并通过xrpd表征。

结果

*较差的回收阻碍了解释

在三种无水形式中，形式ii是在所有三种评估温度下热力学最稳定的。除了在水中的一个实验之外，在任何分离的固体中都不可见形式i或形式iii物质。这可能是由于化合物在水中的溶解性差，导致转化速率减慢。

对于水合物i观察到相同的结果，在50℃，而不是在25℃或5℃的水中观察到完全转化为形式ii。在除纯水以外的任何溶剂系统中都没有观察到水合物，显示水合物在有机溶剂中比无水形式ii更不稳定。

mek实验的结果表明，即使在低于环境温度下，形式ii也可以被可靠地分离。