本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，尤其涉及一种用于非小细胞肺癌(nsclc)治疗药物azd9291的制备方法，属于药物制备技术领域。
背景技术：
azd9291，通用名叫osimertinib，由阿斯利康公司开发，于2015年11月13日经fda加速批准通道在美国获准上市，为首个上市的第3代egfr抑制剂，作为最新一代的egfr抑制剂，与第一代与第二代抑制剂相比，其在耐药性以及选择性方面确实有了明显改善，不仅对egfr双突变有效，还对野生型egfr有选择性，毒副作用也得以降低。该药物能够同时靶向egfr突变和t790m突变，用于治疗表皮生长因子受体(egfr)t790m突变或对其他egfr抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌，不仅克服了第1代egfr抑制剂耐药及第2代egfr抑制剂选择性差的问题，同时兼具高生物利用度和低心血管风险的优势，表现出了巨大的市场价值。
azd9291的化学名为：n-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺，其结构式为：
国际专利wo2013014448a1中报道了azd9291的合成路线一，其以1-甲基吲哚为初始原料，主要经过与二氯嘧啶的偶联、与苯胺衍生物的取代、氟化物母环与取代二乙胺的取代、硝基的还原、胺基的酰胺化以及还原脱氢等步骤制得azd9291。该方法步骤较为繁琐，尤其是第一步的偶联反应副产物较多，产率仅为46％，从而导致整条路线具有较高的成本，不适于大规模的工业化生产。
mrvfinlay等报道了以吲哚作为初始原料，经过与二氯嘧啶的偶联、与碘甲烷的烷基化，与苯胺衍生物的取代、与取代二乙胺的取代、硝基的还原以及胺基的酰胺化等步骤制得azd9291。该方法主要对合成路线一进行了部分优化，其改进和优化主要体现在两个方面：一是吲哚的n-甲基化反应的顺序，将甲基化反应置于3-位偶联反应之后；二是对酰胺化反应进行了优化，改用烯丙基酰氯为酰化剂直接生成azd9291，一定程度上简化了反应步骤，提高反应收率。改合成路线虽然对上述路线进行了优化，但也仅是局部反应的优化，其核心反应路线还是通过其原料的官能团逐步累加来实现，仍然存在步骤较多、成本较高等缺陷。
专利cn104817541a中报道了以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺为初始原料，经胺基的boc保护、氟化物母环与取代二乙胺的取代、硝基的还原、胺基的酰胺化、与氯嘧啶的取代以及成盐等步骤制得azd9291。该合成路线相对路线一以及路线二来说，反应条件温和，后处理简单，对环境来说也更加友好，但是该合成路线反应步骤较多，总收率难以保证。
对azd929现有公开的方法进行分析，发现普遍纯在着合成路线反应步骤较多、成本较高以及副产物较多等缺陷，不仅造成成本较高，并且不符合现代绿色化学的理念。
针对现存的缺点，根据各步反应的机理，综合考虑原料来源、生产成本、工艺放大可靠性以及操作简便性等因素，开发出工艺简洁，反应条件温和，环境来友好的制备技术，尤其是寻求到能够适合工业化生产的工艺技术，具有重要的经济和社会效益。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种工艺简洁、环境友好、成本低廉且适合工业化生产的azd9291的制备方法，采用本发明方法后处理简单，产率比较高。
本发明根据各步反应的机理，综合考虑原料来源、生产成本、工艺放大可靠性以及操作简便性等因素，选定azd9291的合成路线为：以3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚为初始原料，首先与4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺发生取代反应，生成3-[2-[(4-氟-2-甲氧基-5-硝基)苯胺基]嘧啶-4-基]-1-甲基吲哚(3)；而后，化合物3在催化剂的作用下与n,n,n’-三甲基乙二胺取代生成3-[2-[(4-(n,n,n’-三甲基乙二胺)-2-甲氧基-5-硝基)苯胺基]嘧啶-4-基]-1-甲基吲哚(5)；然后，化合物5经硝基的还原以及胺基的酰胺化，“一锅法”合成出azd9291。
步骤a：将3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺2和一水合对甲苯磺酸溶于有机溶剂中，加热回流，反应完毕后，重结晶得化合物3；所述有机溶剂为2-戊醇、仲丁醇、丁醇、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、吡啶、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺或其混合物；加热温度为60～120℃；优选3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、一水合对甲苯磺酸的摩尔比为1:(1.1-1.5)：(1.2-1.6)；
步骤b：将化合物3和n,n,n’-三甲基乙二胺4溶于有机溶剂中，加入催化剂，氮气保护，加热反应，反应完毕后，重结晶得化合物5；所述有机溶剂为2-戊醇、仲丁醇、丁醇、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、吡啶、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺或其混合物；所述催化剂为n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、n-甲基吗啡啉、四甲基乙二胺、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠；加热温度为60～120℃；优选化合物3、n,n,n’-三甲基乙二胺、催化剂的摩尔比为5:(5.1-5.4)：(12.2-12.8)；步骤c：将化合物5和5％钯-碳溶于有机溶剂中，通入氢气，室温搅拌2h，过滤并向滤液中加入丙烯酸、催化剂和活化剂，氮气保护，室温搅拌，反应完毕后，分离纯化的azd9291；所述有机溶剂为四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、甲醇、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、乙醚、1,4-二氧六环、甲苯或其混合物；所述催化剂为n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、n-甲基吗啡啉、四甲基乙二胺、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠；所述活化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、1-羟基苯并三唑、o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸。
优选化合物5、5％钯-碳、丙烯酸、催化剂和活化剂的摩尔比5：1:10:15:20。
具体实施方式
为了能够更清楚的理解本发明的具体内容，下面结合实例对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1：
向250ml三口瓶中加入3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚(2.430g，10mmol)，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(2.418g，13mmol)和一水合对甲苯磺酸(2.850g，15mmol)，并加入80ml2-戊醇，开动搅拌和加热，80℃回流2.5h，tlc(chcl3:meoh＝8:1,rf＝0.5)检测反应完毕后，关闭加热，从三口瓶的一个瓶口用针管通过胶塞分次并缓慢打入适量乙醇，随着温度降低，析出黄色固体，冰浴继续析出固体，抽滤，乙醇洗涤，干燥得化合物3黄色固体3.419g，收率87％。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)3.89(s,3h,-ch3),4.03(s,3h,-ch3),7.16(t,1h,j＝7.2hz,-ch3-n(c)-ch),7.26-7.55(m,4h,ar-h),8.30-8.41(m,4h,ar-h),9.12(d,1h,j＝8.4hz,-nh-)；hrms(esi),m/zcalcd394.1310forc20h17fn5o3[m+h]+,found394.1314.
向250ml单口瓶中加入化合物3(1.965g，5mmol)，n,n,n’-三甲基乙二胺(0.546g，5.25mmol)和dipea(1.612g，12.5mmol)，并加入适量仲丁醇做溶剂，氮气保护，开动搅拌，80℃回流反应10h，tlc(chcl3:meoh＝8:1，rf＝0.7)检测反应完毕后，关闭加热，随着温度降低，析出红色固体，冰浴继续析出固体，抽滤，干燥得化合物5红色固体1.995g，收率84％。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δppm2.70(s,6h,-ch3),2.85(s,3h,-ch3),3.20(s,2h,-ch2-),3.55(t,2h,j＝6.8hz,-ch2-),3.88(s,3h,-ch3),4.03(s,3h,-o-ch3),6.99-7.54(m,5h,ar-h),8.14-8.40(m,4h,ar-h),8.80(s,1h,-nh-)；hrms(esi),m/zcalcd476.2405forc25h30n7o3[m+h]+,found476.2404.
向250ml单口瓶中加入化合物5(2.375g，5mmol)和5％钯-碳(106mg，1mmol)，以thf(60ml)做溶剂，置换气体三次，使反应液处于氢气氛围下(确保氢气足量)，室温搅拌2h，快速过滤掉固体钯-碳，并向滤液中加入丙烯酸(0.72g，10mmol)、edc·hcl(2.865g，15mmol)和dipea(2.580g，20mmol)，并用氮气进行保护，室温搅拌4h，tlc(chcl3:meoh＝8:1，rf＝0.8)检测反应完毕后，减压浓缩，加氯仿和水萃取三次，取有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得azd9291微黄色固体1.521g，收率61％。m.p.68.85℃；1hnmr(400mhz,cdcl3):δppm2.27(s,6h,n-(ch3)2),2.29(d,2h,j＝6.0hz,-ch2-),2.72(s,3h,-ch3),2.90(t,2h,j＝5.6hz,-ch2-),3.90(s,3h,-ch3),4.01(s,3h,-ch3),5.72(q,1h,j＝7.6hz,c＝c-h),6.38-6.51(m,2h,2c＝c-h),6.82(s,1h,ar-h),7.22-7.42(m,4h,ar-h),7.75(s,1h,ar-h),8.09(q,1h,j＝3.2hz,ar-h),8.41(d,1h,j＝5.2hz,ar-h),9.13(s,1h,ar-h),9.88(s,1h,-nh-),10.20(s,1h,-nh-)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δppm33.0,43.8,45.4,56.1,56.5,57.4,104.7,107.9,109.9,110.0,113.7,120.2,120.9,121.7,125.3,126.0,127.7,129.7,132.9,134.6,135.2,138.3,144.3,157.9,159.6,162.1,162.8；hrms(esi),m/zcalcd500.2768forc28h34n7o2[m+h]+,found500.2766.。