本发明属于医药化工领域，具体涉及一种larotrectinib的制备方法及其中间体。
背景技术：
：larotrectinib是由loxooncology公司研发，作为一款广谱肿瘤药，用于所有表达有原肌球蛋白受体激酶(tropomyosinreceptorkinase，trk)的肿瘤患者，而不是针对某个解剖位置的肿瘤。trk融合广泛分布于许多癌症中，并影响所有年龄，同时与肿瘤遗传无关。该药物在2016年7月13日被fda授予突破性药物资格，用于trk融合基因突变阳性的成人及儿童的不可手术切除或转移性实体瘤，larotrectinib已被证明在广泛的年龄和肿瘤类型的trk融合癌症中，具有持久的抗肿瘤活性作用和良好的耐受性。larotrectinib将会成为第一个在成人和儿童中同时开发和批准的治疗药物，并且是第一种跨越所有传统定义的肿瘤类型，分子意义上的肿瘤靶向治疗。larotrectinib的结构如下所示：现有技术中公开了larotrectinib的制备方法，其中wo2016077841a1公开了以5-氯-3硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶为原料，与式ii发生取代反应得到式iii化合物，式iii化合物用锌粉/盐酸还原得到式iv化合物，式iv化合物与氯甲酸苯酯反生缩合反应得到式v化合物，式v化合物与(s)-3-吡咯烷醇发生反应得到larotrectinib：该合成方法中，存在以下问题：1)式ii化合物的制备成本较高，与式i化合物反应后还需三步反应方能得到larotrectinib，因此，式ii化合物的利用度较低，生产成本相对较高；2)式v化合物与(s)-3-吡咯烷醇的反应温度为50℃，并且反应时间长达19小时，副产物较多，纯化操作复杂，工业化成本高。技术实现要素：本发明针对现有技术不足，经过试验创造性地设计了一种新的larotrectinib的制备方法及其中间体。该方法以氯甲酸对硝基苯酯代替现有技术中的氯甲酸苯酯，有效降低(s)-3-吡咯烷醇与式3化合物的反应温度和反应时间，并且将成本最高的式6化合物放在最后一步反应，有效降低了式6化合物的损耗，降低了生产成本，适合医药工业化生产。本发明具体技术方案如下：一种larotrectinib的制备方法，包括如下步骤：(1)式1化合物经还原反应得到式2化合物，可采用锌粉-盐酸体系、铁粉-氯化铵体系或钯碳/h2体系还原式1化合物得到式2化合物。钯碳/h2体系反应条件：常温下，用甲醇(或者乙醇)作溶剂，加入5％的钯/碳催化剂，在1atm氢气下反应12小时。铁粉-氯化铵体系：以甲醇和水做溶剂，氮气保护下回流条件下反应4-8小时。(2)式2化合物和对硝基苯基氯甲酸酯反应得到式3化合物，上述反应需要在碱性条件下反应，使用的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、n,n-二甲基吡啶、n-甲基哌啶、吗啉或n-甲基吗啉中的一种或几种，优选二异丙基乙基胺。上述反应的反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、甲苯、二氯乙烷、n-甲基吡咯烷酮中的一种或几种，优选二氯甲烷。优选反应温度为0-10℃，反应时间为1-2小时。(3)式3化合物和式4化合物反应得到式5化合物，本发明的一个优选实施方式，式3化合物和式4化合物在醇类溶剂中反应得到式5化合物，优选乙醇。优选在5-80℃反应2-8小时，更优选在25℃反应2-8小时。(4)式5化合物和式6化合物发生取代反应得到larotrectinib及其衍生物，上述反应在碱性条件下反应，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、n,n-二甲基吡啶、n-甲基哌啶、吗啉或n-甲基吗啉中的一种或几种，优选二异丙基乙基胺。上述反应使用的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、正丁醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、甲苯、二氯乙烷、n-甲基吡咯烷酮中的一种或几种，优选甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇或正丁醇中的一种或几种。优选反应温度0-40℃，更优选反应温度20-30℃，反应5-8小时。本发明的另一个目的在于提供下述具有下式结构的化合物(式3和式5化合物)：与现有技术相比，本发明在制备larotrectinib时用氯甲酸对硝基苯酯代替氯甲酸苯酯时，可以显著降低反应温度，缩短反应时间，减少反应中有关物质的种类及含量，无须柱层析纯化，此外将生产成本最高的式6化合物放在最后一步反应，有效的降低了式6化合物的损耗，降低了生产成本，适合医药工业化生产。附图说明图1为本发明所述方法制备得到的larotrectinib高效液相色谱图。具体实施方式在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。下面结合具体实施例并参照数据进一步详细描述本发明。应理解，该实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。下述实例中所用的材料、试剂、装置、仪器、设备等，如无特殊说明，均可从商业途径获得。实施例1：式2化合物的合成将式1化合物(50g，250mmol)、乙醇(500ml)、氯化铵(133g，2.5mol)水溶液(500ml)和铁粉(140g，2.5mol)加入到反应瓶中，加热，氮气保护下回流条件下反应4-8小时。反应完毕后，减压浓缩，加入水和二氯甲烷，分层，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到式2化合物40g，收率为95.2％。δ＝9.29(d,j＝7.2hz,1h),8.71(s,1h),8.16(d,j＝7.2hz,1h),5.92(s,2h)；ms(m/z)[m+h]+calcdforc6h6cln4169.0,found169.8。实施例2：式3化合物的合成在室温下将式2化合物(40g，237mmol)、n,n-二异丙基乙胺(36.8g，284mmol)和二氯甲烷(400ml)加入反应瓶中，降至0-10℃，慢慢滴加氯甲酸对硝基苯酯(50.2g，249mmol)的二氯甲烷溶液，保持温度不超过10℃，tlc中控，反应完毕后，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下浓缩得到式3化合物74g，收率为93.5％。1hnmr(300mhz,d6dmso)δ＝10.2(s,1h),9.32(d,j＝7.2hz1h),8.81(s,1h),7.4-8.6(m,5h)；ms(m/z)[m+h]+calcdforc13h9cln5o4334.0,found333.8。实施例3：式5化合物的合成在室温下将式3化合物(70g，210mmol)、式4化合物(18g，207mmol)和乙醇(300ml)加入反应瓶中，在25℃反应2-8小时，tlc中控，反应完毕后，在搅拌下加入甲基叔丁基醚(800ml)，有固体析出，在此温度下继续搅拌30分钟，过滤，抽干得到式5化合物36g，回收母液继续用柱层析纯化后得到式5化合物18g，共54g，收率为91％。1hnmr(300mhz,d6dmso)δ＝9.26(d,j＝7.2hz1h),8.73(s,1h),8.78(s,1h),8.07(d,j＝7.2hz,1h),4.02(m,1h),3.62(m,2h),3.48(m,2h),2.36(m,2h)；ms(m/z)[m+h]+calcdforc11h13cln5o2282.1,found281.9。实施例4：larotrectinib的合成将式5化合物(30g，106mmol)、式6化合物(18g，98.2mmol)和乙醇(200ml)加入反应烧瓶中，滴加n,n-二异丙基乙胺(16.5g，128mmol)，保持反应温度在30℃以内，滴加完毕后，继续反应5-8小时，tlc中控，反应完毕后，加入甲基叔丁基醚(300ml)，有固体析出，在此温度下继续搅拌30分钟，过滤，抽干得到larotrectinib38.6g，收率为85％。1hnmr(300mhz,d6dmso)δ＝9.12(d,j＝7.2hz1h),8.73(s,1h),8.78(s,1h),8.07(d,j＝7.2hz,1h),6.8-7.3(m,3h),4.17(m,1h),4.02(m,1h),3.62(m,2h),3.48(m,2h),1.75-2.86(m,8h)；lcms(apci,m/z,429.1,m+h)。测定制备得到的larotrectinib纯度。高效液相条件：c18色谱柱，流动相a：水，流动相b：乙腈。以表1梯度洗脱。表1时间(min)a(％)b(％)060408307012208015109019109019.016040226040结果如表2和图1所示。表2保留时间(min)峰面积(mau*s)峰面积(％)12.4441.111570.078729.7071408.3354599.6516311.4921.770620.1253411.9672.041470.1445当前第1页12