一种多取代1,2,4‑氧二嗪农‑5‑酮类化合物的合成方法与流程

【技术领域】

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种取代1,2,4-氧二嗪农-5-酮类化合物的合成方法。

背景技术：

1,2,4-氧二嗪农-5-酮类化合物广泛存在于天然产物，合成药物和农用化学品中。这些化合物具有良好的生物活性和药物活性，它们广泛用于抗惊厥药、除草剂、利尿、消炎药物和抗动脉粥样硬化药物等。因此，1,2,4-氧二嗪农-5-酮类化合物的合成一直备受药物学家、生物学家和化学家的关注。

本发明提供了一种在碱性条件下，α-卤代酰胺与取代硝酮反应合成1,2,4-氧二嗪农-5-酮类化合物的方法，该方法具有反应条件温和、操作简单、合成步骤少、原料廉价、绿色环保等优势。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种在碱性条件下，温和的环境中，用廉价易得的原料，高转化率和高产率地合成多取代1,2,4-氧二嗪农-5-酮化合物的方法。

本发明的发明目的是通过如下技术方案实现的：

一种如式(ⅰ)所示的多取代1,2,4-氧二嗪农-5-酮类化合物的合成方法，包含如下操作步骤：

在装有取代α-卤代酰胺与取代硝酮的容器中，加入溶剂和碱，合适的反应温度下搅拌，反应结束后用水或饱和盐溶液洗涤，然后用有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物:

r¹是苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-腈基苯基、4-胺基苯基、2-甲基苯基，2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-腈基苯基、3-甲基苯基，3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-腈基苯基、2-萘基、4-n,n-二甲基氨基苯基、2-呋喃基、3-吡啶基、2，5-二甲氧基苯基等。

r²是氢、甲基，乙基、、叔丁基，硝基、腈基、苄基、多取代苯基；

r³是氢、c1～c5的烷基、甲氧基、叔丁基、环戊烷基、环已烷基、苯基、对氯苯基、对溴苯基、3-氟苯基，对甲基苯基、3-甲氧基苯基；

r⁴是氢、c1～c5的烷基、苄氧基、对氯苄氧基、对溴苄氧基、3-氟苄氧基，对甲基苄氧基、3-甲氧基苄氧基。

所述碱是选自naoh、koh、k2co3、na2co3、cs2co3、c2h5ok、c2h5ona、naoac、三乙胺、吡啶、4-n,n-二甲基氨基吡啶中的一种或两种以上。

所述有机溶剂是选自三氟甲醇、三氟乙醇、六氟异丙醇、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、1,2-二甲苯或1,2-二氯乙烷中的一种或两种以上。

所述温度主要是25℃-100℃。

所述碱的用量是20-200％。

所述碱、取代α-卤代酰胺化合物和取代硝酮之间的摩尔比为[0.2-2.0]：1：[1.0-2.0]。

所述α-卤代酰胺是选自n-苄氧基-2-溴-2-甲基丙酰胺、n-苄氧基-2-氯-2-甲基丙酰胺、n-苄氧基-2-碘-2-甲基丙酰胺、n-苄氧基-2-溴-丙酰胺、n-苄氧基-2-氯-丙酰胺、n-苄氧基-2-碘-丙酰胺、n-苄氧基-1-溴环已基-1-甲酰胺、n-苄氧基-1-氯环已基-1-甲酰胺、n-苄氧基-1-碘环已基-1-甲酰胺、n-苄氧基-1-氯环戊基-1-甲酰胺、n-苄氧基-1-溴环戊基-1-甲酰胺、n-苄氧基-1-碘环戊基-1-甲酰胺。

所述取代硝酮是选自n-甲基-1-苯基甲亚胺氧化物、1-(4-氯苯基)-n-甲基甲亚胺氧化物、1-(4-溴苯基)-n-甲基甲亚胺氧化物、1-(4-氟苯基)-n-甲基甲亚胺氧化物、n-甲基-1-(4-硝基苯基)甲亚胺氧化物、1-(3-氯苯基)-n-甲基甲亚胺氧化物、1-(3-溴苯基)-n-甲基甲亚胺氧化物、1-(3-氟苯基)-n-甲基甲亚胺氧化物、n-甲基-1-(3-硝基苯基)甲亚胺氧化物、1-(2-氯苯基)-n-甲基甲亚胺氧化物、1-(2-溴苯基)-n-甲基甲亚胺氧化物、1-(2-氟苯基)-n-甲基甲亚胺氧化物、n-甲基-1-(2-硝基苯基)甲亚胺氧化物、1-(4-(二甲氨基)苯基)-n-甲基甲亚胺氧化物、1-(2-呋喃基)-n-甲基甲亚胺氧化物、1-(2-噻吩基)-n-甲基甲亚胺氧化物、1-(2-吡咯基)-n-甲基甲亚胺氧化物、n-甲基-1-(3-吡啶基)甲亚胺氧化物、n-苄基-1-苯基甲亚胺氧化物、1-(4-氯苯基)-n-苄基甲亚胺氧化物、1-(4-溴苯基)-n-苄基甲亚胺氧化物、1-(4-氟苯基)-n-苄基甲亚胺氧化物、n-苄基-1-(4-硝基苯基)甲亚胺氧化物、1-(3-氯苯基)-n-苄基甲亚胺氧化物、1-(3-溴苯基)-n-苄基甲亚胺氧化物、1-(3-氟苯基)-n-苄基甲亚胺氧化物、n-苄基-1-(3-硝基苯基)甲亚胺氧化物、1-(2-氯苯基)-n-苄基甲亚胺氧化物、1-(2-溴苯基)-n-苄基甲亚胺氧化物、1-(2-氟苯基)-n-苄基甲亚胺氧化物、n-苄基-1-(2-硝基苯基)甲亚胺氧化物、1-(4-(二甲氨基)苯基)-n-苄基甲亚胺氧化物、1-(2-呋喃基)-n-苄基甲亚胺氧化物、1-(2-噻吩基)-n-苄基甲亚胺氧化物、1-(2-吡咯基)-n-苄基甲亚胺氧化物、n-苄基-1-(3-吡啶基)甲亚胺氧化物。

根据实验结果，本发明所提供的在碱性条件下，温和的环境中用廉价易得的原料来合成多取代1,2,4-氧二嗪农-5-酮类化合物，产物的选择性和收率都很高，绿色环保，具有良好的工业应用与药物开发前景。

【附图说明】

图1为4-(苄氧基)-2,6-二甲基-3-苯基-1,2,4-氧二嗪农-5-酮的¹hnmr图。

图2为4-(苄氧基)-2,6-二甲基-3-苯基-1,2,4-氧二嗪农-5-酮的¹³cnmr图。

图3为本发明提供的多取代1,2,4-氧二嗪农-5-酮类化合物的合成路线图。

【具体实施方式】

下面结合本发明的合成例对本发明所述合成方法作进一步说明，需要说明的是，以下实施例并不构成对本发明要求保护范围的限制，以下实施例仅仅为部分组合方式。

1,2,4-氧二嗪农-5-酮化合物的合成

如图1所示，本发明提供的多取代1,2,4-氧二嗪农-5-酮化合物(i)的合成步骤为：在反应容器中加入0.2mmol取代的α-卤代酰胺(ⅱ)(如：n-苄氧基-2-溴-2-甲基丙酰胺等)，取代硝酮(ⅲ)0.2～0.4mmol，碱20～200mol％(基于化合物(ⅱ))，然后加入1.5ml溶剂(如：六氟异丙醇)，25-100℃反应，反应结束后，用水或饱和盐溶液洗涤，然后用有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物。

实施例1

4-(苄氧基)-2,6,6-三甲基-3-苯基-1,2,4-氧二嗪农-5-酮的合成

在反应容器中加入0.25mmol的k2co3，0.1mmoln-甲基-1-苯基甲亚胺氧化物，然后加入1ml三氟甲醇，0.12mmolα-卤代酰胺(n-(苄氧基)-2-溴-2-甲基丙酰胺)，25℃反应，反应结束后，用水溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率90％。

实施例2

4-(苄氧基)-3-(4-氯苯基)-2,6,6-三甲基-1,2,4-氧二嗪农-5-酮的合成

在反应容器中加入0.15mmol的koh，0.1mmol1-(4-氯苯基)-n-甲基甲亚胺氧化物，然后加入1ml六氟异丙醇，0.11mmolα-卤代酰胺(n-(苄氧基)-2-溴-2-甲基丙酰胺)，25℃反应，反应结束后，用水溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率75％。

实施例3

4-(苄氧基)-3-(4-氟苯基)-2,6,6-三甲基-1,2,4-氧二嗪农-5-酮的合成

在反应容器中加入0.15mmol的na2co3，0.1mmol1-(4-氟苯基)-n-甲基甲亚胺氧化物，然后加入1ml乙腈，0.12mmolα卤代酰胺(n-(苄氧基)-2-溴-2-甲基丙酰胺)，50℃反应，反应结束后，用水溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率70％。

实施例4

4-(苄氧基)-2,6,6-三甲基-3-(4-硝基苯基)-1,2,4-氧二嗪农-5-酮的合成

在反应容器中加入0.25mmol的cs2co3，0.1mmoln-甲基-1-(4-硝基苯基)甲亚胺氧化物，然后加入1mldmf，0.12mmolα-卤代酰胺(n-(苄氧基)-2-溴-2-甲基丙酰胺)，25℃反应，反应结束后，用水溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率60％。

实施例5

4-(苄氧基)-3-(2,4-二氯苯基)-2,6,6-三甲基-1,2,4-氧二嗪农-5-酮的合成

在反应容器中加入0.25mmol的na2co3，0.1mmol1-(2,4-二氯苯基)-n-甲基甲亚胺氧化物，然后加入1ml六氟异丙醇，0.12mmolα-卤代酰胺(n-(苄氧基)-2-溴-2-甲基丙酰胺)，25℃反应，反应结束后，用水溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率81％。

实施例6

4-(苄氧基)-3-(4-甲氧基苯基)-2,6,6-三甲基-1,2,4-氧二嗪农-5-酮的合成

在反应容器中加入0.25mmol的c2h5ona，0.1mmol1-(4-甲氧基苯基)-n-甲基甲亚胺氧化物，然后加入1ml1,4-二氧六环，0.12mmolα卤代酰胺(n-(苄氧基)-2-溴-2-甲基丙酰胺)，25℃反应，反应结束后，用水溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率60％。

实施例7

2-苄基-4-(苄氧基)-6,6-二甲基-3-苯基-1,2,4-氧二嗪农-5-酮的合成

在反应容器中加入100mol％的cs2co3，0.1mmoln-苄基-1-苯基甲亚胺氧化物，然后加入1ml四氢呋喃，0.3mmolα-卤代酰胺(n-(苄氧基)-2-溴-2-甲基丙酰胺)，50℃反应，反应结束后，用水溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率70％。

实施例8

4-(苄氧基)-2,6,6-三甲基-3-丙基-1,2,4-氧二嗪农-5-酮的合成

在反应容器中加入150mol％的tea，0.1mmoln-甲基丁基-1-亚胺氧化物，然后加入1mldmso，0.1mmolα卤代酰胺(n-(苄氧基)-2-溴-2-甲基丙酰胺)，25℃反应，反应结束后，用水溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率55％。

实施例9

4-(苄氧基)-2,6,6-三甲基-3-苯乙烯-1,2,4-氧二嗪农-5-酮的合成

在反应容器中加入100mol％的k2co3，0.1mmoln-甲基-3-苯丙基-2-烯-1-亚胺氧化物，然后加入1ml乙腈，0.1mmolα-卤代酰胺(n-(苄氧基)-2-溴-2-甲基丙酰胺)，25℃反应，反应结束后，用水溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率76％。

实施例10

4-(苄氧基)-3-(2-呋喃基)-2,6,6-三甲基-1,2,4-氧二嗪农-5-酮的合成

在反应容器中加入220mol％的na2co3，0.1mmol1-(2-呋喃基)-n-甲亚胺氧化物，然后加入1ml1,4-二氧六环，0.15mmolα-卤代酰胺(n-(苄氧基)-2-溴-2-甲基丙酰胺)，50℃反应，反应结束后，用水溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率84％。

实施例11

4-(苄氧基)-2,6-二甲基-3-苯基-1,2,4-氧二嗪农-5-酮的合成

在反应容器中加入0.25mmol的k2co3，0.1mmoln-甲基-1-苯基甲亚胺氧化物，然后加入1ml三氟甲醇，0.12mmolα-卤代酰胺(n-(苄氧基)-2-溴丙酰胺)，25℃反应，反应结束后，用水溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率90％。

实施例12

4-(苄氧基)-3-(4-氯苯基)-2,6-二甲基-1,2,4-氧二嗪农-5-酮的合成

在反应容器中加入0.15mmol的koh，0.1mmol1-(4-氯苯基)-n-甲基甲亚胺氧化物，然后加入1ml六氟异丙醇，0.11mmolα-卤代酰胺(n-(苄氧基)-2-溴丙酰胺)，25℃反应，反应结束后，用水溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率75％。

实施例13

4-(苄氧基)-3-(4-氟苯基)-2,6-二甲基-1,2,4-氧二嗪农-5-酮的合成

在反应容器中加入0.15mmol的na2co3，0.1mmol1-(4-氟苯基)-n-甲基甲亚胺氧化物，然后加入1ml乙腈，0.12mmolα卤代酰胺(n-(苄氧基)-2-溴丙酰胺)，50℃反应，反应结束后，用水溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率70％。

实施例14

4-(苄氧基)-2,6-二甲基-3-(4-硝基苯基)-1,2,4-氧二嗪农-5-酮的合成

在反应容器中加入0.25mmol的cs2co3，0.1mmoln-甲基-1-(4-硝基苯基)甲亚胺氧化物，然后加入1mldmf，0.12mmolα-卤代酰胺(n-(苄氧基)-2-溴丙酰胺)，25℃反应，反应结束后，用水溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率60％。

实施例15

4-(苄氧基)-3-(2,4-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,2,4-氧二嗪农-5-酮的合成

在反应容器中加入0.25mmol的na2co3，0.1mmol1-(2,4-二氯苯基)-n-甲基甲亚胺氧化物，然后加入1ml六氟异丙醇，0.12mmolα-卤代酰胺(n-(苄氧基)-2-溴丙酰胺)，25℃反应，反应结束后，用水溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率81％。

实施例16

4-(苄氧基)-3-(4-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-1,2,4-氧二嗪农-5-酮的合成

在反应容器中加入0.25mmol的c2h5ona，0.1mmol1-(4-甲氧基苯基)-n-甲基甲亚胺氧化物，然后加入1ml1,4-二氧六环，0.12mmolα卤代酰胺(n-(苄氧基)-2-溴丙酰胺)，25℃反应，反应结束后，用水溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率60％。

实施例17

2-苄基-4-(苄氧基)-6甲基-3-苯基-1,2,4-氧二嗪农-5-酮的合成

在反应容器中加入100mol％的cs2co3，0.1mmoln-苄基-1-苯基甲亚胺氧化物，然后加入1ml四氢呋喃，0.3mmolα-卤代酰胺(n-(苄氧基)-2-溴丙酰胺)，50℃反应，反应结束后，用水溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率70％。

实施例18

4-(苄氧基)-2,6-二甲基-3-丙基-1,2,4-氧二嗪农-5-酮的合成

在反应容器中加入150mol％的tea，0.1mmoln-甲基丁基-1-亚胺氧化物，然后加入1mldmso，0.1mmolα卤代酰胺(n-(苄氧基)-2-溴丙酰胺)，25℃反应，反应结束后，用水溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率55％。

实施例19

4-(苄氧基)-2,6-二甲基-3-苯乙烯-1,2,4-氧二嗪农-5-酮的合成

在反应容器中加入100mol％的k2co3，0.1mmoln-甲基-3-苯丙基-2-烯-1-亚胺氧化物，然后加入1ml乙腈，0.1mmolα-卤代酰胺(n-(苄氧基)-2-溴丙酰胺)，25℃反应，反应结束后，用水溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率76％。

实施例20

4-(苄氧基)-3-(2-呋喃基)-2,6-二甲基-1,2,4-氧二嗪农-5-酮的合成

在反应容器中加入220mol％的na2co3，0.1mmol1-(2-呋喃基)-n-甲亚胺氧化物，然后加入1ml1,4-二氧六环，0.15mmolα-卤代酰胺(n-(苄氧基)-2-溴丙酰胺，50℃反应，反应结束后，用水溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，产率84％。