本发明属于非甾体抗炎药
技术领域：
，具体涉及一种含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
：炎症是机体对感染的一种自身防御机制，主要表现为红肿、水肿、疼痛和发热等。非甾体类抗炎药(nsaids)如吲哚美辛、布洛芬、萘普生和芬布芬，是临床最常用于治疗炎症的一线药物。据不完全统计，全世界有1亿多人在使用此类药物。作为抗炎镇痛的一线用药，nsaids的不良反应及副作用问题也较为突出。因此研发具有高效且副作用小的非甾体抗炎药物具有重要的意义。苯并二噁烷骨架具有非常广泛的生物活性，该类化合物的分子设计和合成工艺研究一直是人们关注的热点。如sun,j.；wang,s.；sheng,g.h.；lian,z.m.；liu,h.y.；zhu,h.l.bioorg.med.chem.2016,24,5626-5632；quaglia,w.；piergentili,a.；delbello,f.；farande,y.；giannella,m.；pigini,m.；rafaiani,g.；carrieri,a.；amantini,c.；lucciarini,r.；santoni,g.；poggesi,e.；leonardi,a.j.med.chem.2008,51,6359-6370；harrak,y.；rosell,g.；daidone,g.；plescia,s.；schillaci,d.；pujol,m.d.bioorg.med.chem.2007,15,4876-4890。上述文献公开了含苯并二噁烷骨架的化合物在非甾体抗炎药物领域的应用。哌嗪环是一类碱性基团，易与其他分子形成多个离子键或氢键，也能很好地调节药物的酸碱平衡常数和脂水分配系数。将其引入药物分子中，能有效地增加药物的水溶性和碱性，改善分子的药代动力学性质。哌嗪衍生物因具有抗癌、抗菌、抗抑郁、抗高血压、消炎止痛等多种生物活性而受到人们的广泛关注。如khaled,r.r.；abdellatifa,a.m.；edward,e.k.bioorg.med.chem.lett.2014,24,5015-5021；li,g.；wang,d.m.；sun,m.n.；li,g.y.；hu,j.f.；zhang,y.,yuan,y.h.；ji,h.j.；chen,n.h.；liu,g.j.med.chem.2010,53,1741-1754。上述文献公开了哌嗪衍生物在非甾体抗炎药物领域的应用。利用活性骨架拼接原理，发挥苯并二噁烷骨架和哌嗪骨架的协同抗炎活性，合成基于苯并二噁烷骨架的哌嗪衍生物并对其抗炎活性进行研究具有较好的应用前景。目前还未发现有关含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物的报道。技术实现要素：本发明的目的是提供一种抗炎活性强、稳定性好的含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物；本发明同时提供其制备方法和应用。本发明所述的含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物，其结构式如下：其中r为以下结构之一：本发明所述的含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)将1,4-苯并二噁烷甲酰肼与氢氧化钾、甲醇混合，冰水浴下滴加二硫化碳，再回流反应，旋干溶剂，加水过滤，滤液酸化，得到产物a；(2)将哌嗪的取代物，三乙胺和二氯甲烷混合，冰水浴下滴加氯乙酰氯，反应，过滤，得到产物b；(3)将产物a，产物b，氢氧化钾和甲醇混合，反应，得到含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物。其中：步骤(1)中，1,4-苯并二噁烷甲酰肼、氢氧化钾、二硫化碳、甲醇的用量比为1:1.2-1.5:10:5-7，其中，1,4-苯并二噁烷甲酰肼、氢氧化钾、二硫化碳以毫摩尔数计，甲醇以毫升计。步骤(1)中，二硫化碳的滴加时间为15-20分钟。步骤(1)中，回流反应时间为8-10小时。步骤(2)中，哌嗪的取代物、氯乙酰氯、三乙胺、二氯甲烷的用量比为1:1.2-1.5:1.2-1.5:4，其中，哌嗪的取代物、氯乙酰氯、三乙胺以毫摩尔数计，二氯甲烷以毫升计。步骤(2)中，哌嗪的取代物为邻甲氧基苯基哌嗪、间甲氧基苯基哌嗪、对甲氧基苯基哌嗪、邻氯苯基哌嗪、间氯苯基哌嗪、邻氟苯基哌嗪、2-吡啶基哌嗪或间三氟甲基苯基哌嗪中的一种。步骤(2)中，氯乙酰氯的滴加时间为3-5分钟；反应时间为10-12小时。步骤(3)中，产物a、产物b、氢氧化钾、甲醇的用量比为1:1:1.5:8，其中，产物a、产物b、氢氧化钾以毫摩尔数计，甲醇以毫升计；反应时间为4-6小时。本发明所述的含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物用于非甾体抗炎药的制备。本发明的反应方程式如下：其中r为以下结构之一：本发明的有益效果如下：本发明的含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物合成简单，1,4-苯并二噁烷甲酰肼与二硫化碳成环反应得到苯并二噁烷巯基衍生物；氯乙酰氯中活性较高的酰基氯与单取代哌嗪衍生物中未被取代的氨基通过亲核取代反应得到哌嗪酰胺中间体；哌嗪酰胺中间体中的α-氯继而与苯并二噁烷巯基衍生物中的巯基发生亲核取代反应得到含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物。本发明中哌嗪酰胺中间体及含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物提纯简单，产率较高，在空气中稳定性好；其制备方法简单易行，适合工业化生产。另外，本发明具有较好的抗炎活性，可用于非甾体抗炎药的制备。具体实施方式以下结合实施例对本发明做进一步描述。实施例12-(5-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁烷)-1,3,4-噁二唑-2-硫酮)-1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)乙酮的制备，其分子式为：(1)10mmol1,4-苯并二噁烷甲酰肼、12mmol氢氧化钾溶于50ml甲醇中，冰水浴中滴加100mmol二硫化碳，控制在15分钟内滴完，滴加完二硫化碳后，回流反应8小时，旋干溶剂，加水溶解、过滤，滤液加盐酸酸化，过滤，得到产物a；(2)8mmol邻甲氧基苯基哌嗪、9.6mmol三乙胺溶于32ml二氯甲烷中，冰浴条件下缓慢滴加9.6mmol氯乙酰氯，控制在3分钟内滴完；冰浴条件下搅拌反应10小时，过滤，得到产物b；(3)4mmol产物a、4mmol产物b、6mmol氢氧化钾溶于32ml甲醇，常温搅拌，反应4小时后过滤得2-(5-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁烷)-1,3,4-噁二唑-2-硫酮)-1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)乙酮。该化合物经核磁、质谱、元素分析进行了验证，结果表明结构正确，其数据如下：核磁1hnmr(400mhz,cdcl3)δ：3.08(s,2h)，3.13(s,2h)，3.78(s,2h)，3.86(s,2h)，3.89(s,3h)，4.29-4.33(m,4h)，4.43(s,2h)，6.89-7.08(m,5h)，7.49-7.52(m,2h)。质谱esi-ms：959.33([2m+na]+)。元素分析anal.calcdforc23h24n4o5s：c,58.96；h,5.16；n,11.96.found：c,59.15；h,5.13；n,12.01％。实施例22-(5-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁烷)-1,3,4-噁二唑-2-硫酮)-1-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪)乙酮的制备，其分子式为：(1)10mmol1,4-苯并二噁烷甲酰肼，13mmol氢氧化钾溶于60ml甲醇中，冰水浴中滴加100mmol二硫化碳，18分钟内滴完。滴加完二硫化碳后，回流反应9小时，旋干溶剂，加水溶解、过滤，滤液加盐酸酸化，过滤，得到产物a；(2)8mmol间甲氧基苯基哌嗪，11mmol三乙胺溶于32ml二氯甲烷中，冰浴条件下缓慢滴加11mmol氯乙酰氯，4分钟内滴完。冰浴条件下搅拌反应11小时，过滤，得到产物b；(3)4mmol产物a，4mmol产物b，6mmol氢氧化钾溶于32ml甲醇，常温反应5小时后过滤得2-(5-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁烷)-1,3,4-噁二唑-2-硫酮)-1-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪)乙酮。该化合物经核磁、质谱、元素分析进行了验证，结果表明结构正确，数据如下：核磁1hnmr(400mhz,cdcl3)δ：3.16(t,2h)，3.29(s,2h)，3.81(s,5h)，3.88(s,2h)，4.29-4.34(m,4h)，4.39(s,2h)，6.50-6.59(m,3h)，6.95(d,1h)，7.21(t,1h)，7.48-7.52(m,2h)。质谱esi-ms：491.33([m+na]+)。元素分析anal.calcdforc23h24n4o5s：c,58.96；h,5.16；n,11.96.found：c,58.78；h,5.14；n,11.98％。实施例32-(5-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁烷)-1,3,4-噁二唑-2-硫酮)-1-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪)乙酮的制备，其分子式为：(1)10mmol1,4-苯并二噁烷甲酰肼，15mmol氢氧化钾溶于70ml甲醇中，冰水浴中滴加100mmol二硫化碳，20分钟内滴完。滴加完二硫化碳后，回流反应10小时，旋干溶剂，加水溶解、过滤，滤液加盐酸酸化，过滤，得到产物a；(2)8mmol对甲氧基苯基哌嗪，12mmol三乙胺溶于32ml二氯甲烷中，冰浴条件下缓慢滴加12mmol氯乙酰氯，5分钟内滴完。冰浴条件下搅拌反应12小时，过滤，得到产物b；(3)4mmol产物a，4mmol产物b，6mmol氢氧化钾溶于32ml甲醇，常温反应6小时后过滤得2-(5-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁烷)-1,3,4-噁二唑-2-硫酮)-1-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪)乙酮。该化合物经核磁、质谱、元素分析进行了验证，结果表明结构正确，数据如下：核磁1hnmr(400mhz,cdcl3)δ：3.07(t,2h)，3.12(t,2h)，3.75(t,2h)，3.78(s,3h)，3.82(t,2h)，4.29-4.34(m,4h)，4.41(s,2h)，6.84-6.96(m,5h)，7.48-7.52(m,2h)。质谱esi-ms:491.25([m+na]+)。元素分析anal.calcdforc23h24n4o5s：c,58.96；h,5.16；n,11.96.found：c,59.20；h,5.14；n,11.99％。实施例42-(5-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁烷)-1,3,4-噁二唑-2-硫酮)-1-(4-(2-氯苯基)哌嗪)乙酮的制备，其分子式为：将实施例1中邻甲氧基苯基哌嗪改为邻氯苯基哌嗪，其余步骤同实施例1，得到2-(5-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁烷)-1,3,4-噁二唑-2-硫酮)-1-(4-(2-氯苯基)哌嗪)乙酮。该化合物经核磁、质谱、元素分析进行了验证，结果表明结构正确，数据如下：核磁1hnmr(400mhz,cdcl3)δ：2.25(t,2h)，3.15(t,2h)，3.81(t,2h)，3.84(t,2h)，4.31-4.35(m,4h)，4.44(s,2h)，6.97(d,2h)，7.04-7.06(m,2h)，7.41(d,1h)，7.51-7.54(m,2h)。质谱esi-ms:495.17([m+na]+)。元素分析anal.calcdforc22h21cln4o4s：c,55.87；h,4.48；n,11.85.found：c,56.09；h,4.46；n,11.90％。实施例52-(5-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁烷)-1,3,4-噁二唑-2-硫酮)-1-(4-(2-氟苯基)哌嗪)乙酮的制备，其分子式为：将实施例1中邻甲氧基苯基哌嗪改为邻氟苯基哌嗪，其余步骤同实施例1，得到2-(5-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁烷)-1,3,4-噁二唑-2-硫酮)-1-(4-(2-氟苯基)哌嗪)乙酮。该化合物经核磁、质谱、元素分析进行了验证，结果表明结构正确，数据如下：核磁1hnmr(400mhz,cdcl3)δ：3.12(t,2h)，3.19(t,2h)，3.81(t,2h)，3.88(t,2h)，4.29-4.34(m,4h)，4.41(s,2h)，6.14-7.12(m,5h)，7.49-7.52(m,2h)。质谱esi-ms:479.33([m+na]+)元素分析anal.calcdforc22h21fn4o4s：c,57.88；h,4.64；n,12.27.found：c,58.05；h,4.62；n,12.31％。实施例62-(5-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁烷)-1,3,4-噁二唑-2-硫酮)-1-(2-吡啶基哌嗪)乙酮的制备，其分子式为：将实施例2中间甲氧基苯基哌嗪改为2-吡啶基哌嗪，其余步骤同实施例2，得到2-(5-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁烷)-1,3,4-噁二唑-2-硫酮)-1-(2-吡啶基哌嗪)乙酮。该化合物经核磁、质谱、元素分析进行了验证，结果表明结构正确，数据如下：核磁1hnmr(400mhz,cdcl3)δ：3.49(s,2h)，3.75(s,4h)，3.82(s,2h)，4.35-4.33(m,4h)，4.40(s,2h)，6.70(m,2h)，6.95(d,2h)，7.51(m,3h)。质谱esi-ms:901.17([2m+na]+)。元素分析anal.calcdforc21h21n5o4s:c,57.39；h,4.82；n,15.94.found：c,57.60；h,4.80；n,115.97％。实施例1-6中含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物的性状、产率、熔点数据如表1。表1数据表序号性状产率(％)熔点(℃)实施例1白色粉末75.5171.0-172.5实施例2白色粉末78.3158.6-159.0实施例3白色粉末76.3197.1-198.3实施例4褐色粉末65.2173.4-174.6实施例5褐色粉末82.3154.1-155.5实施例6褐色粉末82.3156.2-157.0实施例7对实施例1-6中含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物的抗炎活性进行检测，具体步骤如下：18-22克的km小鼠适应性饲养一周，随机分成空白对照组、阳性对照组和实验组，每组7只小鼠。实验前20小时所有的小鼠禁食不禁水。空白对照组、阳性对照组和实验组小鼠以灌胃方式分别给予生理盐水、双氯芬酸钠和实施例1-6中含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物。灌胃1小时后，于小鼠右耳两面均匀涂抹40微升二甲苯致炎，左耳不做任何处理。1小时后将小鼠脱颈处死，剪下双耳，用打孔器冲下两耳同一部位的耳片，分析天平上称重，以同一小鼠左右耳片之差为肿胀值。肿胀抑制率＝(空白对照组平均肿胀值-给药组平均肿胀值)/空白对照组平均肿胀值×100％，其数据如表2。表2实施例1-6、阳性对照组和空白对照组的抗炎活性测试结果序号肿胀值(mg)肿胀抑制率(％)实施例14.34±0.2468.02实施例26.81±0.5449.82实施例35.83±0.7457.04实施例46.36±0.4559.15实施例56.79±0.7049.96实施例67.36±1.3145.76阳性对照组6.51±0.9552.03空白对照组13.57±1.09—当前第1页12