本发明涉及新的一种制备伊力格鲁司他的方法，伊力格鲁司他是有效的特异性的葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂，可用于治疗ⅰ型戈谢病。本发明属于有机合成路线设计及其原材料和中间体制备技术领域。
背景技术
伊力格鲁司他是一种有效的特异性的葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂，可用于治疗ⅰ型戈谢病。2014年8月19日美国食品药品监督管理局(fda)批准其以商品名cerdelga上市，为长期治疗有ⅰ型戈谢病的成年患者，一种罕见遗传病。2015年，欧盟委员会授予cerdelga(r)营销权，用于ⅰ型戈谢病人cyp2d6弱代谢，中速代谢或快速代谢的成年患者的长期治疗。出自健赞公司的药物伊力格鲁司他也在日本得以上市，用于治疗戈谢病。戈谢病发生在葡糖脑苷脂酶不能足够产出的人们，该酶的缺乏引起在脾，肝和骨髓收集脂肪物质。戈谢病引起肝和脾肿大，低红细胞计数(贫血)，低血小板计数和骨问题。由于eliglustat还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“伊力格鲁司他”。
伊力格鲁司他的化学名为：n-[(1r,2r)-1-(2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷甲基)乙基]辛酰胺，其结构式为：
伊力格鲁司他的制备方法已有许多的研究报道，其中国际专利wo03008399，wo201559679报道了如下的合成路线，以(l)-苯甘胺醇，c为原料，经七步反应制得目标产物。
近期中国专利cn104557851报道了一种新的合成方法，该路线以1,4-苯并二噁烷-6-甲醛，d为原料经过亨利反应，还原反应，酰化反应等最终得到目标产物。
另外，基于伊力格鲁司他可由式(ⅶ)化合物与中间体a制得，所以对于中间体(ⅶ)化合物的制备显得尤为重要，除上述两种方法外，学者husain等以d-丝氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，先制得garneraldehyde，之后通过格氏反应，脱除丙酮叉，甲磺酰化以及取代反应，最后酸条件下得到中间体。
2015年，overkleeft团队报道了式(ⅶ)化合物的另外一种合成策略，以wo2010039256报道的中间体e为起始原料，经过脱除保护，甲磺酰化反应，取代反应等一系列反应制得式(ⅶ)化合物。
上述四篇文献的合成路线，虽然在起始原料的应用，手性的控制方法有所不同，但存在一些问题，如国际专利wo03008399，wo201559679中(l)-苯甘胺醇，c为原料的第一步的制备比较困难，且收率较低。中国专利cn104557851的制备方法中催化剂不易制得。overkleeft团队报道的应用微波反应高温加热的方法不能应用于大规模工业化生产。因此，如何应用现代手性合成方法，采用成熟的不对称合成手段，设计和开发出简洁高效、经济环保和便于工业化大生产的新合成路线，对于此药的发展有重要的意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，通过易得的工业原料和手性辅基来制备伊力格鲁司他，本发明提供了一种新的伊力格鲁司他的制备方法。该方法具有简洁高效、方法可控、产品纯度高并易于工业化生产等优点。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：一种有效的特异性的葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂伊力格鲁司他(式(i)化合物)的制备方法，
其制备步骤包括：1,4-苯并二噁烷-6-甲醛与式(ⅱ)化合物在路易斯酸如：氯化铝，有机碱如：二乙胺,以及n-甲基吡咯烷酮条件下发生非对映选择性aldol反应得到式(ⅲ)化合物，之后与还原剂，如硼氢化钠，硼氢化锂，二异丙基丁基锂等反应，得到(1r,2r)-2-叠氮-1-(2,3-二氢[b]-1,4苯并二噁烷-6-基)丙烷-1,3-二醇，式(ⅳ)化合物，式(ⅳ)化合物通过取代反应得到(2r,3r)-2-叠氮-3-(2,3-二氢[b][1,4]苯并二噁烷-6-基)-3-羟丙基-4-取代产物式(ⅴ)化合物，再通过与四氢吡咯发生取代反应得到(1r,2r)-2-叠氮-1-(2,3-二氢[b][1,4]苯并二噁烷-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷基-1-醇式(ⅵ)化合物以及staudinger反应或者在氢气条件下，催化量的钯碳参与下得到(1r,2r)-2-氨基-1-(2,3-二氢[b][1,4]苯并二噁烷-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷基-1-醇式(ⅶ)化合物，然后与中间体a反应制得伊力格鲁司他。
r1选自氢，三卤甲基，异丙基，苯基或卤素取代苯基，苄基或卤素取代苄基；
；x选自o，s；r2选自甲磺酰酯基，对甲苯磺酰酯基，对硝基苯磺酰酯基或卤素。
此外，本发明还提出如下附属技术方案：
(1)所述式(ⅱ)化合物与市售1,4-苯并二噁烷-6-甲醛在有机溶剂中反应，反应温度在-78℃-20℃，反应时间为0.5h-2h，式(ⅱ)化合物与1,4-苯并二噁烷-6-甲醛投料比为1:1.2-1:2；所述的路易斯酸包括：氯化铝，氯化铁，四氯化钛，三氟化硼，镧系的三氟甲磺酸盐；所述的有机碱包括：二异丙胺，二乙胺，三乙胺，n,n-二异丙基乙胺；其中原料式(ⅱ)化合物中：r1选自氢，三卤甲基，异丙基，苯基或卤素取代苯基，苄基或卤素取代苄基；x选自o，s，
(2)所述式(ⅲ)化合物在还原剂参与下以甲醇或四氢呋喃/水溶剂下发生反应，反应温度为-20℃-50℃，反应时间为0.5h-5h，得到式(ⅳ)化合物；所述还原剂为硼氢化钠，硼氢化锂，二异丙基丁基锂；r1选自氢，三卤甲基，异丙基，苯基或卤素取代苯基，苄基或卤素取代苄基，
(3)所述式(ⅳ)化合物与取代试剂在有机溶剂中反应得到式(ⅴ)化合物；所述溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，n,n-二甲基甲酰胺，吡啶；反应温度为-10℃-50℃；反应时间为10h-20h；r2选自甲磺酰酯基，对甲苯磺酰酯基，对硝基苯磺酰酯基或卤素，
(4)所述式(ⅴ)化合物与四氢吡咯在有机溶剂中反应得到式(ⅵ)化合物；所述反应中式(ⅴ)化合物与四氢吡咯的投料比为1:3；所述溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，n,n-二甲基甲酰胺，甲基叔丁基醚；反应温度为0℃-100℃；反应时间为15h-20h；r2选自甲磺酰酯基，对甲苯磺酰酯基，对硝基苯磺酰酯基或卤素，
(5)所述式(ⅵ)化合物发生staudinger反应：所述反应溶剂为：四氢呋喃，二氧六环，水；所述氢化反应：反应溶剂为甲醇，乙醇，乙酸乙酯，乙腈；所述催化剂为钯碳，氢氧化钯；两种反应条件下均能得到式(ⅶ)化合物；所述反应温度为0℃-50℃；反应时间为30h-40h，
(6)式(ⅶ)化合物与中间体a反应制得伊力格鲁司他，
另外，本发明还提供了一种可用于制备伊力格鲁司他原料式(ⅱ)化合物的方法，其结构式如下所示：
r1选自氢，三卤甲基，异丙基，苯基或卤素取代苯基，苄基或卤素取代苄基。所述原料式(ⅱ)化合物中式(ⅹ)化合物的方法，4位r1取代的(s)-1,3-恶唑烷-2-硫酮的制备方法为：4位r1取代的s(-)甘氨醇与二硫化碳，双氧水在无水乙醇中反应制得式(ⅸ)化合物，之后与中间体b发生缩合反应得到式(ⅹ)化合物；其中原料4位r1取代的(s)-1,3-恶唑烷-2-硫酮中：
所述制备伊力格鲁司他原料式(ⅱ)化合物中式(ⅹ)化合物的方法，其反应温度为60℃-90℃，反应时间为10h-20h；式(ⅸ)化合物与中间体b的缩合反应，所述缩合剂为hatu、hbtu、hctu、tbtu、tstu、tntu、bop、pybop、dpp-cl、decp、dppa、mpta、bop-cl、dcc，所述溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，n,n-二甲基甲酰胺，甲基叔丁基醚或二氧六环，所述温度为0℃-30℃，其中原料4位r1取代的(s)-1,3-恶唑烷-2-硫酮中：r1选自氢，三卤甲基，异丙基，苯基或卤素取代苯基，苄基或卤素取代苄基。所述制备伊力格鲁司他原料式(ⅱ)化合物中式(ⅹⅱ)化合物的方法，4位r1取代的(s)-1,3-噻唑烷-2-硫酮的制备方法为：4位r1取代的s(-)甘氨醇与二硫-噻唑间体b发生缩合反应得到式(ⅹⅱ)化合物；其中原料4位r1取代的(s)-1,3-噻唑烷-2-硫酮中：r1选自氢，三卤甲基，异丙基，苯基或卤素取代苯基，苄基或卤素取代苄基。
所述制备伊力格鲁司他原料式(ⅱ)化合物中式(ⅹⅱ)化合物的方法，其反应温度为60℃-90℃，反应时间为45h-56h；制得式(ⅹⅰ)化合物，之后与中间体b发生缩合反应，所述缩合剂为hatu、hbtu、hctu、tbtu、tstu、tntu、bop、pybop、dpp-cl、decp、dppa、mpta、bop-cl、dcc，所述溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，n,n-二甲基甲酰胺，甲基叔丁基醚或二氧六环，所述温度为0℃-30℃，得到式(ⅹⅱ)化合物；其中原料4位r1取代的(s)-1,3-噻唑烷-2-硫酮中：r1选自氢，三卤甲基，异丙基，苯基或卤素取代苯基，苄基或卤素取代苄基。。
有益技术效果
本发明提供了一种伊力格鲁司他的合成方法，其制备方法的特点是利用成熟的以evans辅基作为诱导的非对映选择性aldol反应得到顺式目标产物，一步解决两个手性中心的构建问题，之后脱除杂环，低温下选择性得到伯羟基被取代产物，再通过取代以及staudinger反应或者氢化反应得到式(ⅶ)化合物，然后与中间体a反应制得伊力格鲁司他。该方法原料易得，操作简便，产品收率较之前报道的制备方法收率高且纯度高，易于工业化大生产。
另外本发明提出了两种合成所需evans辅基原料的方法，其方法操作简单，易于工业化大量制备。
附图说明
图1由实施例制备得到的伊力格鲁司他的氢谱图。
图2由实施例制备得到的伊力格鲁司他的碳谱图。
具体实施方式
下面的实施例用来进一步说明本发明，但这并不意味着对本发明的任何限制。
下面的实施例用来解释本发明，但对本发明无任何限制。
使用的原料为已知化合物或按已知方法制备。
式(ⅹⅰ)化合物，式(ⅰⅹ)化合物的制备方法参考文献“tetrahedron,64,5637–5644；2008”对相同化合物的制备方法。
实施例1式(ⅹ)化合物的制备
0℃下于250ml圆底烧瓶中加入式(ⅹ)化合物(4.47g,25mmol)，叠氮乙酸(3g,30mmol)，二环己基碳二亚胺(5.7g,27mmol)，4-二甲氨基吡啶(370mg,3.0mmol)，二氯甲烷100ml,30min后升至室温，反应1h后硅胶过滤，用环己烷：乙酸乙酯＝7:3洗涤，浓缩母液得粗品，而后用过短柱除盐得到产品6.3g，收率97％。
[α]20d+165(c,1.0,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.3-7.43(m,5h),5.71(dd,j＝3.2hz,8.4hz,1h),4.81-4.94(m,3h),4.54-4.57(m,1h)；13cnmr(150mhz,cdcl3)δ184.8,168.4,137.8,129.2,126.2,75.1,62.2,54.6.
实施例2式(ⅹⅱ)化合物的制备
0℃下于250ml圆底烧瓶中加入式(ⅹⅰ)化合物(4.8g,25mmol)，叠氮乙酸(3g,30mmol)，二环己基碳二亚胺(5.7g,27mmol)，4-二甲氨基吡啶(370mg,3.0mmol)，二氯甲烷100ml,30min后升至室温，反应1h后硅胶过滤，用环己烷：乙酸乙酯＝7:3洗涤，浓缩母液的粗品，而后用二氯甲烷/石油醚重结晶得到产品6.5g，收率94.2％。
[α]20d+310(c,1.0,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.25-7.42(m,5h),6.25(d,j＝9.2hz,1h),4.74-4.95(m,2h),4.04(dd,j＝11.6hz,8.4hz,1h),3.17(dd,j＝1.2hz,11.2hz,1h)；13cnmr(150mhz,cdcl3)δ202.0,168.7,138.4,129.1,128.8,125.4,69.5,55.3,37.6.
实施例3式(ⅲ)化合物的制备
式(ⅱ)化合物(5mmol)于50ml二氯甲烷中，-78℃下滴入ticl4(0.575ml,5.25mmol)，于此温度下反应15min，之后加入dipea(0.96ml,5.5mmol)并搅拌1h，然后nmp(0.96ml,10mmol)，搅拌15min后加入1,4-苯并二噁烷-6-甲醛，并于此温度下搅拌40min，而后升温至-30℃40min，tlc显示完全后，饱和氯化铵中止反应(20ml)，150ml乙酸乙酯提取，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，硅胶短柱除盐后重结晶，得恶唑烷酮产品1.2g，收率79％；噻唑烷酮产品1.7g，收率77％。
恶唑烷酮产品：
[α]20d+39(c,1.0,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.27-7.42(m,5h),6.86-7.02(m,3h),6.31(d,j＝4.8hz,1h),5.52(dd,j＝2.8hz,8.0hz,1h),5.23(d,j＝5.2hz,1h),4.63(t,j＝8.8hz,1h),4.43(dd,j＝3.2hz,9.2hz,1h),4.26(s,4h)；13cnmr(150mhz,cdcl3)δ184.9,169.0,143.8,143.6,137.7,132.1,129.3,129.1,125.8,119.3,117.4,115.4,74.5,74.0,65.3,64.4,64.3,62.8；hr-ms(esi)calcdforc20h18o5nasn4(m+na)+:449.08901,found449.08704.
噻唑烷酮产品：
[α]20d+219(c,1.0,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.27-7.40(m,5h),6.87-7.00(m,3h),6.21(d,j＝5.6hz,1h),5.77(d,j＝7.2hz,1h),5.07(d,j＝6.0hz,1h),4.27(s,4h),3.55(dd,j＝7.6hz,10.8hz,1h),3.02(dd,j＝1.2hz,10.8hz,1h)；13cnmr(150mhz,cdcl3)δ202.7,169.7,143.9,143.7,134.0,131.9,129.1,128.6,125.2,119.4,117.4,115.4,74.9,70.4,66.8,64.4,64.3,37.5；hr-ms(esi)calcdforc20h18o4nas2n4(m+na)+:465.06617,found465.06424.
实施例4式(ⅳ)化合物的制备
式(ⅲ)化合物(3.4mmol)于30ml四氢呋喃和水的混合溶剂中(30ml:6ml)中，0℃下加入硼氢化钠(577mg,15.3mmol)，升温至25℃2h，tlc显示完全后，1n盐酸中止反应(10ml)，50ml乙酸乙酯提取，依次用饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，硅胶短柱(pe:ea＝2:1)，由恶唑烷制备得产品0.8g，收率94％；由噻唑烷酮制备得产品0.72g，收率85％。[α]20d-65(c,0.34,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.82-6.91(m,3h),4.69(d,j＝6.8hz,1h),4.26(s,4h),3.61-3.67(m,2h),3.51-3.56(m,1h)；13cnmr(150mhz,cdcl3)δ143.7,133.4,119.4,117.5,115.4,74.4,69.1,64.3,62.7；hr-ms(esi)calcdforc11h13o4n3na(m+na)+:274.07983,found274.07849.
实施例5式(ⅴ)化合物的制备(对甲苯磺酰酯取代)
式(ⅳ)化合物(1.15g,4.6mmol)于60ml二氯甲烷溶剂中，0℃下加入三乙胺(0.67ml,4.58mmol)，dmap(cat.10mg)，最后缓慢加入对甲苯磺酰氯，此温度下反应3h,tlc显示完全后，水中止反应(10ml)，50ml二氯甲烷提取，合并有机相后饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到产品1.8g，收率95％。
[α]20d-47(c,1.0,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.78(d,j＝8.4hz,2h),7.36(d,j＝8.4hz,2h),6.73-6.84(m,3h),4.59(d,j＝6.4hz,1h),4.26(s,4h),4.09(dd,j＝3.6hz,10.4hz,1h),3.90(dd,j＝7.2hz,10.4hz,1h),3.68-3.73(m,1h),2.46(s,3h)；13cnmr(150mhz,cdcl3)δ145.2,143.9,143.8,132.3,129.9,128.0,119.2,117.6,115.2,72.97,68.8,65.8,64.3；hr-ms(esi)calcdforc18h19o6n3nas(m+na)+:428.08868,found428.08691.
实施例6式(ⅵ)化合物的制备
式(ⅴ)化合物(1g,2.5mmol)于15mln,n二甲基甲酰胺中，加入四氢吡咯(0.8ml,10mmol)，于60℃反应10h,tlc显示完全后，100ml乙酸乙酯加入，150ml水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析(pe:ea＝10:1-dcm:meoh＝10:1)得到产品0.65g，收率87％。
[α]20d-25(c,0.24,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.85-6.95(m,3h),4.95(m,1h),4.26(s,4h),4.11(m,1h),3.17-3.20(m,1h),3.08(m,4h),2.84-2.88(m,1h),1.99(m,4h)；13cnmr(150mhz,cdcl3)δ143.4,133.7,119.5,117.0,115.5,75.4,64.3,63.7,56.7,54.8,23.6；hr-ms(esi)calcdforc15h21o3n4(m+h)+:305.16082,found305.15991.
实施例6式(ⅶ)化合物的制备方法一：
式(ⅵ)化合物(0.8g,2.6mmol)于30ml四氢呋喃中，加入三苯基膦(2.1g,7.9mmol)，室温反应10h,tlc显示完全后，3ml水加入，搅拌6h后蒸除溶剂，柱层析(pe:ea＝10:1-dcm:meoh＝10:1)得到产品0.7g，收率96％。
实施例6式(ⅶ)化合物的制备方法二：
式(ⅵ)化合物(0.1g,0.33mmol)于8ml甲醇中，加入钯碳10mg，室温反应7h,tlc显示完全，过滤后蒸除溶剂，得到产品80mg，收率88％。
实施例7式(ⅰ)化合物的制备方法：
式(ⅶ)化合物(60mg,0.22mmol)于5mln,n二甲基甲酰胺中，加入dipea(0.065ml,0.38mmol)，然后中间体a(60mg,0.24mmol)，室温18h，tlc显示完全后，20ml乙酸乙酯提取，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析(pe:ea＝10:1-dcm:meoh＝10:1)得到产品65mg，收率75％。
[α]20d+13(c,0.23,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.76-6.85(m,3h),5.83(d,j＝7.2hz,1h),4.90(d,j＝3.6hz,1h),4.24(s,4h),4.16-4.20(m,1h),2.74-2.84(m,2h),2.62-2.67(m,4h),2.08-2.12(m,2h),1.77-1.80(m,4h),1.52-1.55(m,2h),1.20-1.30(m,10h),0.87(t,j＝6.8hz,3h)；13cnmr(150mhz,cdcl3)δ173.4,143.4,142.8,134.4,118.9,117.0,115.0,75.5,64.3,57.8,55.2,52.2,36.8,31.6,29.1,29.0,25.6,23.6,22.6,14.1.hr-ms(esi)calcdforc23h37o4n2(m+h)+:405.27478,found405.27252。