一种赛乐西帕的精制方法与流程

本发明属于药物化学领域，特别涉及一种赛乐西帕的精制方法。

背景技术：

中国专利cn2018104407763报道了一种赛乐西帕的

的制备方法，如图1所示，

第二步反应主要存在的下式所示的杂质化合物i，

其结构通过核磁共振氢谱和质谱确认：1hnmr(400mhz，dmso-d6)：1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δppm11.5(brs,1h),8.01(s,1h),7.43(d,2h),7.34(d,2h),7.29-7.17(m,6h),3.92(s,2h),3.56(t,2h),3.45-3.40(m,2h),1.78-1.65(m,4h),1.27(d,6h)；esi/ms：m/z＝420(m+h)+。根据专利中报道的后处理方法，所得产品纯度为98.6％，杂质i的含量为0.15％～0.3％。不符合一般药品质量标准中有关单杂含量低于0.1％的要求。而且，由于杂质含量过高，在药物的质量研究过程中，必须对杂质i进行相关毒理实验研究，从而会大大增加药物研发的成本和风险。

技术实现要素：

本发明提供了一种赛乐西帕的精制方法，目的是解决产品纯度低，主要杂质i含量过高的问题。

本发明的目的是通过如下步骤实现的：

步骤1)将赛乐西帕的粗品加入到甲醇、水、碳酸钾、活性炭的混合溶剂中，赛乐西帕的粗品与混合溶剂中甲醇、水、碳酸钾、活性炭的质量比等于1:10～30:12～20:1～3:0.1～0.5，加热至微回流状态，体系温度为62～68℃，继续回流搅拌3～10小时；

步骤2)趁热过滤，趁热过滤的体系温度不低于40℃；

步骤3)滤液搅拌冷却析晶至5～10℃，保温10～12小时；

步骤4)然后过滤，用冷的60％甲醇水溶液洗涤滤饼；

步骤5)将滤饼在50～60℃下真空干燥10～15h，得到纯度和单杂含量合格的化合物i的纯品。

优选的赛乐西帕粗品与混合溶剂中乙醇、水、氢氧化钠、活性炭的质量比为乙醇：水：氢氧化钠：活性炭＝1:1:15～25:15～20:1～2:0.15～0.4。

优选的趁热过滤的体系温度不低于45℃。

优选的真空干燥的时间为10～12h。

本发明操作简单、周期短、产品纯度高、单杂含量可控。

附图说明

图1是赛乐西帕的合成流程。

具体实施方式

实施例1

在500ml三口烧瓶中加入3.8g含量为98.6％的赛乐西帕粗品，再依次加入57g甲醇、57g水、3.8g碳酸钾、0.6g活性炭，开启搅拌，加热至微回流状态，体系温度为64～68℃，继续回流搅拌3小时，趁热过滤，过滤时保持体系温度不低于45℃，滤液搅拌冷却析晶至10℃，保温搅拌10小时，然后过滤，用冷的60％甲醇水溶液洗涤滤饼，将滤饼真空干燥，真空干燥箱温度设置为55℃，干燥的时间为10h,得到化合物i的白色结晶3.4g,含量99.74％，杂质i含量0.02％，其他单杂均小于0.1％。

实施例2

在500ml三口烧瓶中加入3.8g含量为98.6％的赛乐西帕粗品，再依次加入65g甲醇、57g水、4.0g碳酸钾、0.6g活性炭，开启搅拌，加热至微回流状态，体系温度为64～68℃，继续回流搅拌4小时，趁热过滤，过滤时保持体系温度不低于45℃，滤液搅拌冷却析晶至5℃，保温搅拌10小时，然后过滤，用冷的60％甲醇水溶液洗涤滤饼，将滤饼真空干燥，真空干燥箱温度设置为55℃，干燥的时间为12h,得到化合物i的白色结晶3.2g,含量99.81％，杂质i含量0.01％，其他单杂均小于0.1％。

实施例3

在500ml三口烧瓶中加入3.8g含量为98.6％的赛乐西帕粗品，再依次加入70g甲醇、66g水、5.0g碳酸钾、1.1g活性炭，开启搅拌，加热至微回流状态，体系温度为64～68℃，继续回流搅拌5小时，趁热过滤，过滤时保持体系温度不低于50℃，滤液搅拌冷却析晶至5℃，保温搅拌11小时，然后过滤，用冷的60％甲醇水溶液洗涤滤饼，将滤饼真空干燥，真空干燥箱温度设置为56℃，干燥的时间为10h,得到化合物i的白色结晶3.3g,含量99.67％，杂质i含量0.05％，其他单杂均小于0.1％。

实施例4

在500ml三口烧瓶中加入3.8g含量为98.6％的赛乐西帕粗品，再依次加入80g甲醇、60g水、20g氢氧化钠、0.35g活性炭，开启搅拌，加热至微回流状态，体系温度为78～79℃，继续回流搅拌6小时，趁热过滤，过滤时保持体系温度不低于55℃，滤液搅拌冷却析晶至10℃，保温搅拌14小时，然后过滤，用冷的60％甲醇水溶液滤饼，将滤饼真空干燥，真空干燥箱温度设置为60℃，干燥的时间为12h,得到化合物i的白色结晶2.9g,含量99.74％，杂质i含量0.06％，其他单杂均小于0.1％。

技术特征：

技术总结
本发明公开了一种赛乐西帕的精制方法。精制操作步骤为：将赛乐西帕的粗品加入到甲醇、水、碳酸钾、活性炭的混合溶剂中，加热至62～68℃微回流状态，继续回流搅拌3～10小时，趁热过滤，滤液搅拌冷却析晶至5～10℃，保温10～12小时，接着过滤，真空干燥，得到赛乐西帕的纯品，纯度大于99.5％，单杂含量小于0.1％，总杂含量小于0.5％，符合一般药物含量的要求。

技术研发人员：陈芳军;王岳奇
受保护的技术使用者：湖南华腾制药有限公司
技术研发日：2018.07.11
技术公布日：2018.11.09