一种多臂型PEG化美金刚衍生物及其制备的制作方法

本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种多臂型PEG化美金刚衍生物及其制备及其制备方法及其在制备老年痴呆症药物中的应用。

背景技术：

阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)是老年痴呆症的最常见形式，是一种进行性中枢神经系统退行性疾病，已成为威胁人类健康的重大疾病之一，给社会造成严重的经济压力。目前，胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏)和盐酸美金刚被批准用于治疗AD。盐酸美金刚是一种新型、低中度亲和力、电压依赖、非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗药，可非竞争性阻滞NMDA受体，降低谷氨酸引起的NM-DA受体过度兴奋，防止细胞凋亡，改善记忆，是新一代改善认知功能的药物。本品血浆蛋白结合率为45％，在组织中广泛分布，分布容积为9～11L/kg。其在肝脏中只有很少被代谢，服药后57％～82％未经代谢就由尿液直接排出到体外。Tmax约为6h，消除半衰期约为65h。2002年2月，欧洲专利药品委员会(CPMP)批准其用于中、重度AD患者的治疗，同年8月在德国上市，2003年10月17日被美国食品与药品监督管理局(FDA)批准用于治疗中、重度AD患者。

盐酸美金刚目前上市的剂型主要为片剂、口服溶液、缓释胶囊盐酸多奈呱齐国内上市的剂型主要为片剂、胶囊、口崩片,国内目前暂未有两种药物组合的剂型或者注射剂型上市,多数阿尔茨海默型痴呆患者具有认知能力降低以及吞咽困难等特征,如果必须每天服用一次盐酸多奈呱齐以及每天两次服用盐酸美金刚,其服药频率及给药剂量均较高,难以保证患者依从性,且增加了陪护人员的负担。

聚乙二醇分子中既有醚链，又有羟基，故具有独特的溶解性能，生物相容性好，在医药、材料和工程等领域具有很重要的应用前景。而普通的直链PEG只有两个末端修饰基团，与小分子药物进行连接时，故载量很有限，而多臂型的PEG具有超过2个可修饰的末端。多臂PEG链能够与多个药物相连，药物的负载率大大提高。

技术实现要素：

为了解决美金刚服药频率及给药剂量较高,难以保证患者依从性,增加了陪护人员的负担的问题，本发明利用多臂PEG无毒、易于结合的特性，分别把四臂PEG，六臂PEG和多臂PEG与美金刚连接起来。多臂PEG负载的美金刚的前药不仅具有良好的水溶性，能够制备成注射型药物制剂，最重要的特征在一条多臂PEG链能够与多个美金刚残基相连，药物的负载率大大提高，并且它大大延长了药物的半衰期，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而提高疗效，减少给药次数，注射型PEG化美金刚克服了老年痴呆病人自主用药的困难，由于降低了给药频次，减轻了陪护人员的负担。

本发明提供一种多臂PEG化美金刚衍生物及其制备方法及其在老年痴呆症药物方面的应用，该PEG化美金刚衍生物在体内循环半衰期长，且经过多臂PEG修饰的美金刚水溶性好。

一种多臂PEG化美金刚衍生物，其结构式为：

其中，n为分支数，n为1-3的整数。m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。

进一步的，所述多臂PEG化美金刚衍生物具有以下结构，即4Arm-PEGm-美金刚(IV)结构式如下：

6Arm-PEGm-美金刚(IV)结构式如下：

8Arm-PEGm-美金刚(IV)结构式如下：

其中，m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。

进一步的，其合成路线如图1所示：

图1

美金刚在三乙胺或者吡啶或者N，N-二异丙基乙胺催化作用下与多臂PEG:(4or 6or8)-Arm-PEGm-SS在DMF或者氯仿或者甲苯溶剂中，于0-40℃的反应温度下反应12-20h的时间，得到PEG化的美金刚衍生物(4,6or 8)-Arm-PEGm-美金刚-II。

本发明具有以下有益效果：

本发明利用多臂PEG无毒、易于结合的特性，分别把四臂PEG，六臂PEG和多臂PEG与美金刚连接起来。多臂PEG负载的美金刚的前药不仅具有良好的水溶性，能够制备成注射型药物制剂，最重要的特征在一条多臂PEG链能够与多个美金刚残基相连，药物的负载率大大提高，并且它大大延长了药物的半衰期，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而提高疗效，减少给药次数，注射型PEG化美金刚克服了老年痴呆病人自主用药的困难，由于降低了给药频次，减轻了陪护人员的负担。

附图说明

图1是多臂型美金刚衍生物的制备工艺流程。

具体实施方式

下面结合实施例描述本发明的结合物及其制备方法，它不限制本发明，本发明的范围由权利要求限定。

实施例1：

4-Arm-PEG24-美金刚-II的制备

10mmol的美金刚充分分散溶解在DMF溶剂中，反应体系中加入2mmol％的三乙胺，搅拌均匀后,反应体系中加入2mmol多臂PEG:4-Arm-PEGm-SS-I在DMF溶剂中，于0℃的反应温度下反应12h的时间，得到PEG化的美金刚衍生物4-Arm-PEG24-美金刚-II。1H NMR(CDCl3)d(ppm):0.84(6H,s,2CH3),1.13(1H,d,J＝12.4Hz,one of CH2),1.18(1H,d,J＝12.4Hz,one of CH2),1.25–1.46(12H,m,CH),1.50–1.66(2H,m,CH),2.06(2H,t,J＝7.6Hz),2.16(1H,quint.,J＝3.2Hz,CH),2.55(m,4H),3.40(2H,t,J＝6.9Hz,CH2),3.53-3.59(96H,t,J＝6.8Hz,CH2),4.26(2H,CH2CH2CO)5.04(1H,br,NH)。

实施例2：

4arm-PEG124-美金刚-II的制备

10mmol的美金刚充分分散溶解在氯仿溶剂中，反应体系中加入5mmol％的吡啶，搅拌均匀后,反应体系中加入2mmol多臂PEG:4-Arm-PEG124-SS-I在氯仿溶剂中，于25℃的反应温度下反应16h的时间，得到PEG化的美金刚衍生物4-Arm-PEG124-美金刚-II。1H NMR(CDCl3)d(ppm):0.84(6H,s,2CH3),1.13(1H,d,J＝12.4Hz,one of CH2),1.18(1H,d,J＝12.4Hz,one of CH2),1.25–1.46(12H,m,CH),1.51–1.67(2H,m,CH),2.06(2H,t,J＝7.6Hz),2.17(1H,quint.,J＝3.2Hz,CH),2.56(m,4H),3.40(2H,t,J＝6.9Hz,CH2),3.53-3.59(496H,t,J＝6.8Hz,CH2),4.26(2H,CH2CH2CO)5.04(1H,br,NH)。

实施例3：

4arm-PEG240-美金刚-II的制备

12mmol的美金刚充分分散溶解甲苯溶剂中，反应体系中加入10mmol％的N，N-二异丙基乙胺，搅拌均匀后,反应体系中加入2mmol多臂PEG:4-Arm-PEG240-SS-I在甲苯溶剂中，于40℃的反应温度下反应20h的时间，得到PEG化的美金刚衍生物4-Arm-PEG240-美金刚-II。1HNMR(CDCl3)d(ppm):0.86(6H,s,2CH3),1.14(1H,d,J＝12.4Hz,one of CH2),1.18(1H,d,J＝12.4Hz,one of CH2),1.25–1.46(12H,m,CH),1.50–1.66(2H,m,CH),2.06(2H,t,J＝7.6Hz),2.17(1H,quint.,J＝3.2Hz,CH),2.55(m,4H),3.41(2H,t,J＝6.9Hz,CH2),3.52-3.59(960H,t,J＝6.8Hz,CH2),4.26(2H,CH2CH2CO)5.04(1H,br,NH)。

实施例4：

6arm-PEG24-美金刚-II的制备

15mmol的美金刚充分分散溶解在DMF溶剂中，反应体系中加入3mmol％的三乙胺，搅拌均匀后,反应体系中加入2mmol多臂PEG:6-Arm-PEG24-SS-I在DMF溶剂中，于25℃的反应温度下反应12h的时间，得到PEG化的美金刚衍生物6-Arm-PEG24-美金刚-II。1H NMR(CDCl3)d(ppm):0.85(6H,s,2CH3),1.14(1H,d,J＝12.4Hz,one of CH2),1.17(1H,d,J＝12.4Hz,one of CH2),1.26–1.47(12H,m,CH),1.50–1.66(2H,m,CH),2.07(2H,t,J＝7.6Hz),2.17(1H,quint.,J＝3.2Hz,CH),2.55(m,4H),3.40(2H,t,J＝6.9Hz,CH2),3.52-3.59(96H,t,J＝6.8Hz,CH2),4.27(2H,CH2CH2CO)5.04(1H,br,NH)。

实施例5：

6arm-PEG120-美金刚-II的制备

14mmol的美金刚充分分散溶解在氯仿溶剂中，反应体系中加入2-10mmol％的吡啶，搅拌均匀后,反应体系中加入2mmol多臂PEG:6-Arm-PEG120-SS-I在氯仿溶剂中，于30℃的反应温度下反应15h的时间，得到PEG化的美金刚衍生物6-Arm-PEG120-美金刚-II。1H NMR(CDCl3)d(ppm):0.84(6H,s,2CH3),1.14(1H,d,J＝12.4Hz,one of CH2),1.18(1H,d,J＝12.4Hz,one of CH2),1.26–1.46(12H,m,CH),1.51–1.67(2H,m,CH),2.07(2H,t,J＝7.6Hz),2.17(1H,quint.,J＝3.2Hz,CH),2.56(m,4H),3.41(2H,t,J＝6.9Hz,CH2),3.52-3.60(480H,t,J＝6.8Hz,CH2),4.27(2H,CH2CH2CO)5.04(1H,br,NH)。

实施例6：

6arm-PEG240-美金刚-II的制备

16mmol的美金刚充分分散溶解在甲苯溶剂中，反应体系中加入10mmol％的N，N-二异丙基乙胺，搅拌均匀后,反应体系中加入2mmol多臂PEG:6-Arm-PEG240-SS-I在甲苯溶剂中，于40℃的反应温度下反应20h的时间，得到PEG化的美金刚衍生物6-Arm-PEG240-美金刚-II。1H NMR(CDCl3)d(ppm):0.85(6H,s,2CH3),1.14(1H,d,J＝12.4Hz,one of CH2),1.18(1H,d,J＝12.4Hz,one of CH2),1.25–1.46(12H,m,CH),1.50–1.66(2H,m,CH),2.06(2H,t,J＝7.6Hz),2.17(1H,quint.,J＝3.2Hz,CH),2.55(m,4H),3.40(2H,t,J＝6.9Hz,CH2),3.53-3.62(960H,t,J＝6.8Hz,CH2),4.25(2H,CH2CH2CO)5.04(1H,br,NH)。

实施例7：

8arm-PEG20-美金刚-II的制备

18mmol的美金刚充分分散溶解在DMF溶剂中，反应体系中加入4mmol％的三乙胺，搅拌均匀后,反应体系中加入2mmol多臂PEG:8-Arm-PEG20-SS-I在DMF溶剂中，于30℃的反应温度下反应12h的时间，得到PEG化的美金刚衍生物8-Arm-PEG20-美金刚-II。1H NMR(CDCl3)d(ppm):0.84(6H,s,2CH3),1.14(1H,d,J＝12.4Hz,one of CH2),1.17(1H,d,J＝12.4Hz,one of CH2),1.25–1.47(12H,m,CH),1.50–1.66(2H,m,CH),2.06(2H,t,J＝7.6Hz),2.16(1H,quint.,J＝3.2Hz,CH),2.55(m,4H),3.40(2H,t,J＝6.9Hz,CH2),3.53-3.59(80H,t,J＝6.8Hz,CH2),4.26(2H,CH2CH2CO)5.04(1H,br,NH)。

实施例8：

8arm-PEG120-美金刚-II的制备

10mmol的美金刚充分分散溶解在氯仿溶剂中，反应体系中加8mmol％的吡啶，搅拌均匀后,反应体系中加入2mmol多臂PEG:8-Arm-PEG120-SS-I在氯仿溶剂中，于25℃的反应温度下反应18h的时间，得到PEG化的美金刚衍生物8-Arm-PEG120-美金刚-II。1H NMR(CDCl3)d(ppm):0.84(6H,s,2CH3),1.14(1H,d,J＝12.4Hz,one of CH2),1.18(1H,d,J＝12.4Hz,one of CH2),1.25–1.46(12H,m,CH),1.50–1.66(2H,m,CH),2.06(2H,t,J＝7.6Hz),2.16(1H,quint.,J＝3.2Hz,CH),2.56(m,4H),3.40(2H,t,J＝6.9Hz,CH2),3.53-3.59(480H,t,J＝6.8Hz,CH2),4.27(2H,CH2CH2CO)5.04(1H,br,NH)。

实施例9：

8arm-PEG240-美金刚-II的制备

20mmol的美金刚充分分散溶解在甲苯溶剂中，反应体系中加入10mmol％的N，N-二异丙基乙胺，搅拌均匀后,反应体系中加入2mmol多臂PEG:8-Arm-PEG240-SS-I在甲苯溶剂中，于40℃的反应温度下反应16h的时间，得到PEG化的美金刚衍生物8-Arm-PEG240-美金刚-II。1H NMR(CDCl3)d(ppm):0.85(6H,s,2CH3),1.13(1H,d,J＝12.4Hz,one of CH2),1.19(1H,d,J＝12.4 Hz,one of CH2),1.25–1.46(12H,m,CH),1.50–1.66(2H,m,CH),2.06(2H,t,J＝7.6Hz),2.17(1H,quint.,J＝3.2 Hz,CH),2.55(m,4H),3.41(2H,t,J＝6.9 Hz,CH2),3.53-3.62(960H,t,J＝6.8 Hz,CH2),4.26(2H,CH2CH2CO)5.04(1H,br,NH)。