本发明属于医药合成技术领域,具体涉及一种瑞巴匹特的绿色高效制备方法。
背景技术:
瑞巴匹特,商品名为膜固思达,化学名为2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸,是一种抗感染和抗溃疡药物。瑞巴匹特的药理作用机制是通过增加胃黏膜前列腺素合成而增强胃黏膜的防御能力,兼有保护胃黏膜、加速胃黏膜修复的作用,对幽门螺杆菌的黏附、化学趋化因子的产生及中性粒细胞的激活均有明显抑制作用,并对氧自由基亦有明显的清除作用。
目前合成瑞巴匹特的工艺路线主要有2种:1、以4-溴甲基喹啉-2-酮和乙酰胺基丙二酸二乙酯为原料,先在乙醇钠催化下缩合得2-(乙酰胺基)-2-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉甲基)丙二酸二乙酯;再经20%盐酸水解、脱羧得2-氨基-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸盐酸盐;最后在氢氧化钾催化下与对氯苯甲酰氯缩合得瑞巴匹特。该工艺所用原料品种较多,反应周期长,能耗大,设备腐蚀性强。2、以盐酸氨基丙二酸二乙酯和对氯苯甲酰氯为原料,经三乙胺催化缩合得4-氯苯甲酰胺基丙二酸二乙酯;最后经氢氧化钾催化水解、脱羧得瑞巴匹特;该法合成步骤较少,但是原料价格较高。
技术实现要素:
本发明解决的技术问题是提供了一种合成方法绿色简单,原料价格极为低廉的瑞巴匹特的高效制备方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案:
一种瑞巴匹特的绿色高效制备方法,由化合物1或化合物1,经浓硫酸催化反应得到化合物2,然后化合物2与对氯苯甲酸或对氯苯甲酰氯,在催化剂的作用下与氨气反应得到瑞巴匹特,反应路线如下:
作为优选,所述催化剂为pd(dppf)cl2(化学名为[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯)或钯碳酸钙。
由化合物1制备得到化合物2的具体方法为:将化合物1和烯丙酸加入有机溶剂中搅拌溶解,在0~5℃条件下,将上述溶液缓慢滴加到浓硫酸中,滴加完后升温至40~80℃,搅拌2h后真空浓缩反应液,降温至-10~10℃,加入冰和水,搅拌后有大量固体析出,抽滤反应液,将滤饼洗涤、烘干得到化合物2。作为优选,,所述有机溶剂为二氯甲烷,化合物1和烯丙酸的摩尔比为1:1.1,化合物1和浓硫酸的投料量摩尔比为1:50,滤饼分别用水和叔丁醇洗涤。
由化合物2制得瑞巴匹特的具体方法为:在高压反应釜中,把化合物2加入有机溶剂中,再加入对氯苯甲酸或对氯苯甲酰氯和催化剂,在0.05mpa、60~100℃条件下反应,tlc监控原料反应完全后,趁热抽滤反应液,滤液至于0℃条件下搅拌有大量固体生成,抽滤后把滤饼加入乙醚中,在搅拌条件下缓慢滴加1n的稀盐酸溶液,反应瓶中的固体逐渐完全溶解,继续滴加稀盐酸,又重新出现白色固体,调节反应液ph至3~4,抽滤反应液,烘干滤饼得到瑞巴匹特。作为优选,所述有机溶剂为甲苯;化合物2与对氯苯甲酸的投料量摩尔比为1:1,化合物2与对氯苯甲酰氯的投料量质量比为20:1;用氮气置换反应釜内气体三次后通入氨气,使釜内的压力达到0.05mpa。
其中化合物1的制备方法如下:将苯胺和甲酯类化合物加入有机溶剂中,混合均匀后在0℃条件下加入有机碱溶液,滴加完后升温至25℃继续反应5h,然后降温至5℃,反应完成后加入20%的柠檬酸钠水溶液,搅拌后分出有机相,浓缩、萃取、干燥后得到化合物1。作为优选,所述苯胺和甲酯类化合物的摩尔比为1:1.0~1.4;所述甲酯类化合物为3,3-二甲氧基丙酸甲酯或3-甲氧基丙烯酸甲酯;所述有机溶剂为四氢呋喃,所述有机碱溶液为氢化钠、叔丁醇钾或二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液;有机相浓缩后加入二氯甲烷,再用水洗涤两次,再用无水硫酸钠干燥后浓缩得到化合物1。
所述苯胺由以下方法制备:
(1)把苯甲酸和胺类化合物加入甲苯中,加热至80~100℃,搅拌反应1h后开启真空,整除三分之一的甲苯后得到溶液a;把苄醇加入到甲苯中,加热至回流,整除五分之一的甲苯得到混合液b;把溶液a置于10℃条件下,把溶有叠氮类化合物的甲苯溶液缓慢滴加到溶液a中,滴加完后缓慢升至20~50℃,继续搅拌反应至原料反应完全后,用饱和碳酸氢钠溶液洗涤溶液a反应液三次,过滤除去洗涤过程产生的固体,保留滤液a;把溶液b加热至60~100℃,在氮气保护下,缓慢滴加滤液a,滴加完后补加甲苯,继续反应一段时间5h,向反应液中加入饱和氢氧化钠溶液,降温至0~10℃,搅拌过程中有大量固体析出,抽滤后滤饼经水和甲醇洗涤后烘干得到n-cbz-苯胺;
(2)在高压反应釜中,把n-cbz-苯胺加入甲醇中,再加入饱和氢氧化钠溶液,再加入含量为5%的钯碳,用氮气置换反应瓶内气体三次,再用氢气置换两次,通入氢气使釜内压强达到0.1mpa,在室温条件下反应至原料反应完全,过滤反应液,再往滤液中加入活性炭,搅拌,过滤,浓缩滤液得到苯胺。
作为优选,所述的胺类化合物为二异丙基乙胺、乙二胺或三乙胺;所述的苯甲酸与胺类化合物的投料量摩尔比为1:1~2;所述的叠氮化合物为叠氮磷酸二苯酯或tms-n3;所述的苯甲酸与叠氮化合物的投料量摩尔比为1:1~1.5。
有益效果
1、本发明由苯胺为原料,在与3,3-二甲氧基丙酸甲酯或3-甲氧基丙烯酸甲酯经过取代反应得到
2、本发明还公开了一种由苯甲酸制备苯胺的新型方法。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明,但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例,凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在反应瓶中,把苯甲酸12g(0.1mol)和二异丙基乙胺20g(0.15mol)加入甲苯300ml中,加热至80~100℃,搅拌反应1h后开启真空,整除甲苯100ml后得到溶液a;把苄醇32g(0.3mol)加入到甲苯1000ml中,加热至回流,整除甲苯200ml,得到混合液b;把溶液a至于10℃条件下,把溶有叠氮磷酸二苯酯27g(0.1mol)的甲苯溶液1000ml缓慢滴加到溶液a中,滴加完后缓慢升至20℃,继续搅拌反应3h,tlc监控原料反应完全后,用饱和碳酸氢钠溶液500ml洗涤溶液a反应液三次,过滤除去洗涤过程产生的固体,保留滤液a;把溶液b加热至85℃,在氮气保护下,缓慢滴加滤液a,滴加完后补加甲苯100ml,继续反应5h,向反应液中加入饱和氢氧化钠溶液1000ml,降温至10℃,搅拌过程中有大量固体析出,抽滤后滤饼经水1000ml和甲醇300ml洗涤后烘干得到n-cbz-苯胺9g,收率为41%。
实施例2
在反应瓶中,把苯甲酸12g(0.1mol)和乙二胺8g(0.15mol)加入甲苯300ml中,加热至80~100℃,搅拌反应1h后开起真空,整除甲苯100ml后得到溶液a;把苄醇32g(0.3mol)加入到甲苯1000ml中,加热至回流,整除甲苯200ml,得到混合液b;把溶液a至于10℃条件下,把溶有叠氮磷酸二苯酯27g(0.1mol)的甲苯溶液1000ml缓慢滴加到溶液a中,滴加完后缓慢升至20℃,继续搅拌反应3h,tlc监控原料反应完全后,用饱和碳酸氢钠溶液500ml洗涤溶液a反应液三次,过滤除去洗涤过程产生的固体,保留滤液a;把溶液b加热至85℃,在氮气保护下,缓慢滴加滤液a,滴加完后补加甲苯100ml,继续反应5h,相反应液中加入饱和氢氧化钠溶液1000ml,降温至10℃,搅拌过程中有大量固体析出,抽滤后滤饼经水1000ml和甲醇300ml洗涤后烘干得到n-cbz-苯胺14g,收率为65%。
实施例3
在反应瓶中,把苯甲酸12g(0.1mol)和三乙胺15g(0.15mol)加入甲苯300ml中,加热至80~100℃,搅拌反应1h后开起真空,整除甲苯100ml后得到溶液a;把苄醇32g(0.3mol)加入到甲苯1000ml中,加热至回流,整除甲苯200ml,得到混合液b;把溶液a至于10℃条件下,把溶有叠氮磷酸二苯酯27g(0.1mol)的甲苯溶液1000ml缓慢滴加到溶液a中,滴加完后缓慢升至室温,继续搅拌反应3h,tlc监控原料反应完全后,用饱和碳酸氢钠溶液500ml洗涤溶液a反应液三次,过滤除去洗涤过程产生的固体,保留滤液a;把溶液b加热至85℃,在氮气保护下,缓慢滴加滤液a,滴加完后补加甲苯100ml,继续反应5h,相反应液中加入饱和氢氧化钠溶液1000ml,降温至10℃,搅拌过程中有大量固体析出,抽滤后滤饼经水1000ml和甲醇300ml洗涤后烘干得到n-cbz-苯胺16g,收率为74%。
实施例4
在反应瓶中,把苯甲酸12g(0.1mol)和三乙胺10g(0.1mol)加入甲苯300ml中,加热至80~100℃,搅拌反应1h后开起真空,整除甲苯100ml后得到溶液a;把苄醇32g(0.3mol)加入到甲苯1000ml中,加热至回流,整除甲苯200ml,得到混合液b;把溶液a至于10℃条件下,把溶有叠氮磷酸二苯酯27g(0.1mol)的甲苯溶液1000ml缓慢滴加到溶液a中,滴加完后缓慢升至室温,继续搅拌反应3h,tlc监控原料反应完全后,用饱和碳酸氢钠溶液500ml洗涤溶液a反应液三次,过滤除去洗涤过程产生的固体,保留滤液a;把溶液b加热至85℃,在氮气保护下,缓慢滴加滤液a,滴加完后补加甲苯100ml,继续反应5h,相反应液中加入饱和氢氧化钠溶液1000ml,降温至10℃,搅拌过程中有大量固体析出,抽滤后滤饼经水1000ml和甲醇300ml洗涤后烘干得到n-cbz-苯胺13g,收率为59%。
实施例5
在反应瓶中,把苯甲酸12g(0.1mol)和三乙胺20g(0.2mol)加入甲苯300ml中,加热至80~100℃,搅拌反应1h后开起真空,整除甲苯100ml后得到溶液a;把苄醇32g(0.3mol)加入到甲苯1000ml中,加热至回流,整除甲苯200ml,得到混合液b;把溶液a至于10℃条件下,把溶有叠氮磷酸二苯酯27g(0.1mol)的甲苯溶液1000ml缓慢滴加到溶液a中,滴加完后缓慢升至室温,继续搅拌反应3h,tlc监控原料反应完全后,用饱和碳酸氢钠溶液500ml洗涤溶液a反应液三次,过滤除去洗涤过程产生的固体,保留滤液a;把溶液b加热至85℃,在氮气保护下,缓慢滴加滤液a,滴加完后补加甲苯100ml,继续反应5h,相反应液中加入饱和氢氧化钠溶液1000ml,降温至10℃,搅拌过程中有大量固体析出,抽滤后滤饼经水1000ml和甲醇300ml洗涤后烘干得到n-cbz-苯胺18g,收率为81%。
实施例6
在反应瓶中,把苯甲酸12g(0.1mol)和三乙胺20g(0.2mol)加入甲苯300ml中,加热至80~100℃,搅拌反应1h后开起真空,整除甲苯100ml后得到溶液a;把苄醇32g(0.3mol)加入到甲苯1000ml中,加热至回流,整除甲苯200ml,得到混合液b;把溶液a至于10℃条件下,把溶有tms-n312g(0.1mol)的甲苯溶液1000ml缓慢滴加到溶液a中,滴加完后缓慢升至室温,继续搅拌反应3h,tlc监控原料反应完全后,用饱和碳酸氢钠溶液500ml洗涤溶液a反应液三次,过滤除去洗涤过程产生的固体,保留滤液a;把溶液b加热至85℃,在氮气保护下,缓慢滴加滤液a,滴加完后补加甲苯100ml,继续反应5h,相反应液中加入饱和氢氧化钠溶液1000ml,降温至10℃,搅拌过程中有大量固体析出,抽滤后滤饼经水1000ml和甲醇300ml洗涤后烘干得到n-cbz-苯胺19g,收率为87%。
实施例7
在反应瓶中,把苯甲酸12g(0.1mol)和三乙胺20g(0.2mol)加入甲苯300ml中,加热至80~100℃,搅拌反应1h后开起真空,整除甲苯100ml后得到溶液a;把苄醇32g(0.3mol)加入到甲苯1000ml中,加热至回流,整除甲苯200ml,得到混合液b;把溶液a至于10℃条件下,把溶有tms-n318g(0.15mol)的甲苯溶液1000ml缓慢滴加到溶液a中,滴加完后缓慢升至室温,继续搅拌反应3h,tlc监控原料反应完全后,用饱和碳酸氢钠溶液500ml洗涤溶液a反应液三次,过滤除去洗涤过程产生的固体,保留滤液a;把溶液b加热至85℃,在氮气保护下,缓慢滴加滤液a,滴加完后补加甲苯100ml,继续反应5h,相反应液中加入饱和氢氧化钠溶液1000ml,降温至10℃,搅拌过程中有大量固体析出,抽滤后滤饼经水1000ml和甲醇300ml洗涤后烘干得到n-cbz-苯胺20g,收率为93%。
实施例8
在反应瓶中,把苯甲酸12g(0.1mol)和三乙胺20g(0.2mol)加入甲苯300ml中,加热至80~100℃,搅拌反应1h后开起真空,整除甲苯100ml后得到溶液a;把苄醇32g(0.3mol)加入到甲苯1000ml中,加热至回流,整除甲苯200ml,得到混合液b;把溶液a至于10℃条件下,把溶有tms-n315g(0.12mol)的甲苯溶液1000ml缓慢滴加到溶液a中,滴加完后缓慢升至室温,继续搅拌反应3h,tlc监控原料反应完全后,用饱和碳酸氢钠溶液500ml洗涤溶液a反应液三次,过滤除去洗涤过程产生的固体,保留滤液a;把溶液b加热至85℃,在氮气保护下,缓慢滴加滤液a,滴加完后补加甲苯100ml,继续反应5h,相反应液中加入饱和氢氧化钠溶液1000ml,降温至10℃,搅拌过程中有大量固体析出,抽滤后滤饼经水1000ml和甲醇300ml洗涤后烘干得到n-cbz-苯胺19g,收率为87%。
实施例9
在反应瓶中,把苯甲酸12g(0.1mol)和三乙胺20g(0.2mol)加入甲苯300ml中,加热至80~100℃,搅拌反应1h后开起真空,整除甲苯100ml后得到溶液a;把苄醇32g(0.3mol)加入到甲苯1000ml中,加热至回流,整除甲苯200ml,得到混合液b;把溶液a至于10℃条件下,把溶有tms-n315g(0.12mol)的甲苯溶液1000ml缓慢滴加到溶液a中,滴加完后缓慢升至室温,继续搅拌反应3h,tlc监控原料反应完全后,用饱和碳酸氢钠溶液500ml洗涤溶液a反应液三次,过滤除去洗涤过程产生的固体,保留滤液a;把溶液b加热至60℃,在氮气保护下,缓慢滴加滤液a,滴加完后补加甲苯100ml,继续反应5h,相反应液中加入饱和氢氧化钠溶液1000ml,降温至10℃,搅拌过程中有大量固体析出,抽滤后滤饼经水1000ml和甲醇300ml洗涤后烘干得到n-cbz-苯胺7g,收率为32%。
实施例10
在反应瓶中,把苯甲酸12g(0.1mol)和三乙胺20g(0.2mol)加入甲苯300ml中,加热至80~100℃,搅拌反应1h后开起真空,整除甲苯100ml后得到溶液a;把苄醇32g(0.3mol)加入到甲苯1000ml中,加热至回流,整除甲苯200ml,得到混合液b;把溶液a至于10℃条件下,把溶有tms-n315g(0.12mol)的甲苯溶液1000ml缓慢滴加到溶液a中,滴加完后缓慢升至室温,继续搅拌反应3h,tlc监控原料反应完全后,用饱和碳酸氢钠溶液500ml洗涤溶液a反应液三次,过滤除去洗涤过程产生的固体,保留滤液a;把溶液b加热至100℃,在氮气保护下,缓慢滴加滤液a,滴加完后补加甲苯100ml,继续反应5h,相反应液中加入饱和氢氧化钠溶液1000ml,降温至10℃,搅拌过程中有大量固体析出,抽滤后滤饼经水1000ml和甲醇300ml洗涤后烘干得到n-cbz-苯胺17g,收率为77%。
实施例11
在高压反应釜中,把n-cbz-苯胺220g(1mol)加入甲醇1300ml中,再加入饱和氢氧化钠溶液1000ml,再加入含量为5%的钯碳22g,用氮气置换反应瓶内气体三次,再用氢气置换两次,通入氢气使釜内压强达到0.1mpa,在室温条件下反应2h,tlc监控原料反应完全,过滤反应液,再往滤液中加入活性炭50g,搅拌20min后过滤,浓缩滤液得到苯胺90g,收率为95%
实施例12
在反应瓶中,把苯胺9.3g(0.1mol)和3,3-二甲氧基丙酸甲酯18g(0.12mol)加入四氢呋喃80ml中,混合均匀后在0℃条件下加入氢化钠6g(0.15mol)的thf溶液50ml中,滴加完后反应30min,升温至25℃继续反应5h,然后降温至5℃,加入20%的柠檬酸钠水溶液60ml,搅拌30min后分出有机相,浓缩后加入二氯甲烷100ml,再用水50ml洗涤两次,再用无水硫酸钠干燥后浓缩得到
实施例13
在反应瓶中,把苯胺9.3g(0.1mol)和3,3-二甲氧基丙酸甲酯18g(0.12mol)加入四氢呋喃80ml中,混合均匀后在0℃条件下加入二异丙基胺基锂16g(0.15mol)的thf溶液50ml中,滴加完后反应30min,升温至25℃继续反应5h,然后降温至5℃,加入20%的柠檬酸钠水溶液60ml,搅拌30min后分出有机相,浓缩后加入二氯甲烷100ml,再用水50ml洗涤两次,再用无水硫酸钠干燥后浓缩得到
实施例14
在反应瓶中,把苯胺9.3g(0.1mol)和3-甲氧基丙烯酸甲酯18g(0.12mol)加入四氢呋喃80ml中,混合均匀后在0℃条件下加入氢化钠6g(0.15mol)的thf溶液50ml中,滴加完后反应30min,升温至25℃继续反应5h,然后降温至5℃,加入20%的柠檬酸钠水溶液60ml,搅拌30min后分出有机相,浓缩后加入二氯甲烷100ml,再用水50ml洗涤两次,再用无水硫酸钠干燥后浓缩得到
实施例15
在反应瓶中,把苯胺9.3g(0.1mol)和3-甲氧基丙烯酸甲酯18g(0.12mol)加入四氢呋喃80ml中,混合均匀后在0℃条件下加入叔丁醇钾17g(0.15mol)的thf溶液50ml中,滴加完后反应30min,升温至25℃继续反应5h,然后降温至5℃,加入20%的柠檬酸钠水溶液60ml,搅拌30min后分出有机相,浓缩后加入二氯甲烷100ml,再用水50ml洗涤两次,再用无水硫酸钠干燥后浓缩得到
实施例16
在反应瓶中,把苯胺9.3g(0.1mol)和3-甲氧基丙烯酸甲酯18g(0.12mol)加入四氢呋喃80ml中,混合均匀后在0℃条件下加入二异丙基胺基锂16g(0.15mol)的thf溶液50ml中,滴加完后反应30min,升温至25℃继续反应5h,然后降温至5℃,加入20%的柠檬酸钠水溶液60ml,搅拌30min后分出有机相,浓缩后加入二氯甲烷100ml,再用水50ml洗涤两次,再用无水硫酸钠干燥后浓缩得到
实施例17
在反应瓶中,在0~5℃条件下,把溶有
实施例18
在反应瓶中,在0~5℃条件下,把溶有
实施例19
在反应瓶中,在0~5℃条件下,把溶有
实施例20
在反应瓶中,在0~5℃条件下,把溶有
实施例21
在反应瓶中,在0~5℃条件下,把溶有
实施例22
在反应瓶中,在0~5℃条件下,把溶有
实施例23
在高压反应釜中,把
实施例24
在高压反应釜中,把
实施例25
在高压反应釜中,把
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点,本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明原理的范围下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。