本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种抗肿瘤类药物替加氟的制备方法。
背景技术：
本发明涉及的化合物是替加氟(又名tegafur、ftorafur、ft207)，化学名：1-(四氢-2-呋喃基)-5-氟-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮，是嘧啶类抗癌药之一，它是5-氟尿嘧啶的前体药物，对多数实体瘤有抑制作用，结构式如下：
替加氟是5-氟尿嘧啶的一种衍生物，由前苏联的希勒(hiller)于1967年首次合成，并于1974年在日本上市，我国于1979年由山东济南制药厂研制成功。替加氟的抗癌谱及疗效与5-氟尿嘧啶相似，当替加氟口服进入体内后，首先在肝脏p450活化酶的催化下转变成5-氟尿嘧啶，之后除10％左右进入肠道并在乳清酸核糖转移酶(ortc)催化下发生磷酸化外，其余90％左右在肝脏二氢嘧啶脱氢酶(dpd)的催化下，循5-氟尿嘧啶的途径转变成三磷酸氟尿苷(futp)和一磷酸去氧氟尿苷(fdump)两个活性产物，在体内能干扰阻断dna、rna及蛋白质的生物合成，从而产生抗癌作用，其化疗指数为5-氟尿嘧啶的2倍，毒性仅为5-氟尿嘧啶的1/4～1/7。与5-氟尿嘧啶不同，替加氟为脂溶性，口服吸收好，能够在血液中长时间保持较高浓度，容易通过血脑屏障，所以替加氟被广泛地应用到癌症患者的化疗中。临床主要用于治疗消化道肿瘤，如胃癌、直肠癌、胰腺癌、肝癌，亦可用于乳腺癌，国内上市的制剂剂型主要有注射液和口服制剂。
cn103159746a及us4174446公开了一种工业化生产替加氟的方法，是通过5-氟尿嘧啶与2,3-二氢呋喃在增加添加剂(如lewis酸，有机质子酸，胺盐等)的条件下，于150～180℃的高温及高压下反应所得，但该方法反应时间较长，且需要加热加压，对设备有较高的要求，并且收率偏低。
针对于此，另一种合成替加氟的策略则是采用对两个起始原料分别进行预衍生化处理的方法。目前已知的方法是使用5-氟尿嘧啶的汞盐或银盐(bp1168391)，2,4-双(烷基硅基)-5-氟尿嘧啶(jp-53-135989，us4024143a，cn201610801535等)，2,4,-双(三烷基锡基)-5-氟尿嘧啶(de2648239，jp-53-137973)作为提供5-氟尿嘧啶部分的反应物。如上所述的制备工艺中均在一定程度上存在基团保护反应操作复杂、条件苛刻等技术难点或技术缺陷，如分别用保护基团对2,4-位羰基取代后参与的反应中，由于位阻的影响在一定程度上减少了3-位基团参与反应引入的杂质。此外在应用5-氟尿嘧啶的汞盐时，会对环境造成严重的污染，同时对于操作者也会引起一定的毒害作用。
作为提供四氢呋喃部分的反应物，使用2-氯四氢呋喃(jp-49-10510，jp-51-8282，jp-53-12518等)，2-烷氧基四氢呋喃(jp-49-127981，jp-52-118479等)，2-酰氧基四氢呋喃(jp-50-50383，jp-53-7688，chem.pharm.bull.,31(11)3827-3877.等)的方法均被报道过，但是这些方法得到的收率和纯度都很低；有的化合物的化学稳定性较低，特别是2-氯四氢呋喃是特别不稳定的化合物，并且反应需要在-60～10℃的低温条件下进行，使得反应操作也极不方便。此外，jp-53-119881报道了一种使用四氢呋喃在硫光气作用下，作为提供四氢呋喃基部分的反应物，但由于该条件下的替加氟的转化率较低，需要使用具有强烈毒性的硫光气，并且反应中能够生成具有腐蚀性的氯化氢气体，使得该方法很难适应工业化生产。
因此，研究寻找反应更高效，收率和纯度更高的反应条件来制备替加氟，为工业化生产提供一条操作简便，反应条件温和、生产成本低、安全性高、污染性小的工艺仍是目前需要解决的问题。
技术实现要素：
针对目前制备过程中所存在的反应条件苛刻、操作繁琐、生成杂质较多的问题，本发明提供了一种适合工业化生产替加氟的方法。
本发明的具体技术内容如下：
一种如式(ⅰ)所示的抗肿瘤类药物替加氟的制备方法，包括如下步骤：
室温下，将5-氟尿嘧啶，无机碱及相转移催化剂加入到纯化水中，搅拌至固体全部溶解后，加入2-苯甲酰氧基四氢呋喃的非水溶性有机溶剂。将反应体系升温至反应结束后，反应液冷却至室温，分液，有机层依次用纯化水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压浓缩至干得替加氟。
本发明优选方案，一种如式(ⅰ)所示的抗肿瘤类药物替加氟的制备方法，所述的无机碱为醋酸钾，醋酸钠，甲酸钠，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾中的一种或其组合，其中特别优选醋酸钠。
本发明优选方案，一种如式(ⅰ)所示的抗肿瘤类药物替加氟的制备方法，所述的相转移催化剂为四丁基氯化铵，四丁基溴化铵，四丁基碘化铵中的一种或其组合，其中特别优选四丁基碘化铵。
本发明优选方案，一种如式(ⅰ)所示的抗肿瘤类药物替加氟的制备方法，所述的5-氟尿嘧啶与无机碱、相转移催化剂及2-苯甲酰氧基四氢呋喃的投料摩尔比为1.0：1.0～3.0：0.03～0.05：1.0～2.0，其中特别优选1.0：2.0：0.04：1.4。
本发明优选方案，一种如式(ⅰ)所示的抗肿瘤类药物替加氟的制备方法，所述的非水溶性有机溶剂包括烷烃类、卤代烃类或醚类溶剂；烷烃类溶剂包括石油醚，正己烷，环己烷，正庚烷，苯，甲苯，二甲苯等；卤代烃类溶剂包括二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，1,2-二氯乙烷等；醚类溶剂包括乙醚，异丙醚，甲基叔丁基醚等，其中特别优选二氯甲烷。
本发明优选方案，一种如式(ⅰ)所示的抗肿瘤类药物替加氟的制备方法，所述的5-氟尿嘧啶与纯化水、非水溶性有机溶剂的质量体积比为1.0：8.0～15.0：8.0～15.0，g/ml。
本发明优选方案，一种如式(ⅰ)所示的抗肿瘤类药物替加氟的制备方法，所述的反应温度为30～40℃。
本发明优选方案，一种如式(ⅰ)所示的抗肿瘤类药物替加氟的制备方法，所述的反应时间为2.0～6.0h。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
(1).采用2-苯甲酰氧基四氢呋喃这种具有一定空间位阻的反应试剂，可以空间选择性的与5-氟尿嘧啶的1-位n原子反应，并且没有3-位n原子反应的副产物1,3-二(呋喃-2-基)-5-氟尿嘧啶及3-(呋喃-2-基)-5-氟-尿嘧啶的生成。
(2).该反应条件下另一起始原料5-氟尿嘧啶不需要预衍生化，简化了生产操作。
(3).整个反应进程更平稳，易于纯化，所得产品纯度达到99.7％以上，最大单个杂质小于0.1％；收率达到75％以上。
总之，本发明记载了一种替加氟的制备方法，整个工艺过程原料简单易得、操作简便、反应条件温和、质量稳定、收率较高、对环境也不会造成污染，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
本发明采用hplc测定替加氟的纯度，色谱条件：[色谱柱：agilent20rbaxsb-aq(4.6mm×250mm,5.0μm)；流动相a：甲醇-乙腈-水(5：5：90)；流动相b：甲醇-乙腈(50：50)，梯度洗脱(0→25min：a100％；25→40min：a100％→40；40→60min：a40→100％)；柱温：25℃；检测波长：271nm；流速：1.0ml·min-1；进样量：20μl]。
实施例1
将5-氟尿嘧啶(13.00g，0.10mol)，醋酸钠(16.40g，0.20mol)，四丁基碘化铵(1.48g，4.00mmol)，加入150ml纯化水中，搅拌至固体全溶。加入溶有2-苯甲酰氧基四氢呋喃(27.00g，0.14mol)的二氯甲烷(150ml)溶液。将反应体系升温至35℃反应3h，反应完毕后将反应液冷却至室温，分出二氯甲烷层，纯化水(100ml×3)洗涤，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压浓缩至干得替加氟，收率95.20％，经hplc检测，其中tr＝13.930min的为替加氟，纯度为99.973％，最大单杂0.011％。
实施例2
将5-氟尿嘧啶(13.00g，0.10mol)，醋酸钠(8.20g，0.10mol)，四丁基碘化铵(1.48g，4.00mmol)，加入150ml纯化水中，搅拌至固体全溶。加入溶有2-苯甲酰氧基四氢呋喃(27.00g，0.14mol)的二氯甲烷(150ml)溶液。将反应体系升温至30℃反应5h，反应完毕后将反应液冷却至室温，分出二氯甲烷层，纯化水(100ml×3)洗涤，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压浓缩至干得替加氟，收率92.64％，经hplc检测，其中tr＝13.807min的为替加氟，纯度为99.895％，最大单杂0.018％。
实施例3
将5-氟尿嘧啶(13.00g，0.10mol)，醋酸钠(6.56g，0.08mol)，四丁基碘化铵(1.48g，4.00mmol)，加入150ml纯化水中，搅拌至固体全溶。加入溶有2-苯甲酰氧基四氢呋喃(27.00g，0.14mol)的二氯甲烷(150ml)溶液。将反应体系升温至35℃反应6h，反应完毕后将反应液冷却至室温，分出二氯甲烷层，纯化水(100ml×3)洗涤，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压浓缩至干得替加氟，收率86.17％，经hplc检测，其中tr＝13.904min的为替加氟，纯度为99.729％，最大单杂0.036％。
实施例4
将5-氟尿嘧啶(13.00g，0.10mol)，醋酸钠(24.60g，0.30mol)，四丁基碘化铵(1.48g，4.00mmol)，加入150ml纯化水中，搅拌至固体全溶。加入溶有2-苯甲酰氧基四氢呋喃(27.00g，0.14mol)的环己烷(150ml)溶液。将反应体系升温至35℃反应4h，反应完毕后将反应液冷却至室温，分出环己烷层，纯化水(100ml×3)洗涤，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压浓缩至干得替加氟，收率94.18％，经hplc检测，其中tr＝13.845min的为替加氟，纯度为99.912％，最大单杂0.013％。
实施例5
将5-氟尿嘧啶(13.00g，0.10mol)，醋酸钠(32.81g，0.40mol)，四丁基碘化铵(1.48g，4.00mmol)，加入150ml纯化水中，搅拌至固体全溶。加入溶有2-苯甲酰氧基四氢呋喃(27.00g，0.14mol)的异丙醚(150ml)溶液。将反应体系升温至35℃反应3h，反应完毕后将反应液冷却至室温，分出异丙醚层，纯化水(100ml×3)洗涤，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压浓缩至干得替加氟，收率94.73％，经hplc检测，其中tr＝13.914min的为替加氟，纯度为99.916％，最大单杂0.019％。
实施例6
将5-氟尿嘧啶(13.00g，0.10mol)，碳酸钠(21.20g，0.20mol)，四丁基碘化铵(1.48g，4.00mmol)，加入150ml纯化水中，搅拌至固体全溶。加入溶有2-苯甲酰氧基四氢呋喃(27.00g，0.14mol)的二氯甲烷(150ml)溶液。将反应体系升温至35℃反应2h，反应完毕后将反应液冷却至室温，分出二氯甲烷层，纯化水(100ml×3)洗涤，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压浓缩至干得替加氟，收率91.36％，经hplc检测，其中tr＝13.886min的为替加氟，纯度为99.906％，最大单杂0.017％。
实施例7
将5-氟尿嘧啶(13.00g，0.10mol)，氢氧化钠(8.00g，0.20mol)，四丁基碘化铵(1.48g，4.00mmol)，加入150ml纯化水中，搅拌至固体全溶。加入溶有2-苯甲酰氧基四氢呋喃(27.00g，0.14mol)的二氯甲烷(150ml)溶液。将反应体系升温至35℃反应3h，反应完毕后将反应液冷却至室温，分出二氯甲烷层，纯化水(100ml×3)洗涤，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压浓缩至干得替加氟，收率90.13％，经hplc检测，其中tr＝13.871min的为替加氟，纯度为99.865％，最大单杂0.021％。
实施例8
将5-氟尿嘧啶(13.00g，0.10mol)，碳酸钾(27.64g，0.20mol)，四丁基碘化铵(1.48g，4.00mmol)，加入150ml纯化水中，搅拌至固体全溶。加入溶有2-苯甲酰氧基四氢呋喃(27.00g，0.14mol)的二氯甲烷(150ml)溶液。将反应体系升温至35℃反应3h，反应完毕后将反应液冷却至室温，分出二氯甲烷层，纯化水(100ml×3)洗涤，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压浓缩至干得替加氟，收率90.58％，经hplc检测，其中tr＝13.858min的为替加氟，纯度为99.848％，最大单杂0.015％。
实施例9
将5-氟尿嘧啶(13.00g，0.10mol)，醋酸钠(16.40g，0.20mol)，四丁基碘化铵(1.48g，4.00mmol)，加入150ml纯化水中，搅拌至固体全溶。加入溶有2-苯甲酰氧基四氢呋喃(19.22g，0.10mol)的二氯甲烷(150ml)溶液。将反应体系升温至35℃反应3h，反应完毕后将反应液冷却至室温，分出二氯甲烷层，纯化水(100ml×3)洗涤，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压浓缩至干得替加氟，收率88.37％，经hplc检测，其中tr＝13.914min的为替加氟，纯度为99.924％，最大单杂0.017％。
实施例10
将5-氟尿嘧啶(13.00g，0.10mol)，醋酸钠(16.40g，0.20mol)，四丁基碘化铵(1.48g，4.00mmol)，加入150ml纯化水中，搅拌至固体全溶。加入溶有2-苯甲酰氧基四氢呋喃(15.38g，0.08mol)的二氯甲烷(150ml)溶液。将反应体系升温至35℃反应2h，反应完毕后将反应液冷却至室温，分出二氯甲烷层，纯化水(100ml×3)洗涤，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压浓缩至干得替加氟，收率75.62％，经hplc检测，其中tr＝13.892min的为替加氟，纯度为99.718％，最大单杂0.023％。
实施例11
将5-氟尿嘧啶(13.00g，0.10mol)，醋酸钠(16.40g，0.20mol)，四丁基碘化铵(1.48g，4.00mmol)，加入150ml纯化水中，搅拌至固体全溶。加入溶有2-苯甲酰氧基四氢呋喃(38.44g，0.20mol)的二氯甲烷(150ml)溶液。将反应体系升温至35℃反应3h，反应完毕后将反应液冷却至室温，分出二氯甲烷层，纯化水(100ml×3)洗涤，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压浓缩至干得替加氟，收率90.06％，经hplc检测，其中tr＝13.823min的为替加氟，纯度为99.745％，最大单杂0.036％。
实施例12
将5-氟尿嘧啶(13.00g，0.10mol)，醋酸钠(16.40g，0.20mol)，四丁基碘化铵(1.48g，4.00mmol)，加入150ml纯化水中，搅拌至固体全溶。加入溶有2-苯甲酰氧基四氢呋喃(42.29g，0.22mol)的二氯甲烷(150ml)溶液。将反应体系升温至35℃反应3h，反应完毕后将反应液冷却至室温，分出二氯甲烷层，纯化水(100ml×3)洗涤，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压浓缩至干得替加氟，收率80.62％，经hplc检测，其中tr＝13.836min的为替加氟，纯度为99.463％，最大单杂0.121％。
实施例13
将5-氟尿嘧啶(13.00g，0.10mol)，碳酸钾(27.64g，0.20mol)，四丁基碘化铵(1.11g，3.00mmol)，加入150ml纯化水中，搅拌至固体全溶。加入溶有2-苯甲酰氧基四氢呋喃(27.00g，0.14mol)的三氯甲烷(150ml)溶液。将反应体系升温至35℃反应6h，反应完毕后将反应液冷却至室温，分出三氯甲烷层，纯化水(100ml×3)洗涤，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压浓缩至干得替加氟，收率91.39％，经hplc检测，其中tr＝13.857min的为替加氟，纯度为99.884％，最大单杂0.015％。
实施例14
将5-氟尿嘧啶(13.00g，0.10mol)，醋酸钠(16.40g，0.20mol)，四丁基碘化铵(0.74g，2.00mmol)，加入150ml纯化水中，搅拌至固体全溶。加入溶有2-苯甲酰氧基四氢呋喃(27.00g，0.14mol)的三氯甲烷(150ml)溶液。将反应体系升温至35℃反应6h，反应完毕后将反应液冷却至室温，分出三氯甲烷层，纯化水(100ml×3)洗涤，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压浓缩至干得替加氟，收率87.45％，经hplc检测，其中tr＝13.902min的为替加氟，纯度为99.663％，最大单杂0.024％。
实施例15
将5-氟尿嘧啶(13.00g，0.10mol)，醋酸钠(16.40g，0.20mol)，四丁基碘化铵(1.85g，5.01mmol)，加入150ml纯化水中，搅拌至固体全溶。加入溶有2-苯甲酰氧基四氢呋喃(27.00g，0.14mol)的四氯化碳(150ml)溶液。将反应体系升温至35℃反应2h，反应完毕后将反应液冷却至室温，分出四氯化碳层，纯化水(100ml×3)洗涤，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压浓缩至干得替加氟，收率88.35％，经hplc检测，其中tr＝13.895min的为替加氟，纯度为99.962％，最大单杂0.025％。
实施例16
将5-氟尿嘧啶(13.00g，0.10mol)，醋酸钠(16.40g，0.20mol)，四丁基溴化铵(1.29g，4.00mmol)，加入150ml纯化水中，搅拌至固体全溶。加入溶有2-苯甲酰氧基四氢呋喃(27.00g，0.14mol)的正庚烷(150ml)溶液。将反应体系升温至35℃反应3h，反应完毕后将反应液冷却至室温，分出正庚烷层，纯化水(100ml×3)洗涤，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压浓缩至干得替加氟，收率92.96％，经hplc检测，其中tr＝13.873min的为替加氟，纯度为99.927％，最大单杂0.019％。
实施例17
将5-氟尿嘧啶(13.00g，0.10mol)，醋酸钠(16.40g，0.20mol)，四丁基氯化铵(1.10g，3.98mmol)，加入150ml纯化水中，搅拌至固体全溶。加入溶有2-苯甲酰氧基四氢呋喃(27.00g，0.14mol)的甲基叔丁基醚(150ml)溶液。将反应体系升温至35℃反应3h，反应完毕后将反应液冷却至室温，分出甲基叔丁基醚层，纯化水(100ml×3)洗涤，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压浓缩至干得替加氟，收率89.35％，经hplc检测，其中tr＝13.855min的为替加氟，纯度为99.836％，最大单杂0.024％。
实施例18
将5-氟尿嘧啶(13.00g，0.10mol)，碳酸氢钠(16.80g，0.20mol)，四丁基溴化铵(1.29g，4.00mmol)，加入150ml纯化水中，搅拌至固体全溶。加入溶有2-苯甲酰氧基四氢呋喃(27.00g，0.14mol)的正庚烷(150ml)溶液。将反应体系升温至35℃反应3h，反应完毕后将反应液冷却至室温，分出正庚烷层，纯化水(100ml×3)洗涤，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压浓缩至干得替加氟，收率88.96％，经hplc检测，其中tr＝13.894min的为替加氟，纯度为99.727％，最大单杂0.029％。