本发明具体涉及一种阿齐沙坦的制备方法，属于药物合成领域。
背景技术：
阿齐沙坦，化学名为：2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸。日本武田公司开发，2012年1月在日本批准上市，其可以拮抗血管紧张素ii与血管紧张素ii受体的结合。对血管收缩作用的强力抑制使周围血管阻力下降，产生降压作用。具体结构1如下：
阿齐沙坦的合成路线众多，例如：专利us5243054以化合物2为起始原料与氯甲酸乙酯在dmp的作用下生成化合物3，化合物3在甲醇钠做碱的条件下与盐酸羟胺反应生成化合物4，化合物4经过水解得到阿齐沙坦。合成路线中使用到氯甲酸乙酯及甲醇钠，在工业化生产中会造成极大的安全隐患，因此，不利于大规模的工业化生产。
专利us5243054报道了另一种合成路线，以化合物5与盐酸羟胺在甲醇钠的作用下反应生成化合物6，化合物6再与氯甲酸乙酯作用生成化合物4，化合物4经过水解的到阿齐沙坦。同样应用到毒害较大的甲醇钠及氯甲酸乙酯。
专利cn103242305以化合物5与盐酸羟胺在三乙胺的作用下反应生成化合物6，化合物6再与氯甲酸乙酯作用生成化合物4，化合物4经过水解的到阿齐沙坦。合成路线与
us5243054报道相同，仅是条件参数有所不同。化合物5反应过程中，副产物较多，后期需经过纯化才能得到合格的化合物6，操作繁琐，不利于工业化操作。
原研专利zl93100006.8以化合物7为原料与水合肼，氯化铁作用得到化合物8，化合物8再与原碳酸四乙酯反应得到化合物5，化合物5再与盐酸羟胺经过肟化反应得到化合物6，氯甲酸乙酯与化合物6作用环合得到化合物4，化合物4经过碱水解得到化合物1，即阿齐沙坦。
上述合成路线中用到氯甲酸乙酯及水合肼，均为有毒有害试剂，造成生产过程中的安全隐患，反应过程中副产物较多，且工艺路线过长，因此不利于大规模的工业化生产。考虑到安全生产，工艺稳定的目的，发明人在参考原研路线基础上进行工艺优化，获得了一种满足工业化生产的阿齐沙坦生产工艺。
发明概述
鉴于上述工艺使用到毒性较大的氯甲酸乙酯，且工艺过程中容易产生多种杂质，工艺耗时且后处理繁琐，发明人在参考原研专利zl93100006.8基础上基于质量源于设计的理论，经过大量实验，探索出一种更高效方便的阿齐沙坦的制备方法，该方法操作简单，产品收率高，产品质量符合相关质量标准，工艺稳定，适合工业化生产。
本发明采用的技术方案如下：
一种阿齐沙坦的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)20-30℃条件下，将碳酸氢钠及盐酸羟胺加入到二甲基亚砜中搅拌，升温至50-60℃条件下解盐，后加入化合物5，升温反应，反应完全后，将反应液加入至水中，搅拌，过滤干燥后得产品化合物6；
2)化合物6及羰基二咪唑(cdi)加入到二氯甲烷中搅拌溶解，加入三乙烯二胺的二氯甲烷溶液，反应完成后，盐酸调至酸性，分液后有机相过滤干燥后得产品化合物4；
3)化合物4在在碱的作用下水解，反应完全后，盐酸调至酸性，过滤干燥后得到阿齐沙坦粗品；
4)将阿齐沙坦粗品加入到乙醇中，升温至物料溶解，降温析晶，抽滤，乙醇淋洗滤饼得到阿齐沙坦。
上述所述步骤1)所述的反应温度优选60～90℃，更优选75～85℃，反应时间7-10h。
上述所述步骤1)所述的反应溶剂优选dmf、dmso，更优选dmso。
上述所述步骤1)所述的反应所用碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠，优选碳酸氢钠。
上述所述步骤1)所用盐酸羟胺用量为2.0～5.0摩尔当量，优选为3.0摩尔当量。
上述所述步骤1)所用碳酸氢钠用量为3.0～6.0摩尔当量，优选为4.0摩尔当量。
上述所述步骤2)所述的反应温度优选为25～30℃，反应时间2～3h。
上述所述步骤2)所用的羰基二咪唑用量为1.2～3.5摩尔当量，优选为1.6摩尔当量。
上述所述步骤2)所用的三乙烯二胺用量为1.5～4.0摩尔当量，优选为1.8摩尔当量。
上述所述步骤2)所用盐酸优选1n盐酸，ph值调至3。
上述所述步骤3)所述的反应温度优选为25～30℃，反应时间1～2h。
上述所述步骤3)所述的反应所用碱为碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠，优选氢氧化钠。
上述所述步骤3)所用盐酸优选1n盐酸，ph值调至3。
上述所述步骤4)所述的反应溶剂为甲醇、乙醇，优选乙醇。
上述所述步骤4)所述的反应溶剂用量为5～10倍量。
上述所述步骤4)所述的反应溶解温度为65～70℃。
上述所述步骤4)所述的反应析晶温度为0～10℃，优选0～5℃，搅拌析晶2～3h。
本发明创新之处：
现有技术均使用到有毒有害的甲醇钠、氯甲酸乙酯及水合肼，收率普遍偏低，总收率10～15％。针对工艺中存在的问题，本发明参照原研专利方法，缩短工艺路线并对工艺进行改良，具体为在阿齐沙坦合成路线中，将步骤3中的氯甲酸乙酯替换为羰基二咪唑，并且使用三乙烯二胺做碱，大大提高反应活性，避免副产物的产生，减少后处理操作缩短后处理时间。
本发明目前已完成10公斤级工艺验证工作，满足工业大生产需求，路线总收率达到40％～50％，纯度99.9％以上，满足相关质量标准。
该工艺无特殊设备要求，无特殊反应参数，操作简单，提高终产品收率的同时，产品质量均符合相关质量标准，适宜工业化生产。
附图说明
图1为阿齐沙坦的粉末衍射图谱；
图2为阿齐沙坦的氢谱图谱；
图3为阿齐沙坦的碳谱图谱；
具体实施方式
下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本
技术实现要素：
所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：
将19.76kg(235.0mol)碳酸氢钠及12.24kg(176.3mol)盐酸羟胺加入到110.kgdmso中搅拌并升温至50～60℃，搅拌1h，向上述反应液中加入25.04kg(58.8mol)化合物5，升温至75～85℃保温搅拌反应7～10小时。反应结束后将反应液加入到200.16kg纯化水，20～30℃条件下搅拌1h，离心，滤饼用12.24kg纯化水淋洗，干燥，得22.23kg化合物6，收率82.5％，。
将22.10kg(48.2mol)化合物6及12.50kg(77.1mol)羰基二咪唑加入到146.41kg二氯甲烷中，搅拌溶解，控温25～30℃，加入9.73kg(100.9mol)三乙烯二胺与87.85kg二氯甲烷的混合液，25～30℃条件下反应2～3h，反应完全后，用196.52kg1n盐酸调节ph＝3，分液后弃去水相，有机相过滤用10.04kg二氯甲烷淋洗滤饼，干燥后得19.60kg化合物4，收率87.7％。
将19.50kg(40.2mol)化合物4加入至78.14kg甲醇中，加入9.76kg20％氢氧化钠水溶液，加毕，反应液澄清后搅拌1小时。用18.64kg1n盐酸调节ph至3，有大量白色固体析出，离心，用7.86kg甲醇淋洗滤饼，干燥，得产品15.55kg，收率84.6％。
将15.40kg(33.7mol)阿齐沙坦粗品加入到61.68kg无水乙醇中，升温至65～70℃溶解搅拌1小时，控温50～55℃搅拌析晶1小时，降温至0～10℃搅拌析晶2～3小时，离心，6.25kg无水乙醇淋洗滤饼，干燥得白色结晶状粉末阿齐沙坦12.69kg，收率82.4％，有关物质纯度99.92％。按实施例1操作，阿齐沙坦整体总收率为50.4％。
实施例2：
将29.43kg(350.3mol)碳酸氢钠及20.42kg(293.8mol)盐酸羟胺加入到110.kgdmso中搅拌并升温至50～60℃，搅拌1h，向上述反应液中加入25.00kg(58.8mol)化合物5，升温至75～85℃保温搅拌反应7～10小时。反应结束后将反应液加入到200.16kg纯化水，20～30℃条件下搅拌1h，离心，滤饼用12.24kg纯化水淋洗，干燥，得21.84kg化合物6，收率81.1％，。
将21.80kg(47.5mol)化合物6及26.98kg(166.4mol)羰基二咪唑加入到146.41kg二氯甲烷中，搅拌溶解，控温25～30℃，加入21.33kg(190.2mol)三乙烯二胺与87.85kg二氯甲烷的混合液，25～30℃条件下反应2～3h，反应完全后，用410.61kg1n盐酸调节ph＝3，分液后弃去水相，有机相过滤用10.90kg二氯甲烷淋洗滤饼，干燥后得20.96kg化合物4，收率91.0％。
将20.90kg(43.1mol)化合物4加入至83.75kg甲醇中，加入10.46kg20％氢氧化钠水溶液，加毕，反应液澄清后搅拌1小时。用19.98kg1n盐酸调节ph至3，有大量白色固体析出，离心，用10.02kg甲醇淋洗滤饼，干燥，得产品16.75kg，收率85.1％。
将16.50kg(36.1mol)阿齐沙坦粗品加入到132.04kg无水乙醇中，升温至65～70℃溶解搅拌1小时，控温50～55℃搅拌析晶1小时，降温至0～10℃搅拌析晶2～3小时，离心，8.25kg无水乙醇淋洗滤饼，干燥得白色结晶状粉末阿齐沙坦12.35kg，收率74.8％，有关物质纯度99.96％。按实施例2操作，阿齐沙坦整体总收率为47.0％。
实施例3：
将14.81kg(176.3mol)碳酸氢钠及8.17kg(117.5mol)盐酸羟胺加入到110.kgdmso中搅拌并升温至50～60℃，搅拌1h，向上述反应液中加入25.00kg(58.8mol)化合物5，升温至75～85℃保温搅拌反应7～10小时。反应结束后将反应液加入到200.16kg纯化水，20～30℃条件下搅拌1h，离心，滤饼用12.25kg纯化水淋洗，干燥，得19.93kg化合物6，收率74.0％，。
将19.80kg(43.2mol)化合物6及8.40kg(51.8mol)羰基二咪唑加入到146.41kg二氯甲烷中，搅拌溶解，控温25～30℃，加入7.27kg(64.8mol)与87.85kg二氯甲烷的混合液，25～30℃条件下反应2～3h，反应完全后，用176.1kg1n盐酸调节ph＝3，分液后弃去水相，有机相过滤用10.00kg二氯甲烷淋洗滤饼，干燥后得16.32kg化合物4，收率78.0％。
将16.00kg(33.0mol)化合物4加入至64.11kg甲醇中，加入8.01kg20％氢氧化钠水溶液，加毕，反应液澄清后搅拌1小时。用15.30kg1n盐酸调节ph至3，有大量白色固体析出，离心，用7.84kg甲醇淋洗滤饼，干燥，得产品12.81kg，收率85.0％。
将12.70kg(27.8mol)阿齐沙坦粗品加入到50.80kg无水乙醇中，升温至65～70℃溶解搅拌1小时，控温50～55℃搅拌析晶1小时，降温至0～10℃搅拌析晶2～3小时，离心，5.04kg无水乙醇淋洗滤饼，干燥得白色结晶状粉末阿齐沙坦10.41kg，收率81.9％，有关物质纯度99.93％。
按照实施例3操作，阿齐沙坦整体总收率为40.2％。
对比实施例(zl93100006.8)：
将10g化合物7与fecl3·6h2o(0.1g)和活性炭(1g)的混合物在甲醇(100ml)和四氢呋喃(50ml)的混合物中回流加热30min，往反应混合物中滴加水合肼(7.2ml)，随后加热回流14h。滤出不溶性物质，滤液浓缩干燥。往残余物中加入碳酸氢钠水溶液，混合物用乙酸乙酯提取，用水洗提取物并干燥，蒸发溶剂至干，随后经硅胶柱层析纯化残余物，所得晶体用异丙醚重结晶，得到浅黄色针状物6.0g，收率64％，即化合物8。
往化合物8的原碳酸四乙酯(5ml)的溶液中，加入乙酸(0.37g)，混合物于80℃搅拌1h，将反应混合物浓缩，残余物溶于乙酸乙酯中，溶液用碳酸氢钠水溶液和水洗，蒸干溶剂，得到晶体用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色晶体2.01g，收率86％，即化合物5。
往盐酸羟胺(6.95g)在二甲基亚砜(dmso)(80ml)中的混合物中，在室温下，边搅拌边加入28％的甲醇钠的甲醇溶液，混合物于室温下搅拌10min，往其中加入化合物5(8.22g)，随后在90℃搅拌混合物4h，在室温下，往搅拌的反应混合物中加水(50ml)过滤收集生成的晶体沉淀物，用水洗并干燥，得到白色粉末8.0g，收率90％，即化合物6。
化合物6加入到三乙基胺(0.2g)和四氢呋喃(thf，30ml)混合物中，搅拌，冰水冷却下滴加氯甲酸乙酯(0.22g)的二氯甲烷(2ml)溶液。混合物于室温下搅拌2h，滤除不溶物，滤液浓缩至干，往浓缩物中加乙酸乙酯(5ml)，随后滤除不溶物，滤液浓缩干燥，残余物的混合物在二甲苯(10ml)中回流加热1.5h。往反应混合物中加乙酸乙酯，其用水洗，干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化，得到粗品。用乙酸乙酯-异丙醚重结晶，得无色棱晶0.22g，收率23％，即化合物4。
将化合物4(0.165g)溶于甲醇(12ml)中，再加2n的氢氧化锂水溶液(1ml)，随后回流加热3h，用2n盐酸调节ph＝3，蒸干溶剂。残余物在水(20ml)和氯仿(50ml)中进行分配，随后用水洗有机层并干燥，蒸干溶剂，所得结晶产物用乙酸乙酯重结晶，得到无色棱晶0.135g，收率84％，即阿齐沙坦。
按照对比实施例1操作，阿齐沙坦整体总收率为9.6％。
通过实施例1,2,3，与对比实施例1比较可知，本专利所发明方法相比于原研专利，工艺路线短，工艺操作简单，总收率明显提升，同时避免了氯甲酸乙酯、水合肼和甲醇钠等有毒有害试剂的使用。
该阿齐沙坦化合物在x射线粉末衍射图谱9.126，12.608，14.824，15.283，16.142，21.386，22.443和23.416±0.2度2θ处具有吸收峰。1hnmr(400mhz,ddmso)δ:1.3075～1.4058(t,3h,-ch3),4.5680～4.62(q,2h,-och2ch3),5.7042(s,2h,arch2ar),7.0654～7.6960(m,11h,arh),12.7478(brs,1h,-oh)。
13c～nmr(100hz,cdcl3)δ:167.5713,159.5159,158.3235,158.3037,141.6885,140.7536,137.7584,137.2285,131.8745,131.3248,130.6795,130.2231,128.8857,127.8143,126.6623,123.5256,122.1908,121.4777,120.7058,116.6248,66.5160,46.3950,14.3685。