本发明涉及一种n-叔丁氧羰基-酮-l-脯氨酸的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术：
特力利汀是一类新型的抗糖尿病药物，具有高效和高选择性地抑制dpp-ⅳ的活性，与传统药物相比具有不影响质量，且低血糖反应发生率低的优点。而在特力汀的合成过程中，n-叔丁氧羰基-酮-l-脯氨酸(n-boc-酮-l-脯氨酸)是关键的中间体合成步骤。
目前，对于该关键中间体合成主要是为l-羟基脯氨酸为原料经二碳酸二叔丁酯保护，再经氧化，以合成n-叔丁氧羰基-酮-l-脯氨酸。
现有技术中如中国专利申请(公开号cn：106349237a)公开了该关键中间体的合成过程，具体为：通过以n-叔丁氧羰基-酮-l-脯氨酸为原料，在碳酸氢钠水溶液和丙酮的混合溶剂体系中，滴入二碳酸二叔丁酯在室温条件下反应过液，反应结束后经后需经酸化处理得到中间体叔丁氧羰基-n-羟脯氨酸；再加得到的该中间体加入丙酮溶剂中，在冰浴条件下，滴加琼斯试剂进行氧化反应，再经后处理得到最终产物n-叔丁氧羰基-酮-l-脯氨酸。该方法中采用的琼斯试剂采用三氧化铬、硫酸和水的混合液，存在价格昂贵的问题，且不易操作，铬的存在也容易造成环境污染，同时，采用该方法在第一步的反应结束后，需将形成的中间产物羧酸盐形式先经酸化处理形成羧酸形式再进行下一步反应，操作过程过于繁锁，其之所以需进行酸化处理于其采用的氧化剂和反应的溶剂体系是具有相关联性，来提高其反应的转化率。也有采用高磺酸钠作为氧化剂，以及采用氧化钌作为助催化剂，但该方法成本过高不利于工业化生产。也有采用次氯酸钠或三氯异氰尿酸为氧化剂，但采用次氯酸钠作为氧化剂时稳定剂差易分解，其有效氯的含量波动性较大不利于控制，从而导致收率不稳定，而采用三氯异氰尿酸在有机溶剂或水中的溶解性均较差，且反应时局部放热剧烈，安全性差。
技术实现要素：
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种n-叔丁氧羰基-酮-l-脯氨酸的制备方法，解决的问题是如何提高反应稳定性和简化操作达到提高产物纯度和收率。
本发明的目的通过以下技术方案来实现，一种n-叔丁氧羰基-酮-l-脯氨酸的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
a、在无机碱试剂存在下，使l-羟基脯氨酸与二碳酸二叔丁酯在水和水溶性有机溶剂的混合溶剂进行反应，反应结束后，除去有机溶剂，得到含中间产物羧酸盐的剩余水溶液；
b、在tempo催化剂存在下，使上述得到的中间产物羧酸盐直接与二卤代异氰尿酸盐进行氧化反应，反应结束后进行酸化处理，得到产物n-叔丁氧羰基-酮-l-脯氨酸(n-boc-酮-l-脯氨酸)。
由于在氧化处理过程中采用二卤代异氰尿酸盐具有较好的水溶后，改变了反应体系对于溶剂的选择性，使反应能够在含水的体系中进行，从而使前步的反应无需经过酸化处理，直接以其中间产物的羧酸盐形式进入下一步反应即可，从而简化了操作过程，且在直接采用羧酸盐形式，也能够使后续的氧化反应过程中采用的二卤代异氰尿酸盐与该羧酸盐均溶于水中，能够起到很好的均匀反应，也避免了因局部放热剧烈而使反应不稳定的缺陷，使具有反应温和的优点；同时，由于采用氧化剂二卤代异氰尿酸盐的特性，使在反应结束后，无需对氧化剂进行破坏处理，直接进行酸化处理即可，直接分离出产物，大大的简化了整体的工艺操作。另外，本发明采用的tempo催化剂经合采用稳定性和水溶性好的二氯异氰尿酸盐的协同作用下也能够使有效的使中间体羧酸发生氧化转成相应的产物，具有稳定性好的转化率高的优点，有利于保证具有较好的收率效果，且采用的tempo催化剂在使用后也不会产生重金属污染问题，成本相对较低，有利于工业化生产。这里的tempo催化剂也称为四甲基哌啶氮氧化物催化剂或2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物。
在上述n-叔丁氧羰基-酮-l-脯氨酸的制备方法中，作为优选方案，所述二氯异氰尿酸钠、二溴异氰尿酸钠、二溴异氰尿酸钾或二氯异氰尿酸钾。具有易溶于水的优点，且稳定性好，在水溶液中能稳定的存在这样便于反应体系中有卤素如氯或溴的控制，使具有较好的收率稳定性；还能够避免局部明显放热的问题，也避免因局部放热而产物其它副产物的问题，使更好的实现提高收率和保证产物纯度的效果。作为更进一步的优选方案，所述二卤代异氰尿酸盐采用二氯异氰尿酸钠。
在上述n-叔丁氧羰基-酮-l-脯氨酸的制备方法中，步骤b中有tempo催化剂存在的同时还可以加入催化助剂，使更进一步的提高体系的催化活性，使有利于反应更高效的转化，因此，这里的催化助剂按照采用能够促进tempo催化剂催化性能的助剂。为了更好的与tempo催化剂之间产生更好的协同作用，作为优选方案，步骤b中所述催化助剂选自溴化钠或/和冠醚类催化剂。使能够在水和有机溶剂两相溶剂体系中，更有利于提高反应的效率，实现提高收率和进一步保证纯度的效果。这里的冠醚醚类催化剂可以采用18-冠-6-醚或15-冠-5醚。
在上述n-叔丁氧羰基-酮-l-脯氨酸的制备方法中，作为优选方案，步骤b中所述氧化反应在非水溶性有机溶剂和水的混合溶剂中进行。相当于使反应在两相体系中进行，而氧化反应过程中形成的中间产物在酸化前仍是以盐的形式存在，这样有利于反应更好的向正方向进行，有利于提高收率的效果。作为更进一的优选方案，所述非水溶性有机溶剂选自二氧甲烷、氯仿、环己烷或乙酸乙酯。这些原料易得，且易于回收，实现回收套用，有利于降低生产成本，且采用这些溶剂也有利于后续酸化后无需破坏氧化剂等处理，直接酸化后就能够使产物析出分离，有利于简化工序和实现操作简单的优点。
在上述n-叔丁氧羰基-酮-l-脯氨酸的制备方法中，对于催化剂和催化助剂的用量上通常采用催化量的tempo和催化助剂存在下即可，以达到更好的活化催化效果。作为优选方案，步骤b中所述tempo催化剂的用量为l-羟基脯氨酸用量的1.5wt％～2.5％，所述tempo催化剂与催化助剂的质量比为1：0.4～1：0.8。
在上述n-叔丁氧羰基-酮-l-脯氨酸的制备方法中，步骤b中所述酸化处理采用硫酸氢钠或硫酸氢钾调节体系的ph值到3～4。能够更有效的避免boc基团在酸化处理过程中部分水解的现象，减少副产物的形成，更好的实现提高收率和保证产物纯度质量的效果。当然，也可以采用稀盐酸等进行酸化。
在上述n-叔丁氧羰基-酮-l-脯氨酸的制备方法中，步骤a中所述无机碱试剂通常采用一般的无机碱均可，主要是为了使反应体系在偏碱性的条件下均可。作为优选方案，步骤a中所述无机碱试剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或几种。
在上述n-叔丁氧羰基-酮-l-脯氨酸的制备方法中，步骤a中所述水溶性有机溶剂采用本领域的相应溶剂均可，如可以是四氢呋喃或酮类溶剂等，作为优选方案，步骤a中所述水溶性有机溶剂为丙酮。具有易于回收的优点，且本身沸点较低，有利于更好的除去，减少含中间产物羧酸盐的剩余水溶液中丙酮的残留。
在上述n-叔丁氧羰基-酮-l-脯氨酸的制备方法中，步骤a中所述除去有机溶剂之后还包括采用非水溶性有机溶剂对含中间产物羧酸盐的剩余水溶液进行萃取处理；所述非水溶性有机溶剂选自二氯甲烷或乙酸乙酯。经过萃取处理，能够使水溶液中部分溶于该有机溶剂中的杂质被提取出来，减少杂质或少量未反应完的原料对下步反应的影响，有利于提高收率和产物纯度的效果。
本发明的n-叔丁氧羰基-酮-l-脯氨酸的制备方法的具体合成路线可以采用以下方程式表示：
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
本发明采用tempo催化剂结合采用二卤代异氰酸盐氧化剂，使能够实现有效避免局部放热现象且二卤代异氰酸盐易溶于水和稳定性好的特性，使反应体系中有效卤素氯或溴等的含量的稳定，实现反应稳定达到提高收率和纯度的效果；同时，能够使前步无需经过酸化处理以羧酸盐的形式直接进行下步反应，也有利于简化工艺操作的效果，还避免了采用价格昂贵的铬酸等氧化，具有降低成本和减少环境污染的效果。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
在干燥洁净的反应瓶中加入l-羟基脯氨酸25g、水125g和35g碳酸氢钠，搅拌至碳酸氢钠溶解基本溶解完全后，再加入丙酮100ml,搅拌混合均匀，在搅拌状态下，控制温度在室温条件下滴加二碳酸二叔丁酯50g，滴加完比后继续控制温度在室温条件下保温12h，反应过程中可采用tlc检测原料进行跟踪使反应完全，反应结束后，抽滤，除去反应液中的不溶物，收集滤液，进行蒸馏浓缩除去丙酮，剩余物中加入二氯甲烷进行萃取2次，每次用100ml,收集含中间产物羧酸盐的水层直接用于下一步反应；
将上述含中间产物羧酸盐的水层转移至另一干燥洁净的反应瓶中，再加入二氯甲烷200ml、0.4g的tempo和0.2g的溴化钠，搅拌状态下缓慢降温至0℃，开始滴加质量浓度为25％的二氯异氰尿酸钠水溶液270ml，滴加过程中控制反应体系的温度在0℃～5℃，待滴加完毕后继续进行保温反应1h，反应结束后，加入质量浓度为20％的硫酸氢钾水溶液调节体系的ph值为至3～4进行酸化，待ph值基本稳定在该范围内后，搅拌15min使产物充分析出，抽滤得粗品，粗品纯度达到98.8％，再将粗品加入100ml水中并在室温下进行打浆处理30min，过滤，得湿品，烘干后，得到最终产物n-叔丁氧羰基-酮-l-脯氨酸37g，纯度99.2％，两步总收率达到84％。
实施例2
在干燥洁净的反应瓶中加入l-羟基脯氨酸25g、水150g和53g碳酸钠，搅拌至碳酸钠溶解基本溶解完全后，再加入丙酮150ml,搅拌混合均匀，在搅拌状态下，控制温度在室温条件下滴加二碳酸二叔丁酯52g，滴加完比后继续控制温度在35℃～38℃条件下保温8h，反应过程中可采用tlc检测原料进行跟踪使反应完全，反应结束后，抽滤，除去反应液中的不溶物，收集滤液，进行蒸馏浓缩除去丙酮，剩余物中加入二氯甲烷进行萃取2次，每次用100ml,收集含中间产物羧酸盐的水层直接用于下一步反应；
将上述含中间产物羧酸盐的水层转移至另一干燥洁净的反应瓶中，再加入乙酸乙酯200ml、0.6g的tempo和0.25g的18-冠-6-醚，搅拌状态下缓慢降温至0℃，开始滴加质量浓度为25％的二氯异氰尿酸钾水溶液300ml，滴加过程中控制反应体系的温度在0℃～5℃，待滴加完毕后继续进行保温反应1.5h，反应结束后，加入质量浓度为15％的硫酸氢钠水溶液调节体系的ph值为至3～4进行酸化，待ph值基本稳定在该范围内后，搅拌30min使产物充分析出，抽滤得粗品，粗品纯度达到99％，再将粗品加入100ml水中并在室温下进行打浆处理30min，过滤，得湿品，烘干后，得到最终产物n-叔丁氧羰基-酮-l-脯氨酸37.5g，纯度99.5％，两步总收率达到85.2％。
实施例3
在干燥洁净的反应瓶中加入水150g和30g氢氧化钠，搅拌溶解完全后，再加入l-羟基脯氨酸25g，再加入四氢呋喃150ml,搅拌混合均匀，在搅拌状态下，控制温度在室温条件下滴加二碳酸二叔丁酯52g，滴加完比后继续控制温度在30℃～35℃条件下保温10h，反应过程中可采用tlc检测原料进行跟踪使反应完全，反应结束后，抽滤，除去反应液中的不溶物，收集滤液，进行蒸馏浓缩除去四氢呋喃，剩余物中加入乙酸乙酯进行萃取2次，每次用100ml,收集含中间产物羧酸盐的水层直接用于下一步反应；
将上述含中间产物羧酸盐的水层转移至另一干燥洁净的反应瓶中，再加入乙酸乙酯200ml、0.5g的tempo和0.25g的溴化钠和0.1g18-冠-6-醚，搅拌状态下缓慢降温至0℃，开始滴加质量浓度为20％的二溴异氰尿酸钾水溶液350ml，滴加过程中控制反应体系的温度在0℃～5℃，待滴加完毕后继续进行保温反应1.0h，反应结束后，加入质量浓度为15％的硫酸氢钾水溶液调节体系的ph值为至3～4进行酸化，待ph值基本稳定在该范围内后，搅拌30min使产物充分析出，抽滤得粗品，粗品纯度达到99.0％，再将粗品加入100ml水中并在室温下进行打浆处理30min，过滤，得湿品，烘干后，得到最终产物n-叔丁氧羰基-酮-l-脯氨酸37.6g，纯度99.5％，两步总收率达到85.5％。
实施例4
本实施例中的第一步的具体操作方法同实施例1一致，得到相应的含中间产物羧酸盐的水层直接用于下一步反应；
将上述含中间产物羧酸盐的水层转移至另一干燥洁净的反应瓶中，再加入二氯甲烷200ml、0.45g的tempo和0.25g的溴化钠以及0.1g的15-冠-5-醚，搅拌状态下缓慢降温至0℃，开始滴加质量浓度为25％的二氯异氰尿酸钠水溶液250ml，滴加过程中控制反应体系的温度在5℃～10℃，待滴加完毕后继续进行保温反应1.0h，反应结束后，加入质量浓度为20％的硫酸氢钠水溶液调节体系的ph值为至3～4进行酸化，待ph值基本稳定在该范围内后，搅拌30min使产物充分析出，抽滤得粗品，粗品纯度达到98.9％，再将粗品加入100ml水中并在室温下进行打浆处理30min，过滤，得湿品，烘干后，得到最终产物n-叔丁氧羰基-酮-l-脯氨酸37.8g，纯度99.6％，两步总收率达到85.8％。
实施例5
本实施例中的第一步的具体操作方法同实施例1一致，得到相应的含中间产物羧酸盐的水层直接用于下一步反应；
将上述含中间产物羧酸盐的水层转移至另一干燥洁净的反应瓶中，再加入氯仿150ml、0.55g的tempo和0.22g的溴化钠以及0.1g的18-冠-6-醚，搅拌状态下缓慢降温至0℃，开始滴加质量浓度为25％的二氯异氰尿酸钠水溶液250ml，滴加过程中控制反应体系的温度在0℃～10℃，待滴加完毕后继续进行保温反应2.0h，反应结束后，加入质量浓度为25％的硫酸氢钾水溶液调节体系的ph值为至3～4进行酸化，待ph值基本稳定在该范围内后，搅拌30min使产物充分析出，抽滤得粗品，粗品纯度达到99％，再将粗品加入100ml水中并在室温下进行打浆处理30min，过滤，得湿品，烘干后，得到最终产物n-叔丁氧羰基-酮-l-脯氨酸38.1g，纯度99.6％，两步总收率达到86.5％。
实施例6
本实施例直接仅采用单一tempo催化剂，具体如下：
本实施例中第一步的具体操作方法同实施例1一致，得到相应的含中间产物羧酸盐的水层直接用于下一步反应；
将上述含中间产物羧酸盐的水层转移至另一干燥洁净的反应瓶中，再加入二氯甲烷150ml、0.5g的tempo，搅拌状态下缓慢降温至0℃，开始滴加质量浓度为25％的二溴异氰尿酸钾水溶液200ml，滴加过程中控制反应体系的温度在0℃～5℃，待滴加完毕后继续进行保温反应1.5h，反应结束后，加入质量浓度为20％的硫酸氢钠水溶液调节体系的ph值为至3～4进行酸化，待ph值基本稳定在该范围内后，搅拌30min使产物充分析出，抽滤得粗品，粗品纯度达到98.5％，再将粗品加入100ml水中并在室温下进行打浆处理30min，过滤，得湿品，烘干后，得到最终产物n-叔丁氧羰基-酮-l-脯氨酸35.2g，纯度99.0％，两步总收率达到80％。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。