一种1/2水头孢唑林钠化合物的制作方法

本发明属于化学工程医药结晶
技术领域：
，涉及一种1/2水头孢唑林钠化合物及其制法。
背景技术：
头孢唑林钠(cefazolinsodium)为半合成第一代头孢菌素，1971年由日本藤泽公司开发。临床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿生殖系、胆囊炎、肝脓肿、心内膜炎、败血症及软组织及耳部感染等。头孢唑林钠已见报道的多晶型有五种，分别为含有五个结晶水的α晶型，脱水α晶型，含有1个结晶水的一水头孢唑林钠晶型和脱水的一水头孢唑林钠晶型以及无定型。专利us4002748公开了头孢唑林钠无定型的制备方法；专利cn200510016123报道了五水头孢唑林钠晶体结构以及晶体分子组装制备方法；专利cn102321101a报道了一种头孢唑林钠无水物的制备；专利us4104470报道了一水头孢唑林钠的制备方法；专利us4132848、us4146971a报道了一种速溶晶体态头孢唑林钠的制备方法；上述专利中报道的头孢唑林钠，仍存在热稳定性差，在一定温度和压力下易脱水或吸潮而相互转化的问题，不适合工业化生产。目前α晶型头孢唑林钠只有日本藤泽药业在生产，但迄今为止，在国内外文献中，对其结晶过程的报道几乎没有。临床医学界迫切需要寻找一种更稳定、更安全、副作用更小的头孢唑林钠。本发明将药物晶体超分子组装机理创造性地引入到头孢唑林钠的制备过程中，用于解决头孢唑啉钠生产过程中存在的问题。通过充分考察晶体分子组装过程中温度、溶剂、晶种、添加剂等因素对结晶的影响，得到了一种引湿性低、杂质含量低、流动性好，热稳定性好的头孢唑林钠化合物，该生产过程简单，原料、试剂价格便宜，适于工业化规模生产。技术实现要素：本发明公开了头孢唑林钠的一种新的溶剂化物，更具体的为1/2水头孢唑林钠化合物，即每摩尔头孢唑林钠化合物含1/2摩尔水，分子式为c14h13n8nao4s3·1/2h2o，分子量为485.51，结构式如下：本发明所述的1/2水头孢唑林钠化合物，制备包括以下步骤：将乙酸乙酯和水加入反应器中，水浴控制温度，再向反应器中加入头孢唑林酸，搅拌状态下，缓慢加入碳酸氢钠，用盐酸调节ph值；待ph值稳定后，加活性炭脱色，减压过滤；用丙酮洗涤炭饼；将反应器控制在适当温度范围，向滤液中滴加乙酸乙酯，控温，静置析晶；降温，继续滴加乙酸乙酯，静置析晶，抽滤，滤饼用丙酮洗涤；减压干燥，得1/2水头孢唑林钠化合物。优选地，上述制备方法中，所述乙酸乙酯和水的体积比为(3～8)：1；更优选地，体积比为(5～6)：1。优选地，上述制备方法中，所述水浴温度为50～100℃；更优选地，温度为80～90℃。优选地，上述制备方法中，所述用盐酸调节ph值为3～8；更优选地，所调ph值为5～6。优选地，上述制备方法中，所述首次析晶控制温度为10～30℃；更优选地，更优选地，温度为15～20℃。优选地，上述制备方法中，所述二次析晶控制温度为0～15℃；更优选地，温度为5～10℃。优选地，上述制备方法中，所述二次析晶时，静置析晶时间为0.5～5h；更优选地，析晶时间为3～4h。卡尔费休法是各种测定物质中水分方法中最为专一、准确的方法之一，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其对有机化合物，结果准确可靠。本发明公开的头孢唑林钠化合物用卡尔费休法测定水分重量含量在1.73～1.98％之间。理论水含量为1.85％，可确定本发明每个头孢唑林钠化合物含有1/2摩尔水。本发明所述的1/2水头孢唑林钠化合物，其tg分析结果显示，头孢唑林钠化合物的失重百分率计算结果可知，失重约1.89％，头孢唑林钠分子中水的理论百分含量是1.85％，参照费休氏法测得头孢唑林钠水分含量为1.73～1.98％，而实验测得tg失重为1.89％，与理论水含量基本相符。因此可推断头孢唑林钠tg失重是脱除水所致，且每摩尔头孢唑林钠含1/2摩尔水。如附图1所示。数据由热分析-质谱联用仪(netzschsta449c)分析得到。分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min，升温速率10k/min，温度测试范围为25～400℃。样品分解温度约为191.1℃。本发明所述的1/2水头孢唑林钠化合物，其粉末x射线衍射图谱在衍射角2θ为6.20±0.2°，7.23±0.2°，12.43±0.2°，15.56±0.2°，17.80±0.2°，18.83±0.2°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，11.95，6.28，30.96，6.56，8.84，如附图2所示。x射线粉末衍射测试条件：荷兰panalytical公司的empyrean(锐影)x射线衍射仪，cukα辐射，光管电压40kv，灯丝电流300ma，连续扫描，步长0.02°，扫描速度8°/min，扫描范围为2～50°。本发明所述的1/2水头孢唑林钠化合物，其红外光谱在波数为3294.7±2cm-1，1762.1±2cm-1，1668.4±2cm-1，1600.3±2cm-1，1542.0±2cm-1，1390.1±2cm-1，1359.8±2cm-1，1240.5±2cm-1，1184.4±2cm-1，1104.4±2cm-1，980.5±2cm-1处有特征吸收峰，如附图3所示。红外光谱测试条件为：安捷伦cary630，溴化钾压片。本发明所述的1/2水头孢唑林钠化合物，其dsc分析结果显示，在约174.9℃的吸热峰为熔融分解峰。如附图4所示。dsc数据由热分析-质谱联用仪(netzschsta449c)分析得到，分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min，温度范围25～400℃。本发明的进一步的目的，提供了一种含1/2水头孢唑林钠化合物的药物组合物。优选地，所述药物组合物包含1/2水头孢唑林钠化合物和药学上接受的赋形剂。更优选地，药物组合物选自药学上可接受的剂型。附图说明图11/2水头孢唑林钠化合物的tg分析图；图21/2水头孢唑啉钠化合物的x射线衍射图谱；图21/2水头孢唑林钠化合物的傅里叶红外光谱图；图31/2水头孢唑林钠化合物的dsc分析图。具体实施方式下面将通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本
发明内容所做的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。实施例1：1/2水头孢唑林钠化合物的制备制备过程：量取乙酸乙酯500ml和水100ml加入反应器中，水浴温度控制80℃，再向反应器中加入头孢唑林酸80.01g，搅拌状态下，缓慢加入碳酸氢钠50.21g，用盐酸调节ph值至5.5；待ph值稳定后，加活性炭0.80g，脱色30min；过滤；用丙酮50ml×2洗涤炭饼；将反应器温度控制在18℃，向滤液中滴加乙酸乙酯200ml，静置析晶30min；将反应器温度降至8℃，继续滴加乙酸乙酯50ml，静置析晶3h；抽滤，滤饼用丙酮50ml×2洗涤；40℃减压干燥20min，得1/2水头孢唑林钠化合物63.8g。x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为6.20°，7.23°，12.43°，15.56°，17.80°，18.83°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，11.95，6.28，30.96，6.56，8.84；傅里叶红外光谱图数据如下：序号波数面积13294.705962.20721762.0992553.52131668.4271107.88141600.3301078.09851541.953708.94161390.143145.16671359.803378.62581240.503461.44791184.375552.690101104.431366.35111980.453350.604hplc法检测纯度为99.16％；卡尔费休法测定水分为1.86％，热重分析失重为1.88％，这样与含有的1/2个水的结果(理论值1.85％)基本一致；元素分析理论值为：c：34.63％，h：2.91％，n：23.08％，na：4.74％，o：14.83％，s：19.81％；实测值为：c：34.65％，h：2.92％，n：23.05％，na：4.72％，o：14.85％，s：19.80％。实施例2：1/2水头孢唑林钠化合物的制备制备过程：量取乙酸乙酯600ml和水100ml加入反应器中，水浴温度控制90℃，再向反应器中加入头孢唑林酸80.13g，搅拌状态下，缓慢加入碳酸氢钠50.07g，用盐酸调节ph值至5.0；待ph值稳定后，加活性炭0.83g脱色30min；过滤；用丙酮50ml×2洗涤炭饼；将反应器温度控制在15℃，向滤液中滴加乙酸乙酯200ml，静置析晶30min；将反应器温度降至5℃，继续滴加乙酸乙酯50ml，静置析晶3.5h；抽滤，滤饼用丙酮50ml×2洗涤；40℃减压干燥20min，得1/2水头孢唑林钠化合物61.5g。x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为6.25°，7.20°，12.46°，15.55°，17.88°，18.80°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，12.03，6.38，30.26，6.71，8.99；傅里叶红外光谱图数据如下：序号波数面积13294.615962.74421762.1532553.71131668.2581107.94441600.4021078.31251541.877708.85561390.232145.27271359.828378.51881240.617461.39491184.223552.578101104.282366.75411980.398350.194hplc法检测纯度为99.12％；卡尔费休法测定水分为1.73％，热重分析失重为1.85％，这样与含有的1/2个水的结果(理论值1.85％)基本一致；元素分析理论值为：c：34.63％，h：2.91％，n：23.08％，na：4.74％，o：14.83％，s：19.81％；实测值为：c：34.62％，h：2.90％，n：23.10％，na：4.75％，o：14.82％，s：19.82％。实施例3：1/2水头孢唑林钠化合物的制备制备过程：量取乙酸乙酯550ml和水100ml加入反应器中，水浴温度控制85℃，再向反应器中加入头孢唑林酸80.05g，搅拌状态下，缓慢加入碳酸氢钠50.08g，用盐酸调节ph值至6.0；待ph值稳定后，加活性炭0.84g脱色30min；过滤；用丙酮50ml×2洗涤炭饼；将反应器温度控制在20℃，向滤液中滴加乙酸乙酯200ml，静置析晶30min；将反应器温度降至10℃，继续滴加乙酸乙酯50ml，静置析晶4h；抽滤，滤饼用丙酮50ml×2洗涤；40℃减压干燥20min，得1/2水头孢唑林钠化合物62.2g。x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为6.22°，7.29°，12.40°，15.50°，17.85°，18.81°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，12.33，6.74，31.12，7.06，8.16；傅里叶红外光谱图数据如下：序号波数面积13294.587962.13821762.2902553.32631668.5191107.54941600.3851078.26051541.637708.63761390.206145.00871359.966378.71081240.392461.52591184.519552.713101104.345366.57511980.319350.422hplc法检测纯度为99.21％；卡尔费休法测定水分为1.98％，热重分析失重为1.90％，这样与含有的1/2个水的结果(理论值1.85％)基本一致；元素分析理论值为：c：34.63％，h：2.91％，n：23.08％，na：4.74％，o：14.83％，s：19.81％；实测值为：c：34.65％，h：2.92％，n：23.09％，na：4.71％，o：14.80％，s：19.83％。对比例1：根据现有技术文献cn1793147a制备头孢唑林钠五水合物采用该专利文献实施例3相同的方法制备过程：将5ml异丙醇和5ml水加入带夹套的反应器内，加入10.11g头孢唑林酸和1.20g碳酸钠，一起搅拌，并加热至50℃，至溶液澄清，控制终点ph值为9，直接抽滤至玻璃结晶器内，开动搅拌，降温至33℃，加入晶种，溶液出现浑浊，养晶1h，加入15倍的无水乙醇。然后降温至5～15℃，恒温1h。抽滤，用乙醇洗涤滤饼，干燥8h，干燥温度5℃，得头孢唑林钠五水合物9.4g。hplc法检测纯度为97.71％；卡尔费休法测定水分为15.92％，热重分析失重为15.87％，这样与含有的5个水的结果(理论值15.89％)基本一致；元素分析理论值为：c：29.68％，h：4.09％，n：19.78％，na：4.06％，o：25.42％，s：16.98％；实测值为：c：29.71％，h：4.10％，n：19.75％，na：4.04％，o：25.40％，s：17.01％。对比例2：根据现有技术文献cn102321101a制备头孢唑林钠无水物采用该专利文献实施例1相同的方法制备过程：(1)甲苯二胺的合成将碳酸二甲酯500g和三氟化硼-碳酸二甲酯溶液500g加入反应器中，搅匀，再向反应瓶内投入噻二唑150g和3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸(7-aca)300g，同时升温至38℃，反应至7-aca的残留小于1.0％，反应完毕，将反应液移入已装有去离子水500ml的结晶瓶中，滴加氨水至ph3.1，降温至10℃，搅拌养晶1h，过滤，丙酮洗料至料液无色抽干，湿品投至下一步。(2)头孢唑啉酸合成将二氯甲烷1000ml和四氮唑乙酸80g依次加至反应器中，搅匀，降温至-50℃，在15min内滴加三乙胺120ml，搅拌至四氮唑乙酸全部溶解，维持温度-55℃，滴加特戊酰氯100ml，维持温度-30℃温度下反应60min后得到酸酐溶液，加入苯甲酸搅拌溶解后检测ph10.5，备用。将二氯甲烷2000ml加入第一步产品湿品甲苯二胺，用液氮冷却到-30℃，然后在30min内滴加三乙胺，搅拌60min使甲苯二胺全部溶解，把酸酐溶液滴加到甲苯二胺溶解液里，控制温度-20℃反应2h，加水3000ml，用三乙胺调ph7.8，搅拌15min，静置分层，二氯甲烷相加入水700ml，用三乙胺调ph7.6，静置分相，合并水相，加入活性炭20g脱色，搅拌20min过滤水洗后合并水相，加入重量比为1:1的乙醇和乙酸乙酯的混合物800ml，滴加盐酸至ph1.5，降温至10℃，养晶1h后过滤干燥；(3)头孢唑啉钠合成向反应器中加入水100ml，控温50℃，搅拌下加头孢唑啉40g，加入氢氧化钠调ph7.0，搅拌20min溶解，加入活性炭3g，搅拌30min，过滤，用水20ml洗涤后，40℃真空干燥60min，得头孢唑啉钠32.8g。hplc法检测纯度为97.61％；卡尔费休法测定水分为0.26％，热重分析失重为0.22％，这样与无水物结果基本一致；元素分析理论值为：c：39.29％，h：2.75％，n：23.52％，na：4.82％，o：13.43％，s：20.18％；实测值为：c：39.28％，h：2.74％，n：23.55％，na：4.83％，o：13.44％，s：20.16％。试验例1流动性考察本发明人对本发明实施例1和对比例1、对比例2所制备头孢唑林钠的流动性进行了研究。休止角检测方法为将颗粒置于固定的漏斗中，使其自由落至水平面上，形成一底部半径为r的圆盘形堆积体，测定堆积体的高度为h，根据公式tanθ＝h/r计算。检测结果见下表：结果：本发明制备的1/2水头孢唑林钠化合物的流动性明显好于现有技术对比例1、对比例2制备的的头孢唑林钠，在制剂的制备过程中，可以满足多种制备方式的需要。试验例2纯度检测本发明人对本发明实施例1和对比例1、对比例2所制备的头孢唑林钠进行了纯度和有关物质检测。检测结果见下表：结果：本发明制备的1/2水头孢唑林钠化合物纯度高于对比例1、对比例2制备的头孢唑林钠，有关物质低于对比例1、对比例2制备的头孢唑林钠，本发明产品质量较好。试验例3引湿性考察本发明人对本发明实施例1和对比例1、对比例2所制备的头孢唑林钠引湿性进行了研究。考察条件为相对湿度75％(rh)与相对湿度92.5％(rh)，温度为40℃，考察指标为头孢唑林钠中的含水量。检测结果见下表：结果：本发明制备的1/2水头孢唑林钠化合物引湿性明显低于现有技术对比例1、对比例2制备的头孢唑林钠。说明本发明所述的1/2水头孢唑林钠化合物稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。试验例4溶解性考察将实施例1和对比例1、对比例2所制备的头孢唑林钠分别溶于水溶液中，震摇20min，通过检测含量计算实施例1、对比例1、对比例2制备的头孢唑林钠化合物在水中的溶解度。溶解度检测结果实施例溶解度实施例10.62g/ml对比例10.41g/ml对比例20.35g/ml结论：本发明实施例1制备的1/2水头孢唑林钠化合物的溶解性明显好于对比例1、对比例2的头孢唑林钠化合物。试验例5稳定性考察本发明人对本发明实施例1和对比例1、对比例2所制备头孢唑林钠进行了加速稳定性考察。考察条件为温度40℃±2℃，放置6个月。分别于0、1、2、3、6月末取样。考察指标为性状、溶液的澄清度与颜色、水分、不溶性微粒、含量及有关物质。试验考察结果见下表：结果：由上述结果可知，通过6个月加速试验，本发明实施例1制备的样品各项检测指标明显优于对比例1、对比例2制备的产品，充分说明了本发明制备的1/2水头孢唑林钠化合物稳定性更好，质量优于同类产品，同时实施例1和对比例1的水分基本没有明显变化，推断其含有的水均为结晶水，而非吸附水。本发明的1/2水头孢唑林钠化合物经各项指标检验和加速稳定性试验考察表明稳定性好，远远优于现有技术的产品，本发明具有预料不到的技术效果，质量可靠。试验例6结晶水验证考察为了充分验证本发明头孢唑林钠化合物中的1/2水为结晶水，本发明人通过热重分析法、60℃热稳定性10天、冷冻真空干燥失重法三种方法，考察各实施例和对比例的水分结果，具体如下：1、热重分析法热重分析是样品在高温状态下分解前的失重，是验证结晶水或吸附水的重要方法，本发明人分别对各实施例和对比例制备的头孢唑林钠化合物进行了热重分析，结果汇总如下：实施例热重法失重(％)实施例11.88实施例21.85实施例31.90对比例115.87对比例20.22结果，实施例1～3制备的1/2水头孢唑林钠化合物失重与含有的1/2个水的结果(理论值1.85％)基本一致；对比例1制备的头孢唑林钠五水合物失重与含有的5个水的结果(理论值15.89％)基本一致；对比例2制备的头孢唑林钠无水物失重与无水物理论值差别不大。推断本发明实施例1～3和对比例1制备的头孢唑林钠化合物所含水为结晶水，对比例2制备的头孢唑林钠化合物所含水为吸附水。2、60℃热稳定性10天将本发明实施例制备的1/2水头孢唑林钠化合物和对比例1制备的头孢唑林钠五水物，以及对比例2制备的头孢唑林钠无水物分别置于60℃烘箱中10天，分别于0、10天用卡尔费休法检测水分，结果如下：实施例0天(％)10天(％)实施例11.861.83实施例21.731.72实施例31.981.96对比例115.9215.81对比例20.260.10结果，高温60℃放置10天，实施例1～3制备的1/2水头孢唑林钠化合物和对比例1制备的头孢唑林钠五水物水分基本没有明显变化，对比例2制备的头孢唑林钠无水物水分明显降低，推断本发明实施例1～3和对比例1制备的头孢唑林钠化合物所含水为结晶水，对比例2制备的头孢唑林钠化合物所含水为吸附水。3、冷冻真空干燥10小时将本发明实施例制备的1/2水头孢唑林钠化合物和对比例1制备的头孢唑林钠五水物，以及对比例2制备的头孢唑林钠无水物分别置于-45℃冷冻干燥机中抽真空10小时，分别于0、10小时用卡尔费休法检测水分，结果如下：实施例0小时(％)10小时(％)实施例11.861.83实施例21.731.71实施例31.981.94对比例115.9215.81对比例20.260.13结果，低温-45℃冷冻真空干燥10小时，实施例1～3制备的1/2水头孢唑林钠化合物和对比例1制备的头孢唑林钠五水物水分基本没有明显变化，对比例2制备的头孢唑林钠无水物水分明显降低，推断本发明实施例1～3和对比例1制备的头孢唑林钠化合物所含水为结晶水，对比例2制备的头孢唑林钠化合物所含水为吸附水。当前第1页12