分子内一步反应合成邻苯二酚类化合物的方法及其应用与流程

本发明涉及邻苯二酚类化合物合成技术领域，尤其涉及一种分子内一步反应合成邻苯二酚类化合物的方法及其应用。

背景技术：

在人类的新陈代谢和各种基本生命活动中邻苯二酚类化合物一类非常必要的生物活性化合物，同时也是支气管扩张剂、肾上腺素、抗帕金森和抗高血压药物等的基本有效结构。如左旋多巴是一种非常经典的治疗帕金森疾病的活性物质，它是中枢神经系统中的左旋酪氨酸在酪氨酸羟化酶的作用下而形成；多巴胺则在治疗注意缺陷多动障碍，精神分裂症和成瘾的过程中发挥着至关重要的作用；邻苯二酚类化合物雌二醇是一种影响女性月经生殖周期的重要性激素。

邻苯二酚类化合物传统的化学合成往往需要较复杂的步骤和苛刻的反应条件，同时还有选择性和转化率低下的问题。针对传统合成方法的不足，科研人员设想如果能够直接在苯酚邻位的碳-氢键构建碳-氧键将会极大的提高合成效率，然而直接从苯环构建碳-氧键一直是催化化学中最难的挑战之一。目前通过金属催化直接由构建碳-氧键已经取得了巨大的进展，比如通过与氧气反应来构建；通过与水反应来构建；

以上方法中往往存在反应条件苛刻，反应需要添加诸多辅助试剂，反应转化率偏低的缺点。

间接的方法通过如下所示的方程式反应获得：

其中，

dg＝si-oh，conme2，具体是通过先在邻位构建含氧基团如氧乙酰基团(oac)，氧三氟乙酰基团(otfa)等。该方法最大的缺点在于反应得到的产物需要再进行下一步的反应才能得到邻苯二酚类化合物。

我们提出一种温和条件下金属铱催化的分子内反应一步合成邻苯二酚类化合物的新方法。

技术实现要素：

针对现有邻苯二酚类化合物合成中存在的合成步骤复杂、反应条件苛刻以及转化率低等问题，本发明提供一种分子内一步反应合成邻苯二酚类化合物的方法及其应用。

为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：

一种分子内一步反应合成邻苯二酚类化合物的方法，至少包括以下步骤：

将结构式如式i所示的化合物a、催化剂、有机酸以及溶剂进行混料并加热至25～75℃，反应至少3h，获得邻苯二酚类化合物；

其中，化合物a的结构式如下所示：

所述r¹为任意基团，且所述式i的两个邻位不能同时被r¹取代；所述r²为任意基团。

本发明提供的分子内一步反应合成邻苯二酚类化合物的方法，直接引入氧乙酰胺基团作为定位基，不需要任何外部氧化还原剂，通过苯环邻位的碳氢键直接羟基化即可合成多种邻苯二酚类化合物，该方法具有反应条件温和、选择性高以及反应底物多样性的特点。

进一步地，本发明提供的分子内一步反应合成邻苯二酚类化合物的方法由于具有反应条件温和、选择性高以及反应底物多样性的特点，适合应用于具有荧光特性的邻苯二酚类化合物或者生物活性的邻苯二酚类化合物的合成。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是本发明分子内一步反应合成邻苯二酚类化合物的方法中没有氧-18标记的反应底物和反应产物的高分辨质谱分析图谱；

图2是本发明分子内一步反应合成邻苯二酚类化合物的方法中有氧-18标记的反应底物和反应产物的高分辨质谱分析图谱；

图3是本发明分子内一步反应合成邻苯二酚类化合物的方法的反应机理示意图；

其中，图3中，n-phenoxyacetamide表示n-苯氧乙酰胺；acid表示酸；base表示碱；c-hactivation表示苯环上邻位碳氢键的活化反应；reductiveelimination表示还原消去反应；internaloxidation分子内氧化反应；protonation质子化作用；hydrolysis表示水解反应；catechol表示邻苯二酚；meoh表示甲醇；o-nbondbroken表示氮氧键断裂；phenol表示苯酚。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

本发明实施例提供一种分子内一步反应合成邻苯二酚类化合物的方法，至少包括以下步骤：

将结构式如式i所示的化合物a、催化剂、有机酸以及溶剂进行混料并加热至25～75℃，反应至少3h，获得邻苯二酚类化合物；

其中，化合物a的结构式如下所示：

所述r¹为任意基团，且所述式i的两个邻位不能同时被r¹取代；所述r²为任意基团。

具体地，上述式i中，苯环上的两个邻位不能同时被r¹取代，如果同时被取代，则苯环的邻位不存在c-h键，无法活化邻位基团，如可以是2、3、4中的至少一个位置被r¹取代，也可以是3、4、5、6的至少一个位置被r¹取代。

本发明的反应机理中，n上的氢在整个反应中必不可少，当n上的氢被其他基团取代后，化合物a没有反应活性，而且生成的邻苯二酚类化合物中，邻位羟基化的氧源来自定位基-onhac中的羰基氧。

为验证上述机理，在标准条件下，使用同位素标记的¹⁸o-meoh作为溶剂，化合物a不标记，反应方程式如下(1)所示，产物使用高分辨质谱检测，如图1所示，未能得到¹⁸o标记的邻苯二酚产物，说明氧源不是来自溶剂甲醇，

当50ul¹⁸o-h2o被引入时，反应方程式如下(2)所示，反应产率不受影响但仍未能检测到相应¹⁸o标记产物，说明氧源不是来源于水，

当¹⁸o标记乙酸(ch3c¹⁸o¹⁸oh)作为酸反应时，反应方程式如下(3)所示，也未检测到¹⁸o标记产物，说明酸不是氧源，

当合成羰基氧¹⁸o标记的苯氧乙酰胺底物，反应方程式如下(4)所示，在标准条件下得到了产率为90％¹⁸o标记的邻苯二酚，使用高分辨质谱检测，检测图谱如图2所示，结果有效地验证了上述反应机理的正确性，

优选地，上述原料在投料时，各原料的投料比为按照摩尔比为所述化合物a∶催化剂∶有机酸＝(0.8～1.2)∶(0.04～0.1)∶(2.0～3.0)，在该投料比例范围内，能够将包含结构的反应底物经反应生成邻苯二酚类化合物。而且无论是在惰性气体环境下还是氧气环境中或者空气条件中，反应的产量基本相当。

而溶剂的添加量，应当确保化合物a在整个反应溶液中的浓度为0.1～0.5mmol/ml，在该浓度范围内，化合物a的反应效率可以得到保证。

进一步优选地，按照摩尔比为所述化合物a∶催化剂∶有机酸＝1∶0.05∶2.5进行投料时，反应效率最高。

优选地，所述化合物a的r¹为对位取代基团或者间位取代基团，而不能是邻位取代基团。因为苯环上的邻位具有较高的取代活性，如果邻位被r¹基团取代，那么无法生成邻苯二酚类化合物。

优选地，所述催化剂为二氯(五甲基环戊二烯基)合铱(iii)二聚体([cp*ircl2]2)。采用该类催化剂，能够使得反应温度降低，而且提高产率。

优选地，所述有机酸选自具有通式如所示的酸中的任一种，其中，r3为至少含有一个碳原子的烷基，n为大于或等于1的整数。本发明的有机酸为反应提供酸性条件，如果在碱性条件下，则无法获得反应产物。上述反应温度和有机酸的相互作用，对结构的自分解有重要影响。

进一步优选地，所述有机酸为乙酸、乙二酸、丙酸、丙二酸、氯乙酸、溴乙酸中的任一种。其中丙二酸作用下，产率高达95％，并且产物分离率达到92％及以上。

优选地，所述溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇中的任一种。

整体地，本发明的整个反应机理如图3所示，反应活性中间体为七元环铱中间体a，中间体a形成后经过还原消除在邻位构建新的c-o键，得到中间体b，紧接着，经由内部氧化途径，催化剂铱插入o-n键中形成中间体c，中间体c经由质子化和水解作用得到最终产物邻苯二酚，同时完成催化循环。

在整个反应机理中，引入酸后，中间体a的自由能有了明显降低(从22.4kcalmol^-1降低至2.1kcalmol^-1)。

由于本发明提供的分子内一步反应合成邻苯二酚类化合物的方法具有反应条件温和、选择性高以及反应底物多样性等特点，上述方法可以生成邻苯二酚类化合物、具有荧光特性的邻苯二酚类化合物以及生物活性的邻苯二酚类化合物。

具体地，化合物a的结构是的通式时，可以生成邻苯二酚类化合物、具有荧光特性的邻苯二酚类化合物以及生物活性的邻苯二酚类化合物。如化合物a为时，可以生成具有绿色荧光的1-(2，3-二羟基苯基)苯丙噻唑衍生物；化合物a的结构式如时，反应具有特异性，也就是只能反应生成具有抗炎抗氧化活性的瑞香素(结构式)，而不能生成结构式如的化合物；此外，其他结构的化合物a还可以生成多巴胺、左旋多巴胺、二羟基雌酮等。

因此，本发明提供的分子内一步反应合成邻苯二酚类化合物的方法，除了可以生成一般的邻苯二酚类化合物之外，还可以生成具有荧光特性的邻苯二酚类化合物或者具有生物活性的邻苯二酚类化合物。

本发明实施例提供的分子内一步反应合成邻苯二酚类化合物的方法，直接引入氧乙酰胺基团作为定位基，不需要任何外部氧化还原剂，通过苯环邻位的碳氢键直接羟基化即可合成多种邻苯二酚类化合物，该方法具有反应条件温和、选择性高以及反应底物多样性的特点。

为了更好的说明本发明实施例提供的分子内一步反应合成邻苯二酚类化合物的方法，下面通过实施例做进一步的举例说明。

实施例1～34

为节约篇幅和方便比较，将本发明实施例1～34的制备方法涉及的原料以及由该方法得到的产物列于表1中。

表1实施例1～34的分子内一步反应合成邻苯二酚类化合物的方法情况

从表1可知：

(1)由实施例1～5可见，本发明的上述反应，只有二氯(五甲基环戊二烯基)合铱(iii)二聚体具有催化活性，而其他催化剂则没有催化活性；

(2)由实施例6～9可知，采用本方法时，随着催化剂用量的增加，邻苯二酚类化合物的产率升高；

(3)由实施例10～13以及30～31可知，随着反应物浓度的升高，邻苯二酚类化合物的产率降低；

(4)由实施例14～17可知，随着反应温度的升高，邻苯二酚类化合物的产率逐渐降低；

(5)由实施例18～23可知，随着反应时间的延长，邻苯二酚类化合物的产率逐渐升高，25℃时，达到最高产率，超过25℃后，产率反而下降；

(6)由实施例24～29可知，随着有机酸丙二酸加入量的增多，邻苯二酚类化合物的产率升高；

(7)由实施例31～34可知，甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇这四种溶剂中，甲醇能够获得最高产率的邻苯二酚类化合物。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。