本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种舒更葡糖钠的制备方法。
背景技术：
本发明涉及的化合物是舒更葡糖钠，该化合物cas号：343306-79-6，具体结构式如下所示：
舒更葡糖钠(sugammadexsodium)，是由荷兰organon公司研发的一种新型肌松药逆转剂，用于逆转常规使用的神经肌肉阻断药罗库溴铵或维库溴铵的阻滞作用，可立即逆转成人使用过的罗库溴铵作用、常规逆转儿童和青少年(2～17岁)使用过的罗库溴铵作用。舒更葡糖钠是首个和唯一的选择性松弛结合剂(selectiverelaxantbindingagent,srba)，是20年来麻醉药领域第一个重大药物进展，被誉为里程碑式的肌松拮抗剂。
舒更葡糖钠是一种经修饰的γ-环糊精，是一组寡糖，有着亲脂核心和亲水外端的圆柱体“胶囊”。它可以进入细胞外液和血浆中，通过舒更葡糖钠内环的亲脂性快速包裹游离的罗库溴铵、维库溴铵等神经肌肉麻醉剂，形成比较稳定的配合物；舒更葡糖钠外环的高度亲水性使此配合物以原形从尿液中排出，从而使细胞外液和血浆中罗库溴铵、维库溴铵等神经肌肉麻醉剂的浓度降低，由此形成的浓度梯度有助于残留的罗库溴铵、维库溴铵等神经肌肉麻醉剂从神经肌肉接头返回到细胞外液和血浆中，可以快速、有效、安全的拮抗不同深度的神经肌肉阻滞作用。
舒更葡糖钠的合成路线最早是在专利us6670340中公开，以γ-环糊精为起始原料进行卤代反应，生成全卤代γ-环糊精，最后在氢化钠的碱性条件下与3-巯基丙酸发生取代反应得到目标产品，其合成方法如下所示，但该路线中应用了易燃易爆的氢化钠，在工业放大生产中存在较高的风险，并且氢化钠在n,n-二甲基甲酰胺中，极易出现凝胶化现象导致反应容器边缘无法被搅拌分散，影响反应收率。
此外，专利cn104844732报道了另外一种合成方法，以全卤代γ-环糊精为起始物料，与硫脲反应生成全巯基取代γ-环糊精，在hv条件下与丙烯酸通过点击反应制备舒更葡糖钠。但该路线主要问题在于：全卤代γ-环糊精与硫脲很难完全取代，不完全取代的杂质在终产物中极难除去；取代反应中使用的丙烯酸毒性较大，后处理过程中产生的三废污染性较大，并且加成反应在紫外线照射的情况下，反应物转化不完全，且制备目标产品仍需采用膜透析操作纯化。因此，该制备工艺在实验室小规模合成时，存在的问题可以忽略，但在进一步扩大制备规模后，进行工业化生产的经济性还有待评估。
另外专利cn107325203与cn107325204中公开了另外一种合成方法，如下所示。以卤代γ-环糊精为起始原料与3-(氯磺酰基)丙酸酯制备γ-环糊精修饰物，再和金属与无水醇还原砜基成为硫代物后，最后与氢氧化钠反应，生成舒更葡糖钠。但是金属/无水醇的体系不能有效将所有砜基进行还原，使得最终产品中出现较多结构相似的氧化杂质。
目前使用和公开较多的制备工艺为卤代γ-环糊精和巯基丙酸在氢化钠存在下制备得到舒更葡糖钠，美国专利us6670340公开的制备方法制得的产品收率仅为43％，在前者基础上改进工艺的专利wo2012/025937a1公开的方法制得的产品收率也只有60％。专利cn104844732采用了完全不同的工艺，经过巯基化和巯基-烯点击反应制得舒更葡糖钠，产品收率为84％，与传统的制备工艺相比，该工艺大大提高了产品收率，但是该制备工艺中使用的硫脲和丙烯酸比较难以去除，极大的影响了产品的纯度，并且丙烯酸毒性较大，在后处理过程中会产生较多的三废，最终的提纯步骤需要采用膜透析操作，该方法成本和耗时都相对较高，不适用工业化生产。
综上所述，在已经被报道的制备舒更葡糖钠的技术方法中，主要存在的问题为：氢化钠在n,n-二甲基甲酰胺会出现凝胶化现象导致产品收率低；氢化钠为高危险试剂，反应过程中有易燃易爆物质的生成，在工业化生产中具有较大的安全隐患；硫脲或金属/无水醇的反应体系都极易生成难以去除的副产杂质影响产品纯度和收率，从而增加了精制的难度和经济成本。因此，现有制备舒更葡糖钠的技术中依然存在较多的弊端，探究一条生产成本低、安全性高、污染性小的更适合工业化的工艺路线仍然是目前需要解决的问题。
技术实现要素：
针对目前制备舒更葡糖钠的过程中所存在的转化率不高和生成杂质较多的问题，本发明旨在提供一种操作简单、反应条件温和、产品收率高、生产成本低、安全性可靠、污染性小的工业化生产舒更葡糖钠的工艺。
本发明的具体技术内容如下：
一种舒更葡糖钠的制备方法，包括如下步骤：
(1).全卤代γ-环糊精与硫代试剂反应制备得到全巯基γ-环糊精即中间体ⅰ；
(2).将中间体ⅰ溶解于有机溶剂中，加入缚酸剂及3-卤代丙酸酯，加热至反应结束后，加入纯化水得沉淀，抽滤后得全巯基丙酸酯取代的γ-环糊精即中间体ⅱ；
(3).中间体ⅱ加入到碱性溶液中，加热反应，反应结束后浓缩得浓缩液，用醇做沉淀剂，抽滤得粗产物，再将粗产物溶解于纯化水中以醇做沉淀剂，抽滤制得舒更葡糖钠成品。
较优的方案为：
(1).将全卤代γ-环糊精溶解于有机溶剂中，加入一定量的硫代试剂，加热至反应结束，将反应液加入到纯化水中，搅拌均匀，调节ph至析出固体，抽滤得滤饼，用纯化水热打浆精制，得全巯基γ-环糊精精制品即中间体ⅰ；
(2).将中间体ⅰ溶解于有机溶剂中，加入缚酸剂及3-卤代丙酸酯，升温反应结束后，加入纯化水得沉淀，抽滤后得全巯基丙酸酯取代的γ-环糊精即中间体ⅱ；
(3).中间体ⅱ加入到氢氧化钠的乙醇溶液中，加热反应，反应结束后浓缩得浓缩液，用甲醇做沉淀剂，抽滤得粗产物，再将粗产物溶解于纯化水中得粗产物的水溶液，以甲醇做沉淀剂，抽滤制得舒更葡糖钠成品。
优选方案，步骤(1)中所述的全卤代γ-环糊精为6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精、6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精或6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精。
优选方案，步骤(1)或(2)中所述的反应有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，优选n,n-二甲基甲酰胺。
优选方案，步骤(1)中所述的全卤代γ-环糊精与反应溶剂的质量体积比为1：5～10g/ml，优选1：7g/ml。
优选方案，步骤(1)中所述的硫代试剂包括硫化钠、硫化钾、硫氢化钠、硫氢化钾或其组合，其中特别优选硫化钠。
优选方案，步骤(1)中所述的全卤代γ-环糊精与硫代试剂的摩尔比为1：8～25，优选1：16。
优选方案，步骤(1)中所述的反应温度为55℃～95℃。
优选方案，步骤(1)中所述的反应时间为6h～18h。
优选方案，步骤(1)中所述的反应液与纯化水的体积比为1：1～20，优选为1：10。
优选方案，步骤(1)中所述的ph值优选为2～3。
优选方案，步骤(1)中所述滤饼与纯化水的质量比为1：5～12，优选为1：8。
优选方案，步骤(1)中所述的精制过程中纯化水热打浆温度为40℃～90℃，优选为60℃。
优选方案，步骤(1)中所述的精制过程中纯化水热打浆时间为1～5h，优选为2～4h。
优选方案，步骤(2)中所述的缚酸剂为三乙胺、n,n-二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或其组合，其中特别优选三乙胺。
优选方案，步骤(2)中所述的中间体ⅰ、缚酸剂及3-卤代丙酸酯的摩尔比为1：8～15：8～14；较优选的摩尔比为1：12：11，可以将收率提高。
优选方案，步骤(2)中所述的3-卤代丙酸酯为3-溴代丙酸甲酯、3-氯代丙酸甲酯、3-碘代丙酸甲酯、3-溴代丙酸乙酯、3-氯代丙酸乙酯、3-碘代丙酸乙酯、3-溴代丙酸丙酯、3-氯代丙酸丙酯、3-碘代丙酸丙酯、3-溴代丙酸丁酯、3-氯代丙酸丁酯、3-碘代丙酸丁酯。
优选方案，步骤(2)中所述反应温度为60℃～85℃，优选为72℃；反应时间为3h～8h，优选为5h。
优选方案，步骤(2)中所述的反应液与纯化水的体积比为1：5～18，优选为1：10。
优选方案，步骤(3)中所述的中间体ⅱ与氢氧化钠的摩尔比为1：8～12，优选为1：10。
优选方案，步骤(3)中所述的反应温度为50℃～65℃，优选为55℃；所述的搅拌反应时间为1.5h～4h，优选为2.5h。
优选方案，步骤(3)中所述的浓缩反应液的体积为原反应液体积的1/6～1/2，优选为1/3。
优选方案，步骤(3)中所述的浓缩液与甲醇的体积比为1：3～12，优选为1：10。
优选方案，步骤(3)中所述的粗产物与纯化水的质量比为1：1～10，优选为1：2。
优选方案，步骤(3)中所述的粗产物的水溶液与甲醇的体积比为1：6～20，优选为1：16。
优选方案的路线如下：
其中，
本发明以卤代γ-环糊精为起点，将全卤代γ-环糊精与硫代试剂反应生成中间体全巯基γ-环糊精，全巯基γ-环糊精与3-卤代丙酸酯反应生成中间体ⅱ，最后经水解成盐反应制得舒更葡糖钠，虽然与现有技术相比，该制备工艺多了一步反应，但是最终的反应收率和产品纯度都有很大的提高。本发明提供的技术方案中，反应过程快速高效，精制过程经济环保，并且制得到的舒更葡糖钠成品的总收率达到了90％，最终的产品纯度高达到99.7％。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
(1)采用硫化物与全卤代γ-环糊精的反应体系来制备舒更葡糖钠中间体全巯基γ-环糊精的技术方法反应时间短、条件温和、副产物更少，通过简单的精制过程即可获得较高纯度的全巯基γ-环糊精的精制品。
(2)采用本发明的技术方法制备的高纯度全巯基γ-环糊精为反应底物，优先选择三乙胺作为缚酸剂，制备舒更葡糖钠的技术路线操作简单、反应条件温和、精制过程简便。
(3)本发明在产品精制过程中，均使用了环保溶剂，即可获得较高纯度的目标产物，该方法更经济、更环保，也更适合工业化生产。
总之，本发明记载了一种舒更葡糖钠及其中间体的制备方法，该方法所制备的产品收率高、纯度高，本发明提供的技术方法生产成本低、安全性高、污染性小，尤其适合于舒更葡糖钠的工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1中间体i的合成
将50.00g(34.63mmol)6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精及43.21g(553.97mmol)硫化钠加入到350mldmf中，90℃下搅拌反应18h后，将反应液倾入3.5l纯化水中，搅拌下用10％稀盐酸调节ph至2～3，抽滤得滤饼，将滤饼加入到560ml纯化水中升温至60℃打浆2h，抽滤得固体成品，50℃真空干燥12h，得白色固体，即为6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精，收率95.60％，hplc：99.10％。
实施例2中间体i的合成
将50.00g(27.78mmol)6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精及34.67g(444.49mmol)硫化钠加入到350mldmf中，80℃下搅拌反应14h后，将反应液倾入3.5l纯化水中，搅拌下用10％稀盐酸调节ph至2～3，抽滤得滤饼，将滤饼加入到600ml纯化水中升温至60℃打浆2h，抽滤得固体成品，50℃真空干燥12h，得白色固体，即为6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精，收率98.56％，hplc：99.60％。
实施例3中间体i的合成
将50.00g(27.78mmol)6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精及34.67g(444.49mmol)硫化钠加入到350ml二甲基亚砜中，80℃下搅拌反应14h后，将反应液倾入3.5l纯化水中，搅拌下用10％稀盐酸调节ph至2～3，抽滤得滤饼，将滤饼加入到600ml纯化水中升温至60℃打浆2h，抽滤得固体成品，50℃真空干燥12h，得白色固体，即为6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精，收率96.01％，hplc：99.20％。
实施例4中间体i的合成
将50.00g(27.78mmol)6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精及48.89g(444.49mmol)硫化钾加入到350mldmf中，80℃下搅拌反应14h后，将反应液倾入3.5l纯化水中，搅拌下用10％稀盐酸调节ph至2～3，抽滤得滤饼，将滤饼加入到600ml纯化水中升温至60℃打浆2h，抽滤得固体成品，50℃真空干燥12h，得白色固体，即为6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精，收率97.23％，hplc：99.40％。
实施例5中间体i的合成
将50.00g(22.98mmol)6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精及20.59g(369.46mmol)硫氢化钠加入到350mldmf中，60℃下搅拌反应13h后，将反应液倾入3.5l纯化水中，搅拌下用10％稀盐酸调节ph至2～3，抽滤得滤饼，将滤饼加入到550ml纯化水中升温至60℃打浆2h，抽滤得固体成品，50℃真空干燥12h，得白色固体，即为6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精，收率97.11％，hplc：99.10％。
实施例6中间体i的合成
将50.00g(27.78mmol)6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精及17.34g(222.25mmol)硫化钠加入到250mldmf中，55℃下搅拌反应14h后，将反应液倾入3.5l纯化水中，搅拌下用10％稀盐酸调节ph至2～3，抽滤得滤饼，将滤饼加入到600ml纯化水中升温至60℃打浆2h，抽滤得固体成品，50℃真空干燥12h，得白色固体，即为6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精，收率93.56％，hplc：99.60％。
实施例7中间体i的合成
将50.00g(27.78mmol)6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精及54.17g(694.52mmol)硫化钠加入到500mldmf中，80℃下搅拌反应6h后，将反应液倾入3.5l纯化水中，搅拌下用10％稀盐酸调节ph至2～3，抽滤得滤饼，将滤饼加入到600ml纯化水中升温至60℃打浆2h，抽滤得固体成品，50℃真空干燥12h，得白色固体，即为6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精，收率92.35％，hplc：99.50％。
实施例8中间体i的合成
将50.00g(27.78mmol)6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精及15.17g(194.46mmol)硫化钠加入到200mldmf中，95℃下搅拌反应18h后，将反应液倾入3.5l纯化水中，搅拌下用10％稀盐酸调节ph至2～3，抽滤得滤饼，将滤饼加入到600ml纯化水中升温至60℃打浆2h，抽滤得固体成品，50℃真空干燥12h，得白色固体，即为6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精，收率89.56％，hplc：98.60％。
实施例9中间体i的合成
将50.00g(27.78mmol)6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精及34.67g(444.49mmol)硫化钠加入到350mldmf中，80℃下搅拌反应14h后，将反应液倾入350ml纯化水中，搅拌下用10％稀盐酸调节ph至2～3，抽滤得滤饼，将滤饼加入到375ml纯化水中升温至90℃打浆5h，抽滤得固体成品，50℃真空干燥12h，得白色固体，即为6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精，收率96.56％，hplc：97.60％。
实施例10中间体i的合成
将50.00g(27.78mmol)6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精及34.67g(444.49mmol)硫化钠加入到350mldmf中，80℃下搅拌反应14h后，将反应液倾入7l纯化水中，搅拌下用10％稀盐酸调节ph至2～3，抽滤得滤饼，将滤饼加入到900ml纯化水中升温至40℃打浆1h，抽滤得固体成品，50℃真空干燥12h，得白色固体，即为6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精，收率97.56％，hplc：98.60％。
实施例11中间体ii的合成
将50.00g(34.70mmol)6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精、42.05g(416.34mmol)三乙胺及69.09g(381.71mmol)3-溴丙酸乙酯加入到500mln,n-二甲基甲酰胺中，升温至72℃反应4h后，将反应液倾入5l纯化水中，将析出的大量固体抽滤干燥后，得白色固体，即为6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)-γ-环糊精(中间体ii)，收率97.40％，hplc：99.40％。
实施例12中间体ii的合成
将50.00g(34.70mmol)6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精、42.05g(416.34mmol)三乙胺及63.75g(381.74mmol)3-溴丙酸甲酯加入到500mln,n-二甲基甲酰胺中，升温至72℃反应4h后，将反应液倾入5l纯化水中，将析出的大量固体抽滤干燥后，得白色固体，即为6-全脱氧-6-全(2-羧基甲基)-γ-环糊精(中间体ii)，收率96.75％，hplc：98.90％。
实施例13中间体ii的合成
将50.00g(34.70mmol)6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精、57.54g(416.34mmol)碳酸钾及69.09g(381.74mmol)3-溴丙酸乙酯加入到500mln,n-二甲基甲酰胺中，升温至72℃反应4h后，将反应液倾入5l纯化水中，将析出的大量固体抽滤干燥后，得白色固体，即为6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)-γ-环糊精(中间体ii)，收率97.12％，hplc：99.10％。
实施例14中间体ii的合成
将50.00g(34.70mmol)6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精、53.81g(416.34mmol)n,n-二异丙基乙基胺及46.81g(381.74mmol)3-氯丙酸乙酯加入到500mln,n-二甲基甲酰胺中，升温至72℃反应4h后，将反应液倾入5l纯化水中，将析出的大量固体抽滤干燥后，得白色固体，即为6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)-γ-环糊精(中间体ii)，收率96.25％，hplc：99.0％。
实施例15中间体ii的合成
将50.00g(34.70mmol)6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精、28.03g(277.56mmol)三乙胺及50.25g(277.61mmol)3-溴丙酸乙酯加入到500mln,n-二甲基甲酰胺中，升温至72℃反应4h后，将反应液倾入2.5l纯化水中，将析出的大量固体抽滤干燥后，得白色固体，即为6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)-γ-环糊精(中间体ii)，收率96.40％，hplc：99.20％。
实施例16中间体ii的合成
将50.00g(34.70mmol)6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精、52.56g(520.43mmol)三乙胺及94.74g(485.82mmol)3-溴丙酸丙酯加入到500ml二甲亚砜中，升温至72℃反应4h后，将反应液倾入5l纯化水中，将析出的大量固体抽滤干燥后，得白色固体，即为6-全脱氧-6-全(2-羧基丙基)-γ-环糊精(中间体ii)，收率96.60％，hplc：99.10％。
实施例17中间体ii的合成
将50.00g(34.70mmol)6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精、56.07g(555.12mmol)三乙胺及94.21g(520.51mmol)3-溴丙酸乙酯加入到500mln,n-二甲基甲酰胺中，升温至72℃反应4h后，将反应液倾入9l纯化水中，将析出的大量固体抽滤干燥后，得白色固体，即为6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)-γ-环糊精(中间体ii)，收率95.40％，hplc：98.90％。
实施例18中间体ii的合成
将50.00g(34.70mmol)6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精、44.13g(416.34mmol)碳酸钠及74.44g(381.74mmol)3-溴丙酸丁酯加入到500mln,n-二甲基甲酰胺中，升温至60℃反应8h后，将反应液倾入5l纯化水中，将析出的大量固体抽滤干燥后，得白色固体，即为6-全脱氧-6-全(2-羧基丁基)-γ-环糊精(中间体ii)，收率96.05％，hplc：99.00％。
实施例19中间体ii的合成
将50.00g(34.70mmol)6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精、42.05g(416.34mmol)三乙胺及69.09g(381.74mmol)3-溴丙酸乙酯加入到500ml二甲亚砜，升温至85℃反应3h后，将反应液倾入5l纯化水中，将析出的大量固体抽滤干燥后，得白色固体，即为6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)-γ-环糊精(中间体ii)，收率96.75％，hplc：98.90％。
实施例20中间体ii的合成
将50.00g(34.70mmol)6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精、42.05g(416.34mmol)三乙胺及69.09g(381.74mmol)3-溴丙酸乙酯加入到500mln,n-二甲基甲酰胺中，升温至50℃反应9h后，将反应液倾入10l纯化水中，将析出的大量固体抽滤干燥后，得白色固体，即为6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)-γ-环糊精(中间体ii)，收率95.75％，hplc：98.80％。
实施例21舒更葡糖钠的合成
将50.00g(22.30mmol)6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)-γ-环糊精及8.92g(223.00mmol)氢氧化钠加入到250ml无水乙醇中，升温至55℃反应2.5h后，减压浓缩至1/3体积量后，将800ml甲醇滴加到浓缩液中，搅拌抽滤得粗产物，将粗产物重新溶解于100ml纯化水中，滴加800ml甲醇，搅拌后抽滤，50℃真空干燥12h后，得白色固体，即为舒更葡糖钠，收率98.56％，hplc：99.60％。
实施例22舒更葡糖钠的合成
将50.00g(23.47mmol)6-全脱氧-6-全(2-羧基甲基)-γ-环糊精及9.39g(234.70mmol)氢氧化钠加入到250ml无水乙醇中，升温至55℃反应2.5h后，减压浓缩至1/3体积量后，将800ml甲醇滴加到浓缩液中，搅拌抽滤得粗产物，将粗产物重新溶解于100ml纯化水中，滴加800ml甲醇，搅拌后抽滤，50℃真空干燥12h后，得白色固体，即为舒更葡糖钠，收率98.21％，hplc：99.70％。
实施例23舒更葡糖钠的合成
将50.00g(21.38mmol)6-全脱氧-6-全(2-羧基丙基)-γ-环糊精及6.84g(171.04mmol)氢氧化钠加入到250ml无水乙醇中，升温至55℃反应2.5h后，减压浓缩至1/3体积量后，将240ml甲醇滴加到浓缩液中，搅拌抽滤得粗产物，将粗产物重新溶解于100ml纯化水中，滴加800ml甲醇，搅拌后抽滤，50℃真空干燥12h后，得白色固体，即为舒更葡糖钠，收率97.56％，hplc：99.60％。
实施例24舒更葡糖钠的合成
将50.00g(20.54mmol)6-全脱氧-6-全(2-羧基丁基)-γ-环糊精及9.86g(246.48mmol)氢氧化钠加入到250ml无水乙醇中，升温至55℃反应2.5h后，减压浓缩至1/3体积量后，将960ml甲醇滴加到浓缩液中，搅拌抽滤得粗产物，将粗产物重新溶解于100ml纯化水中，滴加1000ml甲醇，搅拌后抽滤，50℃真空干燥12h后，得白色固体，即为舒更葡糖钠，收率97.86％，hplc：99.40％。
实施例25舒更葡糖钠的合成
将50.00g(22.30mmol)6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)-γ-环糊精及12.48g(312.20mmol)氢氧化钠加入到250ml无水乙醇中，升温至50℃反应4h后，减压浓缩至1/3体积量后，将800ml甲醇滴加到浓缩液中，搅拌抽滤得粗产物，将粗产物重新溶解于100ml纯化水中，滴加800ml甲醇，搅拌后抽滤，50℃真空干燥12h后，得白色固体，即为舒更葡糖钠，收率98.26％，hplc：99.10％。
实施例26舒更葡糖钠的合成
将50.00g(22.30mmol)6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)-γ-环糊精及8.91g(223.00mmol)氢氧化钠加入到250ml无水乙醇中，升温至65℃反应1.5h后，减压浓缩至1/3体积量后，将800ml甲醇滴加到浓缩液中，搅拌抽滤得粗产物，将粗产物重新溶解于50ml纯化水中，滴加300ml甲醇，搅拌后抽滤，50℃真空干燥12h后，得白色固体，即为舒更葡糖钠，收率98.36％，hplc：99.20％。
实施例27舒更葡糖钠的合成
将50.00g(22.30mmol)6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)-γ-环糊精及8.91g(223.00mmol)氢氧化钠加入到250ml无水乙醇中，升温至40℃反应5h后，减压浓缩至1/3体积量后，将800ml甲醇滴加到浓缩液中，搅拌抽滤得粗产物，将粗产物重新溶解于100ml纯化水中，滴加800ml甲醇，搅拌后抽滤，50℃真空干燥12h后，得白色固体，即为舒更葡糖钠，收率97.26％，hplc：99.50％。
对比实施例1舒更葡糖钠的合成
在氮气氛和冰浴下，将氢化钠(16.47g，60％)加入干燥的n,n-二甲基甲酰胺(250ml)中。在0～10℃下滴加3-巯基丙酸(20.5g)的n,n-二甲基甲酰胺(16ml)溶液，有气体产生。3小时滴加完毕，升至常温继续搅拌1小时。冰浴下滴加全氯代γ-环糊精(17.5g)的n,n-二甲基甲酰胺(150ml)溶液，30分钟滴加完毕，升温至65～70℃继续反应38小时。将反应液冷却至室温，离心，将滤饼加到乙醇(600ml)和水(200ml)混合溶剂中打浆1.5小时，离心，将滤饼加到n,n-二甲基甲酰胺(200ml)和水(80ml)的混合溶剂中打浆，离心，干燥，得到舒更葡糖钠(产率：67.5％，hplc：87.7％)。