1.人胰岛素的酰化类似物,所述类似物是相对于人胰岛素的[B3aar1,desB27,desB30];其中
aar1代表选自Glu(E)、Gln(Q)、Asp(D)、Ser(S)和Thr(T)的氨基酸残基;并且
所述类似物可另外包含A8aar2置换,和/或A14Glu(E)置换,和/或A21aar3置换;其中
aar2代表His(H)或Arg(R);且
aar3代表Gly(G)或Ala(A);
所述胰岛素类似物是通过用以下式II基团对B29位置处的天然存在的赖氨酸残基的ε氨基进行酰化而衍生的
[酰基]-[连接体]-
其中所述连接体基团是由1至10个选自gGlu和/或OEG的氨基酸残基组成的氨基酸链;其中
gGlu代表γ谷氨酸残基;
OEG代表8-氨基-3,6-二氧杂辛酸残基(即,式-NH-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-CO-的基团);
所述氨基酸残基可以以任意顺序存在;并且
所述氨基酸链包含至少一个gGlu残基;并且
其中所述酰基是选自1,14-十四烷二酸、1,15-十五烷二酸和1,16-十六烷二酸的α,ω-二羧酸残基。
2.根据权利要求1所述的酰化胰岛素类似物,该类似物是相对于人胰岛素的[B3aar1,desB27,desB30];其中
aar1代表Glu(E)、Gln(Q)、Asp(D)、Ser(S)和Thr(T)。
3.根据权利要求1所述的酰化胰岛素类似物,该类似物是相对于人胰岛素的[A8aar2,B3aar1,desB27,desB30];其中
aar1代表Glu(E)、Gln(Q)、Asp(D)、Ser(S)和Thr(T);且
aar2代表His(H)或Arg(R)。
4.根据权利要求1所述的酰化胰岛素类似物,该类似物是相对于人胰岛素的[A14Glu,B3aar1,desB27,desB30];其中
aar1代表Glu(E)、Gln(Q)、Asp(D)、Ser(S)和Thr(T)。
5.根据权利要求1所述的酰化胰岛素类似物,该类似物是相对于人胰岛素的[A21aar3,B3aar1,desB27,desB30];其中
aar1代表Glu(E)、Gln(Q)、Asp(D)、Ser(S)和Thr(T);且
aar3代表Gly(G)或Ala(A)。
6.根据权利要求1所述的酰化胰岛素类似物,该类似物是相对于人胰岛素的[A8aar2;A21aar3;B3aar1;desB27;desB30];其中
aar1代表Glu(E)、Gln(Q)、Asp(D)、Ser(S)和Thr(T);
aar2代表His(H)或Arg(R);且
aar3代表Gly(G)或Ala(A)。
7.根据权利要求1所述的酰化胰岛素类似物,该类似物是相对于人胰岛素的[A14Glu;A21aar3;B3aar1;desB27;desB30];其中
aar1代表Glu(E)、Gln(Q)、Asp(D)、Ser(S)和Thr(T);且
aar3代表Gly(G)或Ala(A)。
8.根据权利要求1所述的酰化胰岛素类似物,该类似物是相对于人胰岛素的
[A8H,A21A,B3E,desB27,desB30];
[A8H,A21G,B3E,desB27,desB30];
[A8H,B3E,desB27,desB30];
[A8R,B3E,desB27,desB30];
[A14E,A21A,B3Q,desB27,desB30];
[A14E,B3Q,desB27,desB30];
[A21A,B3E,desB27,desB30];
[A21A,B3Q,desB27,desB30];
[A21G,B3E,desB27,desB30];
[B3E,desB27,desB30];或
[B3Q,desB27,desB30]。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的酰化胰岛素类似物,其中,在式II基团中
[酰基]-[连接体]-
该连接体基团是由1至10个选自gGlu和/或OEG的氨基酸残基组成的氨基酸链;该氨基酸残基可以以任意顺序存在;并且该氨基酸链包含至少一个gGlu残基。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的酰化胰岛素类似物,其中,在式II基团中
[酰基]-[连接体]-
该酰基是选自1,14-十四烷二酸、1,15-十五烷二酸和1,16-十六烷二酸的α,ω-二羧酸残基。
11.根据权利要求1所述的酰化胰岛素类似物,该类似物是
B3E,desB27,B29K(N(eps)十四烷二酰基-4xgGlu),desB30人胰岛素;
B3E,desB27,B29K(N(eps)十四烷二酰基-gGlu-2xOEG),desB30人胰岛素;
B3E,desB27,B29K(N(eps)十六烷二酰基-4xgGlu),desB30人胰岛素;
B3E,desB27,B29K(N(eps)十六烷二酰基-gGlu-2xOEG),desB30人胰岛素;
B3Q,desB27,B29K(N(eps)十四烷二酰基-4xgGlu),desB30人胰岛素;
A8H,A21A,B3E,desB27,B29K(N(eps)十四烷二酰基-4xgGlu),desB30人胰岛素;
A8H,A21A,B3E,desB27,B29K(N(eps)十四烷二酰基-gGlu-2xOEG),desB30人胰岛素;
A8H,A21G,B3E,desB27,B29K(N(eps)十四烷二酰基-gGlu-2xOEG),desB30人胰岛素;
A8H,B3E,desB27,B29K(N(eps)十四烷二酰基-gGlu-2xOEG),desB30人胰岛素;
A8R,B3E,desB27,B29K(N(eps)十四烷二酰基-gGlu-2xOEG)),desB30人胰岛素;
A14E,A21A,B3Q,desB27,B29K(N(eps)十四烷二酰基-4xgGlu),desB30人胰岛素;
A14E,A21A,B3Q,desB27,B29K(N(eps)十四烷二酰基-gGlu-2xOEG),desB30人胰岛素;
A14E,B3Q,desB27,B29K(N(eps)十四烷二酰基-4xgGlu),desB30人胰岛素;
A14E,B3Q,desB27,B29K(N(eps)十四烷二酰基-gGlu-2xOEG),desB30人胰岛素;
A21A,B3E,desB27,B29K(N(eps)十四烷二酰基-4xgGlu),desB30人胰岛素;
A21A,B3E,desB27,B29K(N(eps)十四烷二酰基-gGlu-2xOEG),desB30人胰岛素;
A21A,B3E,desB27,B29K(N(eps)十六烷二酰基-gGlu-2xOEG),desB30人胰岛素;
A21A,B3E,desB27,B29K(N(eps)十六烷二酰基-4xgGlu),desB30人胰岛素;
A21A,B3Q,desB27,B29K(N(eps)十四烷二酰基-4xgGlu),desB30人胰岛素;
A21A,B3Q,desB27,B29K(N(eps)十四烷二酰基-gGlu-2xOEG),desB30人胰岛素;
A21G,B3E,desB27,B29K(N(eps)十四烷二酰基-gGlu-2xOEG),desB30人胰岛素;
A21G,B3E,desB27,B29K(N(eps)十四烷二酰基-4xgGlu),desB30人胰岛素;
A21A,B3Q,desB27,B29K(N(eps)十六烷二酰基-4xgGlu),desB30人胰岛素;或
A21A,B3Q,desB27,B29K(N(eps)十六烷二酰基-gGlu-2xOEG),desB30人胰岛素。
12.药物组合物,其包含根据权利要求1-11中任一项所述的胰岛素衍生物以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
13.根据权利要求12所述的药物组合物,其被配制为未添加锌离子的低锌组合物。
14.根据权利要求13所述的药物组合物,其被配制为每6个胰岛素分子包含少于0.2个Zn2+离子的低锌组合物。
15.根据权利要求13-14中任一项所述的低锌药物组合物,其中未添加表面活性剂。
16.根据权利要求13-15中任一项所述的低锌药物组合物,其包含烟碱化合物,特别是烟酰胺。
17.根据权利要求1-11中任一项所述的胰岛素类似物,或其药学上可接受的盐,其用作药物。
18.治疗、预防或减轻包括人在内的活动物体的代谢疾病或病症或病况的方法,所述方法包括向这类有需要的活动物体施用治疗有效量的根据权利要求1-11中任一项所述的酰化胰岛素类似物的步骤。