本发明涉及制药领域，提供了一种右雷佐生的制备方法。
背景技术：
右雷佐生(dexrazoxane，1)，化学名为(s)-4，4'-(1-甲基-1，2-乙二基)双-2，6-哌嗪二酮，是抗肿瘤药雷佐生(丙亚胺,razoxane)混旋体中的右旋对映体。为心脏保护药物，临床用于预防蒽环类抗肿瘤药物造成的心脏毒性及白血病患儿因接受化疗而引发的心脏损伤，常作为癌症治疗中的辅助用药。右雷佐生能显著降低由阿霉素所产生的心脏毒性,而对抗肿瘤活性、幸免于难的存活率或非心脏毒性均无影响；由此提示它可增加阿霉素的剂量强度或累积剂量。该药是由美国chiron公司开发，1992年首先在意大利上市，随后陆续在美国、欧洲、亚洲、非洲等多国上市。最近的研究表明，该药有望成为蒽环类抗肿瘤药物的标准配伍用药，且具有调节拓朴异构酶ii的活性和细胞铁代谢等方面的潜力，在癌症治疗、免疫学、感染性疾病等方面的应用将可望成为重点药物。
目前文献报道的合成路线归纳起来主要有三条：1)以(s)-1，2-丙二胺二盐酸盐(3)为起始原料，与氯乙酸缩合制得(s)-n，n，n'，n'-1，2-丙二胺四乙酸(4)，再经环合后制得右雷佐生；2)用(s)-1，2-丙二胺二盐酸盐(3)与氯乙酸缩合制得(4)，再通过酯化、氨化得到(s)-n，n，n'，n'-1，2-丙二胺四乙酰胺，然后在多聚磷酸催化下环合得右雷佐生(1)；3)用(s)-1，2-丙二胺二盐酸盐(3)经过氰基化后直接水解得到(s)-n，n，n'，n'-1，2-丙二胺四乙酰胺二盐酸盐，最后与胺基钠在二甲基亚砜溶剂中环合制得右雷佐生(1)。
这三条合成路线都以手性化合物(3)为起始原料，价格昂贵，成本高；中间体的分离采用柱层析，较繁琐；且用到剧毒的氰化物，不宜采用。
技术实现要素：
本发明提供了一种全新的右雷佐生的制备方法，以廉价易得的(±)-1，2-丙二胺(2)为起始原料，d-(-)-酒石酸为拆分剂，拆分出的(s)-1，2-丙二胺二酒石酸盐与氯化钾反应得到(s)-1，2-丙二胺二盐酸盐(3)，再与氯乙酸缩合制得(s)-n，n，n'，n'-1，2-丙二胺四乙酸(4)，最后环合得到右雷佐生(1)，总收率为38.3％。
本发明具体的制备方法包括如下步骤：
步骤1：(s)-1，2-丙二胺二盐酸盐(3)的制备:将(±)-1，2-丙二胺(2)和d-(-)-酒石酸按摩尔比1:2～4，以水为溶剂加热回流反应2～6小时，发生成盐反应，降温，过滤，得到(s)-1，2-丙二胺二酒石酸盐。(s)-1，2-丙二胺二酒石酸盐和氯化钾加入水，60～80度反应2小时，0～5度析出晶体。过滤，得到中间体(s)-1，2-丙二胺二盐酸盐(3)，收率为80％以上，产品纯度超过96.0％。
步骤1中，(±)-1，2-丙二胺(2)和d-(-)-酒石酸配比优选摩尔比1:2～4。
步骤2：(s)-n，n，n'，n'-1，2-丙二胺四乙酸(4)的制备：将(s)-1，2-丙二胺二盐酸盐(3)和氯乙酸加入水，用无机碱控制ph值8～12，室温反应12小时，反应液通入加入丙酮，搅拌下滴加浓盐酸至ph值为2，析出晶体。过滤，得到中间体(4)，收率为70％以上，产品纯度超过95.0％。
步骤2中，无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或者碳酸氢钾中的一种或混合物，更优选氢氧化钠、氢氧化钾。
步骤3，右雷佐生(1)的制备：甲酰胺和中间体(4)缓慢加热回流，反应完毕，降温，加入乙醇分散析晶，降至室温，过滤，乙醇洗涤，得到白色固体右雷佐生(1)，纯度超过98.0％。
实验人员发现，在步骤1拆分得到(s)-1，2-丙二胺二酒石酸盐过程中，析晶温度很低，使其对应的另一个光学对映体部分析出，需反复重结晶多次才达到比旋度要求，损失较大，因此收率较低。考察析晶温度对拆分的影响，采用先升温至80℃溶解后再逐步降温，保持在一定温度下析晶的拆分方法，然后(s)-1，2-丙二胺二酒石酸盐与氯化钾反应制备光学纯度较高的(3)。
本发明制备方法的优点在于，反应步骤较简单，后处理较方便，无需柱层析分离，产品质量好，没有用到剧毒的氰化物，有利于实现右雷佐生的工业化生产。
具体实施方式
实施案例1
(s)-1，2-丙二胺二盐酸盐(3)的制备：在反应瓶中依次加入30.0gd-(-)-酒石酸和105ml水和8.0g(±)-1，2-丙二胺，搅拌使其溶解，冷却，滴加，搅拌下升温至回流2小时。停止搅拌，先升温至80℃，保温1小时后，再逐步缓降温至室温，抽滤，真空干燥得16.1g(s)-1，2-丙二胺二酒石酸盐。在反应瓶中加入16.1g(s)-1，2-丙二胺二酒石酸盐和150ml水，加热溶解，然后加入7.43g氯化钾和20ml水配成的溶液，于70℃保温搅拌2小时。冷却，冰箱静置析晶。抽滤，滤液减压蒸馏至干得5.1g黄色固体(3)，收率84％，[α]20d＝-4.02°(c＝1％，h2o)。
(s)-n，n，n'，n'-1，2-丙二胺四乙酸(4)的制备：向反应瓶中依次加入9.2g氯乙酸90ml水，加入3.3g(s)-1，2-丙二胺二盐酸盐(3)，滴加10ml氢氧化钠水溶液调至ph为8～9，于25℃反应12小时。反应完毕，滴加浓盐酸至ph为2，减压蒸除溶剂，向残余物加入100ml丙酮并搅拌。抽滤，水和丙酮(1:1)重结晶，得5.1g的白色固体(s)-n，n，n'，n'-1，2-丙二胺四乙酸(4)，收率75％，m.p.193℃，[α]20d＝+46°(c＝0.5％，h2o)。
右雷佐生(1)的制备：在反应瓶中依次加入10.0g(s)-n，n，n'，n'-1，2-丙二胺四乙酸(4)和50ml甲酰胺，回流反应4h。减压蒸出过量的甲酰胺，加入30ml乙醇搅拌1h，抽滤，用乙醇洗涤固体，乙醇重结晶后得4.72g固体右雷佐生(1)，纯度98.3％。收率50.2％，m.p.193～194℃；[α]20d＝+11.2°(c＝5％，dmf)。
实施案例2
(s)-1，2-丙二胺二盐酸盐(3)的制备：在反应瓶中依次加入50.0gd-(-)-酒石酸和105ml水和8.0g(±)-1，2-丙二胺，搅拌使其溶解，冷却，滴加，搅拌下升温至回流4小时。停止搅拌，缓慢降温至室温，抽滤，真空干燥得17.1g(s)-1，2-丙二胺二酒石酸盐。在反应瓶中加入17.1g(s)-1，2-丙二胺二酒石酸盐和150ml水，加热溶解，然后加入7.96g氯化钾和20ml水配成的溶液，于70℃保温搅拌2小时。冷却，冰箱静置析晶。抽滤，滤液减压蒸馏至干得4.3g黄色固体(3)，收率75％，[α]20d＝-4.02°(c＝1％，h2o)。
(s)-n，n，n'，n'-1，2-丙二胺四乙酸(4)的制备：向反应瓶中依次加入9.2g氯乙酸90ml水，加入3.3g(s)-1，2-丙二胺二盐酸盐(3)，滴加12ml氢氧化钾水溶液调至ph为10～12，于25℃反应12小时。反应完毕，滴加浓盐酸至ph为2，减压蒸除溶剂，向残余物加入100ml丙酮并搅拌。抽滤，水和丙酮(1:1)重结晶，得5.2g的白色固体(s)-n，n，n'，n'-1，2-丙二胺四乙酸(4)，收率77％，m.p.193℃，[α]20d＝+46°(c＝0.5％，h2o)。
右雷佐生(1)的制备：在反应瓶中依次加入10.0g(s)-n，n，n'，n'-1，2-丙二胺四乙酸(4)和50ml甲酰胺，回流反应6h。减压蒸出过量的甲酰胺，加入50ml乙醇搅拌1h，抽滤，用乙醇洗涤固体，乙醇重结晶后得4.56g固体右雷佐生(1)，纯度98.6％。收率49.1％，m.p.193～194℃；[α]20d＝+11.2°(c＝5％，dmf)。