醋酸诺美孕酮的制备方法与流程

本发明属于甾体激素药物的制备工艺，具体涉及到孕激素药物醋酸诺美孕酮的制备方法。

背景技术：

醋酸诺美孕酮，化学名为：6-甲基-17a-乙酰氧基-19-去甲-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，是一种高效孕激素药物。临床上主要用于治疗女性子宫内膜异位症，也用于生产女性避孕药，其2mg皮下埋植剂用于女性避孕，有效期长达6个月，有效率几乎达100%。其治疗女性子宫内膜异位症的效果约是黄体酮的60倍，由于疗效好，副作用低，市场应用前景广阔。醋酸诺美孕酮的传统生产方法，如usp4,544,555所述，以醋酸诺孕酮为原料，经3位烯醚化、6位维氏反应甲醛化、6位甲醛基还原、6位脱水次甲基化、6位次甲基催化转位等五步反应制得，其合成路线见附图1。其中维氏反应，对水分要求高，使用三氯氧磷，易污染环境，环保处理难。特别是6位次甲基催化重排，使用的溶剂量特别大，达到了反应主原料投料量的100倍，生产效率低，且副反应多，重排反应收率低，导致醋酸诺美孕酮的生产成本与市场价格居高不下。

技术实现要素：

本发明的目的是解决现有醋酸诺美孕酮生产技术效率低，副反应多，重排反应收率低，生产成本高，污染环境的问题，避免传统生产工艺中采用维氏反应造成的反应条件苛刻等诸多缺点，特别是避免了6位催化转位反应造成的杂质多、效率低、成本高等诸多不足。提供一种新的醋酸诺美孕酮的制备方法。

本发明的技术方案是：醋酸诺美孕酮的制备方法，以醋酸诺孕酮为原料，先合成双缩酮物，次合成环氧物，再合成甲基物，最后合成醋酸诺美孕酮，即：

a、合成双缩酮物，是将醋酸诺孕酮在原甲酸三乙酯催化下，在有机溶剂中与乙二醇，酸催化反应得双缩酮物：3，20-双缩酮基-醋酸诺孕酮；

b、合成环氧物，是将上述双缩酮物溶入有机溶剂中，在碱催化下，其分子中的5,6位双键与双氧水反应，得环氧物：3，20-双缩酮基-5（6）a-环氧-17a-乙酰氧基-19-去甲-孕甾-3,20-二酮；

c、合成甲基物，是将上述环氧物在有机溶剂中，先与甲基卤化镁格氏试剂发生格氏反应得格氏物，该格氏物不出锅，直接加强酸，在5位发生脱水反应，同时在3,20位发生双脱保护反应，得甲基物：6-甲基-醋酸诺孕酮；

d、合成醋酸诺美孕酮，是将上述甲基物在有机溶剂中，与四氯对苯醌发生6位脱氢反应，得醋酸诺美孕酮。

进一步地，其合成的具体操作步骤如下：

a、双缩酮物的合成

将醋酸诺孕酮溶解于有机溶剂中，在原甲酸三乙酯存在下，与乙二醇在酸催化下，于20～50℃搅拌反应12～16小时，tlc确认反应终点，反应完后，加入弱碱中和至ph7～7.5，进一步后处理，得双缩酮物：3，20-双缩酮基-醋酸诺孕酮，其hplc含量97.5～98.5%，重量收率115～120%；

b、环氧物的合成

将上述双缩酮物溶解于有机溶剂中，加入碱催化剂后，于10-50℃慢慢滴加双氧水，约1-1.5小时加完，然后再保温于10-50℃继续搅拌反应10-16小时，tlc确认反应终点，反应完后，加入合适的还原剂以破坏残余的双氧水，再加入酸将体系中和至ph7.5-8.0，进一步后处理，得环氧物：3，20-双缩酮基-5（6）a-环氧-17a-乙酰氧基-19-去甲-孕甾-3,20-二酮，其hplc含量98.0～99.0%，重量收率95～100%；

c、甲基物的合成

将上述环氧物溶解于有机溶剂中，配成溶液备用；在另一反应瓶中，加入有机溶剂，镁粉，搅拌，控温于10-50℃下，滴加或通入甲基卤代烷，制备格氏试剂，待格氏试剂做好后，慢慢滴加上述备用的环氧物溶液，约0.5-1.0小时滴完，滴完后，于10～80℃再保温反应8～10小时，tlc确认反应终点，反应完后，在1.0-1.5小时内慢慢滴加强酸溶液，并于40-100℃保温反应4～8小时，tlc确认反应终点，反应完后，先加入碱液中和至体系ph6-7，再减压浓缩回收有机溶剂约90-95%，然后加入自来水，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗，干燥，得甲基物粗品，hplc含量96.5-98.5%，重量收率78～82%；粗品以酒精、活性炭脱色重结晶，得甲基物：6-甲基-醋酸诺孕酮，hplc含量99.0%以上，本步反应重量收率68～70%；

d、醋酸诺美孕酮的合成

将上述甲基物溶入有机溶剂中，搅拌下加入四氯对苯醌，然后升温至60～120℃下回流反应8～12小时，tlc确认反应终点，反应完后，滤除氢醌，用液碱洗涤至有机层ph6.8-7.2，然后回收有机溶剂，降温水析，得醋酸诺美孕酮粗品，hplc含量98.0-99.0%，重量收率80-85%；粗品用c4以下低碳醇重结晶，得醋酸诺美孕酮产品，熔点178～183℃，hplc含量99.0-99.5%，本步收率75-78%；四步反应合成总收率60-62%。

进一步地，上述合成醋酸诺孕酮的反应条件说明如下：

上述双缩酮物的合成中所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、dme、二氧六环、thf中的一种；反应所用的酸催化剂可选盐酸、硫酸、磷酸中的一种，或选醋酸、对甲苯磺酸、草酸中的一种；中和所用弱碱选用碳酸钠或吡啶；反应温度20～50℃；反应物间的重量配比是，醋酸诺孕酮：原甲酸三乙酯：乙二醇：酸=1：0.5～1.0：0.3~0.6：0.01～0.05；反应物与溶剂间的配比是，醋酸诺孕酮：有机溶剂=1g：2～8ml；

上述环氧物合成中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、dme、四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯中的一种或两种；环氧反应所用碱催化剂选用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种；环氧反应的反应温度为10～50℃；反应物间的重量配比是，双缩酮物：碱催化剂：双氧水=1：0.2～0.4：0.4~0.6；反应物与溶剂间的配比是，双缩酮物：有机溶剂=1g：10～15ml；

上述甲基物合成中所述的有机溶剂选自甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、dme、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环中的一种或两种；格氏试剂选用甲基氯化镁或溴化镁或碘化镁中的一种；格氏酸解、脱保护酸水解与脱水反应酸催化剂所用酸选用盐酸、硫酸、磷酸中的一种，或醋酸、对甲苯磺酸、草酸中的一种；格氏反应温度为10～80℃，水解与脱水反应温度为20～80℃；反应物间的重量配比是，环氧物：格氏试剂：酸催化剂=1：0.25～0.55：0.5~1.5；反应物与溶剂间的配比是，环氧物：有机溶剂=1g：10～20ml；

上述醋酸诺美孕酮合成中所述有机溶剂选自甲苯、丙酮、二氧六环、dme中的一种，或常见的酯如乙酸乙酯中的一种；反应温度40～120℃；反应物间的重量配比是，甲基物：四氯对苯醌=1：0.4～0.6；反应物与溶剂间的配比是，甲基物：有机溶剂=1g：8-15ml。

上述合成醋酸诺美孕酮的优化条件如下：

上述双缩酮物合成中所述有机溶剂是二氯甲烷或甲苯；反应所用的酸催化剂是对甲苯磺酸；中和所用弱碱是吡啶；反应温度25～30℃；反应物间的重量配比是，醋酸诺孕酮：原甲酸三乙酯：乙二醇：酸=1：0.8：0.5：0.02；反应物与溶剂间的配比是醋酸诺孕酮：有机溶剂=1g：6ml；

上述环氧物合成中所述有机溶剂是甲醇；环氧反应所用碱催化剂是氢氧化钠；环氧反应的反应温度20～25℃；反应物间的重量配比，双缩酮物：碱催化剂：双氧水=1：0.30：0.45；反应物与溶剂间的配比是：双缩酮物：有机溶剂=1g：12ml；

上述甲基物合成中所述有机溶剂是四氢呋喃；格氏试剂用甲基溴化镁；格氏酸解、脱保护酸水解与脱水反应酸催化剂所用酸是盐酸或硫酸；格氏反应温度50～55℃，水解与脱水反应温度60～65℃；反应物间的重量配比是，环氧物：格氏试剂：酸催化剂=1：0.40：1.0；反应物与溶剂间的配比是环氧物：有机溶剂=1g：15ml；

上述醋酸诺美孕酮合成中所述有机溶剂是二氧六环；反应温度90~95℃；反应物间的重量配比，甲基物：四氯对苯醌=1：0.5；反应物与溶剂间的配比是，甲基物：有机溶剂=1g：10ml。

本发明的有益效果是：本发明是经3,20位双缩酮化、5,6位环氧化、格氏法6位甲基化、酸催化脱水并水解脱保护、6位四氯对苯醌脱氢等四步反应合成醋酸诺美孕酮，相对于醋酸诺美孕酮的传统合成方法，具有合成路线短，工艺操作简便，生产经济环保，合成总收率高，产品质量好，生产成本低等诸多优点，避免了传统工艺中采用维氏反应所需反应条件苛刻，环保处理难等诸多缺点，特别是避免了6位催化转位反应造成的杂质多、效率低、成本高等诸多不足；生产成本比传统生产方法降低35-40%；工艺中使用的溶剂，可回收循环套用，既经济，又环保，十分利于工业化生产。

附图说明

图1是传统方法醋酸诺美孕酮合成工艺路线图；

图2本发明醋酸诺美孕酮合成工艺路线图。

具体实施方式

为了更详细地说明本发明的要点与精神，下面举三个实施例予以说明：

实施例一

a、双缩酮物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g醋酸诺孕酮、600ml二氯甲烷，50g乙二醇、80ml原甲酸三乙酯、2g对甲苯磺酸，保温于25～30℃搅拌反应12～16小时，tlc检测反应终点，反应完后，加入3ml吡啶，搅拌20-25分钟中和酸，再减压浓缩，回收90-95%的二氯甲烷，然后加入600ml自来水，于10-15℃搅拌析晶3-4小时，离心，水洗，得双缩酮物粗品，上述粗品不烘料，直接加入到800ml的50%酒精中，先回流1-1.5小时，再常压蒸出约400ml酒精，然后将体系冷却到-5-0℃，搅拌结晶2～3小时，抽滤，少量乙醇洗涤，滤饼70℃以下烘干，得双缩酮物118.6g，hplc含量99.2%，重量收率118.6%。洗液和滤液合并，回收溶剂和粗品分别套用于下批精制工艺中；

b、环氧物的制备

在一个2000ml三口瓶中，加入上述自制醚化物100g，甲醇1200ml，搅拌下加入30%的烧碱溶液100g，控温20～25℃，慢慢滴加30%的双氧水150g，0.5-1.0小时加完，滴完后再继续保温搅拌反应12～16小时，tlc检测反应终点，反应完后，先加入30g保险粉，搅拌反应0,5-1.0小时，以破坏多余的双氧水，再慢慢滴加2n盐酸至ph6.5-7.0，滴完后，减压浓缩回收90-95%的甲醇，然后加入500ml自来水，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗，干燥，得环氧物粗品；再将上述环氧物粗品加入到600ml酒精中，加热使其溶解，加入5g活性炭，回流脱色1～1.5小时，趁热过滤，滤饼用约80ml酒精泡洗，合并滤液与洗液，常压浓缩至回收约85%酒精，再将体系降温至0～-5℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用10ml50%的乙醇溶液洗涤，70℃以下烘干，得环氧物98.8g，hplc含量99.2%，重量收率98.8%，滤液和洗液合并，回收酒精和环氧物母液料分别套用于下批精制工艺中。

c、甲基物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g上述自制环氧物，800mlthf，搅拌升温至40～45℃，使其完全溶解，再慢慢冷却备用；在另一个2000ml反应瓶中加入700mlthf，10g金属镁粉，置换空气后，于30-35℃下开始慢慢通入溴甲烷，直至金属镁全部反应完全，停通溴甲烷，继续保温搅拌反应1～1.5小时，继续升温至50-55℃，开始滴加上述备用的环氧物溶液，1.0-1.5小时滴完，滴完后，继续于50-55℃保温反应8-10小时，tlc检测反应终点，反应完后，再慢慢滴加30%的盐酸300ml，1.5-2.0小时滴完，滴完后继续保温60-65℃搅拌反应6-8小时，tlc检测反应终点，反应完后，先减压浓缩，回收90-95%的thf，再加入800ml自来水，冷却至10-15℃，搅拌析晶3-4小时，过滤，洗涤，干燥，得甲基物粗品，滤液和洗液合并，减压浓缩回收残余溶剂后排入废水处理池；然后将上述粗品按常法用酒精、活性炭脱色重结晶，得甲基物69.5g，hplc含量99.2%，重量收率69.5%。

d、醋酸诺美孕酮的制备

在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述自制甲基物、1000ml二氧六环，搅拌下加入50g四氯对苯醌，再慢慢升温至90～95℃，保温搅拌反应反应8～12小时，tlc确认反应终点，反应完后，滤除氢醌，用400ml30%的液碱分两次洗涤至有机层ph6.8-7.2，然后减压浓缩，回收90-85%的二氧六环，然后加入600ml自来水，降温至10～15℃，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗至中性，滤饼70℃以下烘干，得醋酸诺美孕酮粗品84.2g，hplc含量98.8%，重量收率84.2%；滤液和洗液合并，回收残余溶剂后排入废水处理池；粗品按常法以酒精与活性炭脱色重结晶，得醋酸诺美孕酮77.8g，熔点178～183℃，，hplc含99.5%，收率77.8%。

实施例二

a、双缩酮物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g醋酸诺孕酮、600ml甲苯，50g乙二醇、80ml原甲酸三乙酯、2g98%的硫酸，保温于25～30℃搅拌反应12～16小时，tlc检测反应终点，反应完后，加入3ml吡啶，搅拌20-25分钟中和酸，再减压浓缩，回收90-95%的甲苯，然后加入600ml自来水，于10-15℃搅拌析晶3-4小时，离心，水洗，得双缩酮物粗品。上述粗品不烘料，直接加入到800ml的50%酒精中，先回流1-1.5小时，再常压蒸出约400ml酒精，然后将体系冷却到-5-0℃，搅拌结晶2～3小时，抽滤，少量乙醇洗涤，滤饼70℃以下烘干，得双缩酮物116.8g，hplc含量99.5%，重量收率116.8%。洗液和滤液合并，回收溶剂和粗品分别套用于下批精制工艺中；

b环氧物的制备

在一个2000ml三口瓶中，加入上述自制醚化物100g，乙醇1200ml，搅拌下加入30%的烧碱溶液100g，控温于20～25℃，慢慢滴加30%的双氧水150g，约0.5-1.0小时加完，滴完后再继续保温搅拌反应12～16小时，tlc检测反应终点，反应完后，先加入30g亚硫酸氢钠，搅拌反应0.5-1.0小时，以破坏多余的双氧水，再慢慢滴加2n盐酸至ph6.5-7.0，滴完后，减压浓缩回收90-95%的甲醇，然后加入500ml自来水，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗，干燥，得环氧物粗品；再将上述环氧物粗品加入到600ml酒精中，加热使其溶解，加入5g活性炭，回流脱色1～1.5小时，趁热过滤，滤饼用约80ml酒精泡洗，合并滤液与洗液，常压浓缩至回收约85%酒精，再将体系降温至0～-5℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用10ml50%的乙醇溶液洗涤，70℃以下烘干，得环氧物97.6g，hplc含量99.4%，重量收率97.6%，滤液和洗液合并，回收酒精和环氧物母液料分别套用于下批精制工艺中。

c甲基物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g上述自制环氧物，800ml甲苯，搅拌升温至40～45℃，使其完全溶解，再慢慢冷却备用；在另一个2000ml反应瓶中加入700mlthf，10g金属镁粉，置换空气后，于30-35℃下开始慢慢通入氯甲烷，直至金属镁全部反应完全，停通氯甲烷，继续保温搅拌反应1～1.5小时，再升温至50-55℃，开始滴加上述备用的环氧物溶液，1.0-1.5小时滴完，滴完后，继续于50-55℃保温反应8-10小时，tlc检测反应终点，反应完后，再慢慢滴加200ml50%的硫酸，1.5-2.0小时滴完，滴完后继续保温于60-65℃搅拌反应6-8小时，tlc检测反应终点，反应完后，先减压浓缩，回收90-95%的thf与甲苯，再加入800ml自来水，冷却至10-15℃，搅拌析晶3-4小时，过滤，洗涤，干燥，得甲基物粗品，滤液和洗液合并，减压浓缩回收残余溶剂后排入废水处理池；然后将上述粗品按常法用酒精、活性炭脱色重结晶，得甲基物68.9g，hplc含量99.5%，重量收率68.9%。

d醋酸诺美孕酮的制备

在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述自制甲基物、1000ml乙酸乙酯，搅拌下加入50g四氯对苯醌，再慢慢升温至75～80℃，保温搅拌反应8～12小时，tlc确认反应终点，反应完后，滤除氢醌，用400ml30%的液碱分两次洗涤至有机层ph6.8-7.2，然后减压浓缩，回收90-85%的乙酸乙酯，然后加入600ml自来水，降温至10～15℃，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗至中性，滤饼70℃以下烘干，得醋酸诺美孕酮粗品82.6g，hplc含量98.5%，重量收率82.6%；滤液和洗液合并，回收残余溶剂后排入废水处理池；粗品按常法以酒精与活性炭脱色重结晶，得醋酸诺美孕酮76.9g，熔点178～182℃，hplc含量99.4%，收率76.9%。

实施例三

a、双缩酮物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g醋酸诺孕酮、600ml二氯甲烷，50g乙二醇、80ml原甲酸三乙酯、10g氢氯酸的乙醇溶液，保温于25～30℃搅拌反应12～16小时，tlc检测反应终点，反应完后，加入3ml吡啶，搅拌20-25分钟中和酸，再减压浓缩，回收90-95%的二氯甲烷，然后加入600ml自来水，于10-15℃搅拌析晶3-4小时，离心，水洗，得双缩酮物粗品。上述粗品不烘料，直接加入到800ml50%的酒精中，先回流1-1.5小时，再常压蒸出约400ml酒精，然后将体系冷却到-5-0℃，搅拌结晶2～3小时，抽滤，少量乙醇洗涤，滤饼70℃以下烘干，得双缩酮物116.2g，hplc含量99.6%，重量收率116.2%。洗液和滤液合并，回收溶剂和粗品分别套用于下批精制工艺中。

b环氧物的制备

在一个2000ml三口瓶中，加入上述自制醚化物100g，1200mldme，搅拌下加入30%的碳酸钠溶液100g，控温于20～25℃，慢慢滴加30%的双氧水150g，0.5-1.0小时加完，滴完后再继续保温搅拌反应12～16小时，tlc检测反应终点，反应完后，先加入30g硫代硫酸钠，搅拌反应0.5-1.0小时，以破坏多余的双氧水，再慢慢滴加2n硫酸至ph6.5-7.0，滴完后，减压浓缩回收90-95%的dme，然后加入500ml自来水，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗，干燥，得环氧物粗品；再将上述环氧物粗品加入到600ml酒精中，加热使其溶解，加入5g活性炭，回流脱色1～1.5小时，趁热过滤，滤饼用约80ml酒精泡洗，合并滤液与洗液，常压浓缩至回收约85%酒精，再将体系降温至0～-5℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用10ml50%的乙醇溶液洗涤，70℃以下烘干，得环氧物96.5g，hplc含量99.4%，重量收率96.5%，滤液和洗液合并，回收酒精和环氧物母液料分别套用于下批精制工艺中。

c甲基物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g上述自制环氧物，800ml氯仿，搅拌升温至40～45℃，使其完全溶解，再慢慢冷却备用；在另一个2000ml反应瓶中加入700ml乙醚，10g金属镁粉，置换空气后，于35-40℃下开始慢慢滴加碘甲烷，直至金属镁全部反应完全，停止加碘甲烷，继续保温搅拌反应1～1.5小时，继续升温至50-55℃，开始滴加上述备用的环氧物溶液，1.0-1.5小时滴完，滴完后，继续于50-55℃保温反应8-10小时，tlc检测反应终点，反应完后，再慢慢滴加30%的盐酸300ml，1.5-2.0小时滴完，滴完后继续保温于60-65℃搅拌反应6-8小时，tlc检测反应终点，反应完后，先减压浓缩，回收90-95%的乙醚与氯仿，再加入800ml自来水，冷却至10-15℃，搅拌析晶3-4小时，过滤，洗涤，干燥，得甲基物粗品，滤液和洗液合并，减压浓缩回收残余溶剂后排入废水处理池；然后将上述粗品按常法用酒精、活性炭脱色重结晶，得甲基物68.7g，hplc含量99.3%，重量收率68.7%。

d醋酸诺美孕酮的制备

在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述自制甲基物、1000ml甲苯，搅拌下加入50g四氯对苯醌，再慢慢升温至105～110℃，保温搅拌反应8～12小时，tlc确认反应终点，反应完后，滤除氢醌，用400ml30%的液碱分两次洗涤至有机层ph6.8-7.2，然后减压浓缩，回收90-85%的二氧六环，然后加入600ml自来水，降温至10～15℃，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗至中性，滤饼70℃以下烘干，得醋酸诺美孕酮粗品82.8g，hplc含量98.6%，重量收率82.8%；滤液和洗液合并，回收残余溶剂后排入废水处理池；粗品按常法以酒精与活性炭脱色重结晶，得醋酸诺美孕酮76.2g，熔点179～183℃，hplc含99.5%，收率76.2%。