本发明属于药物化学合成技术领域，涉及一种在一价银的催化下，含吲哚的色胺炔酰胺底物在室温条件下即可生成吲哚并氮杂七元环的合成方法。
背景技术：
吲哚并氮杂七元环是一类非常重要的结构，这种结构存在于一些吲哚类生物碱的天然产物和活性分子中。(j.org.chem.,2010,75,7026.，org.biomol.chem.,2009,7,1388.)但由于吲哚并氮杂七元环结构的特殊性，合成起来也有一定的难度，因此，寻找简单有效的合成方法，一直是有机化学家关注的焦点。目前报导的合成吲哚并氮杂七元环的方法有：
1.先合成六元环，再经扩环形成七元环。(j.org.chem.,2010,75,7026.)
该方法于2010年由stephenp.waters在thejournaloforganicchemistry上报导，以色胺的盐酸盐为起始原料，经两步反应可以得到吲哚并氮杂七元环。但该方法条件比较剧烈，两步反应都要用到回流的条件，而且所用溶剂也对人体有一定的毒性。
2.发生分子内氨解反应得到吲哚并氮杂七元环。(org.biomol.chem.,2009,7,1388.)
该方法于2009年由luisd.miranda在organic&biomolecularchemistry上报导，以色胺为起始原料，经保护、吲哚2位取代、脱保护、成酰胺得到吲哚并氮杂七元环。但该方法用到了强酸、含硫化合物，并且反应温度较高、步骤较繁琐、原子经济性也不好。
3.通过自由基反应得到吲哚并氮杂七元环。(tetrahedronlett.,1996,37,2659.)
该方法于1996年由panayencheric.srinivasan在tetrahedronletters上报导，由自由基引发剂偶氮二异丁腈将吲哚3位溴代的碳引发成碳自由基继而发生迈克尔加成，得到吲哚并氮杂七元环。但该方法底物制备比较繁琐，反应条件也比较剧烈，并且原子经济性不好，产生较多的副产物。
综上所述，在已知的吲哚并氮杂七元环的合成方法中，或反应条件需要用到强酸，或反应所需要的温度较高，或所需试剂价格昂贵，或后处理麻烦且对环境造成影响。
技术实现要素：
本发明所解决的技术问题是提供一种简便、温和、环保的吲哚并氮杂七元环的合成方法。
本发明利用一价银催化剂能活化三键的特性，发展出一种新型的成吲哚并氮杂七元环的方法，即直接使用一价银作为催化剂，实现在室温条件下即可与各种含吲哚的色胺炔酰胺的底物催化生成吲哚并氮杂七元环，具有很好的应用前景。
本发明是通过如下技术方案实现的：
本发明涉及一种合成吲哚并氮杂七元环的新方法，即以一价银作为催化剂，在室温条件下，含吲哚的色胺炔酰胺底物直接发生分子内成环反应，生成目标化合物，反应通式为：
其中r1为氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤素；
r2为氢、c1-c6烷基、苄基或取代苄基，所述取代基为c1-c6烷氧基；
r3为c1-c6磺酰基、取代或未取代的苯磺酰基，所述取代基为c1-c6烷基、硝基；
r4为苯或取代苯、噻吩、c1-c4烷基，所述的取代基为：卤素、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基。
进一步地，
r1为氢、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、卤素；
r2为氢、c1-c4烷基、苄基或取代苄基，所述取代基为c1-c4烷氧基；
r3为c1-c4磺酰基、取代或未取代的苯磺酰基，所述取代基为c1-c4烷基、硝基；
r4为苯或取代苯、噻吩、c1-c4烷基，所述的取代基为：卤素、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基。
优选地，
r1为氢、甲基、甲氧基、溴或氯原子；
r2为氢、甲基、苄基或对甲氧基苄基；
r3为甲磺酰基、对甲苯磺酰基或对硝基苯磺酰基；
r4为苯、卤素取代苯、噻吩或c1-c4烷基。
其制备过程为：
(一)加料
将含吲哚的色胺炔酰胺底物加入到茄形瓶中，加入适量溶剂，再将用量为底物物质的量2-3倍的5％-10％银催化剂加入到含底物的茄形瓶中。所述的反应溶剂为甲苯，反应所使用的银催化剂为三氟甲磺酸银、六氟锑酸银、四氟硼酸银、双三氟甲磺酰亚胺银中的一种。
(二)反应
在0-50℃下，搅拌反应3-10h，以薄层色谱检测反应过程。薄层色谱的展开剂为石油醚、乙酸乙酯和正己烷或者其中的两者或三者的混合液。所述的展开剂优选为：正己烷和乙酸乙酯的混合液，比例范围为：2:1–30:1。
(三)反应液后处理
将反应液用旋转蒸发仪蒸出反应介质，用中性氧化铝对反应混合物直接进行柱层析分离提纯得到目标产物，展开剂的体系为：石油醚、乙酸乙酯和正己烷或者其中的两者或三者的混合液。优选的展开剂为：正己烷和乙酸乙酯的混合液，比例范围为：2:1–30:1。
本发明优点在于，从化学的角度来看，原子经济性好，反应条件温和，反应时间较短，操作简单；从工业和环境的角度来看，催化剂价格低廉，后处理简单，绿色环保，产品纯度高，收率较好。
具体实施方式
联系如下实施例，将更好地理解本发明的优点和制备过程，这些实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。
实施例1：
于25ml的茄形瓶中加入底物a1(0.1mmol，43mg)，加入5ml甲苯溶液，然后加入三氟甲磺酸银(0.01mmol,2.6mg)的甲苯溶液1ml，室温下搅拌，搅拌反应6h，反应完成后，用快速柱层析的方法(正己烷:乙酸乙酯＝10:1)分离得到目标产物b1，收率80％。
例1的反应式为：
产物b1的波谱数据为：esi-ms(m/z):451[m+na]+；1h-nmr(600mhz,dmso)δ7.74(d,j＝8.2hz,2h),7.51(d,j＝7.9hz,1h),7.34–7.44(m,5h),7.24–7.28(m,3h),7.12(t,j＝7.5hz,1h),7.03(t,j＝7.5hz,1h),7.00(s,1h),3.85–3.88(m,2h),2.93–2.95(m,5h),2.35(s,3h)。
实施例2：
于25ml的茄形瓶中加入底物a2(0.1mmol，45mg)，加入5ml甲苯溶液，然后加入三氟甲磺酸银(0.01mmol,2.6mg)的甲苯混合溶液1ml，室温下搅拌，搅拌反应5h，反应完成后，用快速柱层析的方法(正己烷:乙酸乙酯＝10:1)分离得到目标产物b2，收率85％。
例2的反应式为：
产物b2的波谱数据为：esi-ms(m/z):469[m+na]+；1h-nmr(600mhz,dmso)δ7.74(d,j＝8.2hz,2h),7.51(d,j＝7.9hz,1h),7.39(d,j＝8.2hz,2h),7.23–7.30(m,5h),7.11–7.15(m,1h),7.01–7.05(m,1h),6.98(s,1h),3.85–3.87(m,2h),2.96(s,3h),2.92–2.94(m,2h),2.36(s,3h)。
实施例3：
于25ml的茄形瓶中加入底物a3(0.1mmol，44mg)，加入5ml甲苯溶液，然后加入三氟甲磺酸银(0.01mmol,2.6mg)的甲苯溶液1ml，室温下搅拌，搅拌反应4h，反应完成后，用快速柱层析的方法(正己烷:乙酸乙酯＝5:1)分离得到目标产物b3，收率81％。
例3的反应式为：
产物b3的波谱数据为：esi-ms(m/z):457[m+na]+；1h-nmr(600mhz,dmso)δ7.72(d,j＝8.2hz,2h),7.56(dd,j＝5.2,1.1hz,1h),7.51(d,j＝8.0hz,1h),7.40(d,j＝8.2hz,2h),7.32(d,j＝8.0hz,1h),7.13–7.16(m,2h),7.10(dd,j＝5.2,3.5hz,1h),7.01–7.06(m,2h),3.86–3.89(m,2h),3.12(s,3h),2.88–2.92(m,2h),2.36(s,3h)。
实施例4：
于25ml的茄形瓶中加入底物a4(0.1mmol，43mg)，加入5ml甲苯溶液，然后加入三氟甲磺酸银(0.01mmol,2.6mg)的甲苯溶液1ml，室温下搅拌，搅拌反应8h，反应完成后，用快速柱层析的方法(正己烷:乙酸乙酯＝12:1)分离得到目标产物b4，收率27％。
例4的反应式为：
产物b4的波谱数据为：esi-ms(m/z):445[m+na]+；1h-nmr(600mhz,dmso)δ7.58(d,j＝8.2hz,2h),7.46(d,j＝7.8hz,1h),7.36(d,j＝7.8hz,1h),7.27(d,j＝8.2hz,2h),7.11–7.14(m,1h),6.99–7.03(m,1h),6.65(s,1h),3.81–3.85(m,2h),3.58(s,3h),2.78(t,j＝5.8hz,2h),2.56–2.59(m,2h),2.32(s,3h),1.45(dp,j＝13.3,6.6hz,1h),1.06–1.11(m,2h),0.79(d,j＝6.6hz,6h)。
实施例5：
于25ml的茄形瓶中加入底物a5(0.1mmol，46mg)，加入5ml甲苯溶液，然后加入三氟甲磺酸银(0.01mmol,2.6mg)的甲苯溶液1ml，室温下搅拌，搅拌反应3h，反应完成后，用快速柱层析的方法(正己烷:乙酸乙酯＝5:1)分离得到目标产物b5，收率90％。
例5的反应式为：
产物b5的波谱数据为：esi-ms(m/z):482[m+na]+；1h-nmr(600mhz,dmso)δ8.20(d,j＝8.8hz,2h),8.02(d,j＝8.8hz,2h),7.52(d,j＝8.0hz,1h),7.38–7.47(m,3h),7.29(d,j＝7.0hz,2h),7.20(d,j＝8.0hz,1h),7.10(t,j＝7.3hz,1h),7.04(t,j＝7.3hz,1h),6.93(s,1h),4.02–4.05(m,2h),2.99–3.02(m,2h),2.92(s,3h)。
实施例6：
于25ml的茄形瓶中加入底物a6(0.1mmol，36mg)，加入5ml甲苯溶液，然后加入三氟甲磺酸银(0.01mmol,2.6mg)的甲苯溶液1ml，室温下搅拌，搅拌反应3h，反应完成后，用快速柱层析的方法(正己烷:乙酸乙酯＝8:1)分离得到目标产物b6，收率84％。
例6的反应式为：
产物b6的波谱数据为：esi-ms(m/z):375[m+na]+；1h-nmr(600mhz,dmso)δ7.59(d,j＝8.0hz,1h),7.40–7.44(m,2h),7.33–7.36(m,1h),7.32(d,j＝8.0hz,1h),7.27–7.29(m,2h),7.13–7.17(m,1h),7.05–7.09(m,1h),6.98(s,1h),3.94–3.97(m,2h),3.22(s,3h),3.16–3.18(m,2h),3.03(s,3h)。
实施例7：
于25ml的茄形瓶中加入底物a7(0.1mmol，51mg)，加入5ml甲苯溶液，然后加入三氟甲磺酸银(0.01mmol,2.6mg)的甲苯混合溶液1ml，室温下搅拌，搅拌反应10h，反应完成后，用快速柱层析的方法(正己烷:乙酸乙酯＝10:1)分离得到目标产物b7，收率74％。
例7的反应式为：
产物b7的波谱数据为：esi-ms(m/z):527[m+na]+；1h-nmr(600mhz,dmso)δ7.74(d,j＝8.2hz,2h),7.53(d,j＝7.9hz,1h),7.43(d,j＝8.2hz,2h),7.32–7.37(m,3h),7.30(d,j＝7.9hz,1h),7.17–7.21(m,2h),6.99–7.10(m,5h),6.94(s,1h),6.58(d,j＝7.5hz,2h),4.62(s,2h),3.84–3.87(m,2h),2.98–3.03(m,2h),2.39(s,3h)。
实施例8：
于25ml的茄形瓶中加入底物a8(0.1mmol，54mg)，加入5ml甲苯溶液，然后加入三氟甲磺酸银(0.01mmol,2.6mg)的甲苯溶液1ml，室温下搅拌，搅拌反应6h，反应完成后，用快速柱层析的方法(正己烷:乙酸乙酯＝8:1)分离得到目标产物b8，收率90％。
例8的反应式为：
产物b8的波谱数据为：esi-ms(m/z):557[m+na]+；1h-nmr(600mhz,dmso)δ7.76(d,j＝8.2hz,2h),7.51(d,j＝7.8hz,1h),7.44(d,j＝8.2hz,2h),7.31–7.39(m,4h),7.21–7.24(m,2h),7.03–7.07(m,1h),6.98–7.02(m,1h),6.98(s,1h),6.56–6.62(m,4h),4.54(s,2h),3.82–3.86(m,2h),3.63(s,3h),2.97–3.01(m,2h),2.38(s,3h)。
实施例9：
于25ml的茄形瓶中加入底物a9(0.1mmol，42mg)，加入5ml甲苯溶液，然后加入三氟甲磺酸银(0.01mmol,2.6mg)的甲苯溶液1ml，室温下搅拌，搅拌反应6h，反应完成后，用快速柱层析的方法(正己烷:乙酸乙酯＝15:1)分离得到目标产物b9，收率50％。
例9的反应式为：
产物b9的波谱数据为：esi-ms(m/z):437[m+na]+；1h-nmr(600mhz,dmso)δ9.91(s,1h),7.78–7.81(m,2h),7.47–7.50(m,2h),7.42–7.46(m,3h),7.41(d,j＝8.0hz,1h),7.37–7.40(m,2h),7.26–7.29(m,1h),6.99–7.03(m,1h),6.92–6.96(m,1h),6.65(s,1h),3.76–3.79(m,2h),2.98–3.01(m,2h),2.37(s,3h)。
实施例10：
于25ml的茄形瓶中加入底物a10(0.1mmol，45mg)，加入5ml甲苯溶液，然后加入三氟甲磺酸银(0.01mmol,2.6mg)的甲苯溶液1ml，室温下搅拌，搅拌反应3h，反应完成后，用快速柱层析的方法(正己烷:乙酸乙酯＝10:1)分离得到目标产物b10，收率78％。
例10的反应式为：
产物b10的波谱数据为：esi-ms(m/z):443[m+h]+；1h-nmr(600mhz,dmso)δ7.71–7.74(m,2h),7.33–7.43(m,6h),7.22–7.25(m,2h),7.06(s,1h),6.94(s,1h),6.86(dd,j＝8.1,0.8hz,1h),3.82–3.86(m,2h),2.88–2.92(m,5h),2.37(s,3h),2.34(s,3h)。
实施例11：
于25ml的茄形瓶中加入底物a11(0.1mmol，51mg)，加入5ml甲苯溶液，然后加入三氟甲磺酸银(0.01mmol,2.6mg)的甲苯溶液1ml，室温下搅拌，搅拌反应9h，反应完成后，用快速柱层析的方法(正己烷:乙酸乙酯＝15:1)分离得到目标产物b11，收率72％。
例11的反应式为：
产物b11的波谱数据为：esi-ms(m/z):531[m+na]+；1h-nmr(600mhz,dmso)δ7.71–7.75(m,3h),7.34–7.44(m,5h),7.20–7.28(m,4h),7.03(s,1h),3.83–3.86(m,2h),2.90–2.94(m,5h),2.35(s,3h)。
实施例12：
于25ml的茄形瓶中加入底物a12(0.1mmol，47mg)，加入5ml甲苯溶液，然后加入三氟甲磺酸银(0.01mmol,2.6mg)的甲苯溶液1ml，室温下搅拌，搅拌反应6h，反应完成后，用快速柱层析的方法(正己烷:乙酸乙酯＝15:1)分离得到目标产物b12，收率74％。
例12的反应式为：
产物b12的波谱数据为：esi-ms(m/z):485[m+na]+；1h-nmr(600mhz,dmso)δ7.73(d,j＝8.3hz,2h),7.58(d,j＝2.0hz,1h),7.34–7.44(m,5h),7.31(d,j＝8.7hz,1h),7.24(d,j＝7.1hz,2h),7.10(dd,j＝8.7,2.0hz,1h),7.03(s,1h),3.83–3.87(m,2h),2.90–2.95(m,5h),2.35(s,3h)。
实施例13：
于25ml的茄形瓶中加入底物a13(0.1mmol，46mg)，加入5ml甲苯溶液，然后加入三氟甲磺酸银(0.01mmol,2.6mg)的甲苯溶液1ml，室温下搅拌，搅拌反应3h，反应完成后，用快速柱层析的方法(正己烷:乙酸乙酯＝8:1)分离得到目标产物b13，收率72％。
例13的反应式为：
产物b13的波谱数据为：esi-ms(m/z):481[m+na]+；1h-nmr(600mhz,dmso)δ7.75(d,j＝8.3hz,2h),7.40–7.45(m,4h),7.35–7.39(m,1h),7.24–7.27(m,2h),7.18(d,j＝8.8hz,1h),7.04(d,j＝2.4hz,1h),6.97(s,1h),6.77(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),3.85–3.89(m,2h),3.77(s,3h),2.90–2.94(m,5h),2.37(s,3h)。